аденокарцинома прямой кишки низкой степени злокачественности что это значит
Рак толстой (ободочной) кишки
Рак толстой кишки классифицируется на аденокарциному, а также нейроэндокринную и плоскоклеточную опухоль. Определить гистологическую форму заболевания возможно только после диагностики новообразования с использованием эндоскопии и хирургии.
Раковая опухоль толстой кишки классифицируется единой международной методикой, которая определяет течение болезни в зависимости от симптомов и признаков развития заболевания. Для прогнозирования эффективного лечения среди врачей и научных исследований используется единое обозначение развития рака толстой кишки.
Стадийность заболевания зависит от распространения раковых клеток в организме. От места появления опухоли до его метастазирования в другие органы.
Это опасное заболевание на ранних стадиях проявляется бессимптомно. Признаки рака толстой кишки проявляются уже на 3 и 4 стадии. К симптомам относится боль в средней части живота, нарушение пищеварения, выделение крови и слизи. Общее самочувствие человека тоже ухудшается. Интоксикация организма раковыми клетками выявляется такими признаками, как повышенная температура тела, слабость, утомляемость, снижение аппетита и вследствие чего потеря веса.
Диагностика общего состояния организма и проведение профилактических обследований позволяет определить рак толстой кишки до появления симптомов и признаков, что помогает организовать правильную схему лечения.
Причинами возникновения рака толстой кишки является:
Жалобы пациента и проявление симптомов заболевания начинаются обычно с кишечных колик. На консультации со специалистом выясняются причины возникновения признаков нарушения работы внутренних органов и общего состояния.
Рак толстой кишки в некоторых случаях возможно определить на первичном осмотре при пальпации брюшной полости. После чего назначается эндоскопические исследования со взятием биоматериала. Данное исследование позволяет врачу определить размеры, характер и стадию опухоли, что крайне важно влияет на процент возможного выздоровления.
При невозможности использования эндоскопического метода лечения назначается ирригоскопия, что также помогает оценить характер новообразования. Компьютерная диагностика позволяет определить стадию заболевания и распространение раковых клеток в организме. Рак толстой кишки может быть осложнен сопутствующими патологиями, поэтому необходимо назначение обследований сосудов, лимфоузлов, легких и сердца, а также исследования крови и мочи.
Рак ободочной (толстой) кишки лечится доступными комбинированными способами, с применением хирургического вмешательства и приемом химиопрепаратов.
В зависимости от признаков опухоли и симптомов у больного подбирается несколько видов лечения. Стадийность рака толстой кишки позволяет либо сразу произвести радикальное удаление места опухоли, или же проводить комплекс поддерживающих процедур.
При первой и второй стадии возможно удаление только части кишечной полости. Если рак толстой кишки имеет прогрессию в лимфатические узлы, то их удаляют тоже. После резекции части кишечника проводится химиотерапевтическое лечение. Прием специализированных препаратов снижает риск рецидива, а также способствует снятию большого количества симптомов заболевания. Но после приема химиотерапии возможно проявление побочных признаков. Воспалительные процессы в ротовой полости, реакции на кожных покровах, расстройства пищеварения и снижение показателей кровеносных ростков. Такие побочные признаки корректируются сменой препаратов для снижения симптоматики.
Особенностью реабилитационного периода рака ободочной (толстой) кишки является постановка кишечной стомы. Такая мера необходима для заживления места резекции и убирается после 3-6 месяцев с момента операции.
Лечение рака толстой кишки имеет благоприятный исход, который можно сохранять на долгие годы. Такое возможно при соблюдении профилактических мер, внимательному отношению к появлению симптомов и признаков заболевания, а также постоянному контролю у врача онколога-гастроэнтеролога.
Рак толстой кишки может изменить течение жизни человека в худшую сторону, или привести к летальному исходу. Распространенное лечение в виде хирургического вмешательства является наиболее эффективным, но это возможно при раннем обнаружении заболевания. С первым проявлением признаков заболевания и симптомами важно начать диагностику и назначение программы лечения. Сохранить нормальное качество жизни поможет комплекс определенных процедур и соблюдение врачебных рекомендаций.
Филиалы и отделения где лечат рак ободочной (толстой) кишки
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Рак прямой кишки
Прямая кишка анатомически делится на три отдела: надампульная часть, ампула и область заднепроходного канала. Длина кишки у среднестатистического человека примерно 12-18 см., диаметр её в среднем 3-4 см.
Факторы, вызывающие рак прямой кишки
Люди, достигшие возраста 50 лет, старея увеличивают шансы на риск возникновения рака прямой кишки.
Важным фактором в развитии онкологии является генетическая предрасположенность и наследственность. Изменение в генетическом наборе приводит к их мутации и возникновению раковых клеток во внутренних органах со всеми проявляющимися признаками.
Рак прямой кишки имеет развитие наиболее эффективно у людей с хроническими недугами ЖКТ.
Также активное распространение и возникновение новообразований в прямой кишке зависит от перенесенных ранее онкологических заболеваний. Так у женщин, перенесших онкологию молочной железы, риск метастазирования и возникновения вновь появившегося новообразования в кишке увеличивается.
Особенно важной причиной возникновения раковой опухоли в нижней части кишки является неправильное питание. Прием жирной, жареной пищи неблагоприятно влияет на организм, увеличивая риск заболевания.
Определение стадии рака прямой кишки происходит с обнаружением симптомов и признаков заболевания. Они имеют определенную классификацию, которая и позволяет определить стадийность заболевания.
Симптоматика злокачественного новообразования в прямой кишки зависит от ее нахождения, характера и роста. Самым важным признаком рака прямой кишки считается появление крови во время акта дефекации. С появлением крови возможно и присоединение гноя и слизи из-за сопутствующих инфекций и развития образований в других органах.
Нахождение опухоли в различных областях прямой кишки может характеризоваться болевым синдромом. Из-за отсутствия в аноректальной линии нервных окончаний боль проявляется только если новообразование достигло больших размеров и сдавливает органы, располагающиеся рядом, тогда симптомы становятся обманчивы и показаться уже при невозвратном уровне развития онкологии.
Симптомы ракового заболевания прямой кишки могут проявляться в общем состоянии человека повышенной усталостью, быстрое истощение тела, отсутствие аппетита и пальпация опухоли через брюшную полость.
Диагностика лечения рака прямой кишки начинается с консультации врача. Выявление симптомов и назначение исследований помогает определить характер заболевания, его срок и степень развития.
В процессе исследования кроме визуальной диагностики назначается цитология и биопсия биоматериала. Такое исследование позволяет оценить образность рака прямой кишки и назначить наиболее правильное лечение.
Назначение эндоскопических исследований позволяет понять метод распространения заболеваний, форму опухоли и ее размеры, а также стадию опухоли. Исследование с помощью рентгеновских лучей проходит с использованием ирригоскопии, которая позволяет выполнить контрастирование и установить дефект наполнения нижнего отдела кишки, сужение размера и другие признаки.
Ультразвуковые исследования брюшины и органов малого таза позволяют диагностировать уровень инвазии и распространения онкологических клеток в другие органы.
Исследования с использованием компьютерных технологий допускает оценку возможного метастазирования во внутренних органах.
Если диагностика показала возможность сохранения органа, то возможно применение лучевой терапии. Такой вид лечения помогает ограничить распространение заболевания, снижение рецидивов и общих симптомов рака прямой кишки.
Химиотерапевтическое лечение назначается обычно после операции отсечения для невозможности микро метастазирования, снятия признаков заболевания. Чаще всего такое лечение назначается при 3 стадии онкологического недуга.
Также возможно комплексное лечение, совмещающее все виды лечения данного заболевания. Перед операцией назначается лучевая терапия, затем производится оперативное вмешательство и лечение злокачественной опухоли лекарственными препаратами.
При эктомии участков прямой кишки, нарушаются функции других органов, что пагубно влияет на обычное течение жизни человека.
Усовершенствованные методы лечения рака прямой кишки позволяет использовать современные виды оперативного вмешательства:
Далее назначается профилактическое лечение, которое помогает облегчить симптомы, снизить признаки заболевания и контролировать рост и развитие опухоли. Задачей наблюдения является отсутствие рецидивных опухолей и поддержание нормального уровня жизни пациента. У женщин, и у мужчин обязательно ведение половой жизни и сохранение репродуктивного здоровья.
Филиалы и отделения, в которых лечат рак прямой кишки
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Аденокарцинома прямой кишки низкой степени злокачественности что это значит
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.