агомелатин для чего назначают
Вальдоксан (Агомелатин)
Вальдоксан (Агомелатин)
Клинико-фармакологическая группа
Фармакологическое действие
Антидепрессант, агонист мелатонинергических МТ1— и МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов.
Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминергическим рецепторам, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.
Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.
Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.
Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25).
Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.
Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследованиях (преимущество (2 исследования) или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)/селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина (СИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.
Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением ЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.
На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).
Прием агомелатина не оказывает влияния на ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.
Эффективность агомелатина в дозе 25-50 мг 1 раз/сут подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста сопоставима с таковой у молодых.
В ходе проведения 3-недельного контролируемого исследования с участием пациентов с большим депрессивным расстройством и недостаточным терапевтическим эффектом от приема пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН), при переходе с терапии данными антидепрессантами на лечение агомелатином наблюдался синдром отмены. Синдром отмены появлялся как после одномоментного прекращения лечения назначенными ранее СИОЗС/СИОЗСН, так и при их постепенной отмене, что могло быть ошибочно принято за проявление низкой эффективности агомелатина на начальном этапе лечения.
Количество пациентов, у которых через неделю после отмены СИОЗС/СИОЗСН наблюдался хотя бы один симптом, связанный с синдромом отмены, было ниже в группе с длительным снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 2 недель), чем в группе с быстрым снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 1 недели), и чем при одномоментной отмене: 56.1%, 62.6% и 79.8% пациентов соответственно.
Фармакокинетика
После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (
АГОМЕЛАТИН (AGOMELATINE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированной десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов.
Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.
Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.
Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥ 25). Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.
Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001).
Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна и улучшению его качества (начиная с первой недели лечения) и снижению частоты сердечных сокращений; при этом заторможенности в дневное время не отмечается. На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).
Прием агомелатина не оказывает влияния на массу тела, ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.
Фармакокинетика
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (≥ 80%) всасывается из ЖКТ. C max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая ( max агомелатина увеличивалась пропорционально дозе. При приеме в более высоких дозах отмечался более выраженный эффект «первого прохождения» через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.
При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.
T 1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры существенно не изменялись.
При применении агомелатина в дозе 25 мг у пациентов со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.
Показания активного вещества АГОМЕЛАТИН
Режим дозирования
Следует контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в соответствии с клинической ситуацией.
Лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 мес после полного прекращения симптомов.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: часто (≥1/100, Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, Дерматологические реакции: часто (≥1/100, Со стороны органа зрения: нечасто (≥1/1000, Со стороны костно-мышечной системы: часто (≥1/100, Прочие: часто (≥1/100, экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. Было показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан для применения при нарушении функции печени
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
С осторожностью применять при больших депрессивных эпизодах у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени; при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин); у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе; у пациентов, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также у пациентов, имевших суицидальные намерения до начала терапии; у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), особенно при лечении больших депрессивных эпизодов с деменцией; пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.
Эффективность применения у пациентов пожилого возраста не установлена.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени существенного изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью ограничен.
При появлении симптомов мании следует прекратить прием агомелатина.
При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии. Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под строгим медицинским наблюдением.
В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под строгим медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.
Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.
Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в другое время в соответствии с клинической ситуацией. При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное определение в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием агомелатина следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.
При развитии симптомов нарушения функции печени следует провести функциональные печеночные тесты. С учетом лабораторных данных и клинической картины следует принять решение о прекращении или продолжении терапии агомелатином. При развитии желтухи необходимо прекратить терапию.
Лекарственное взаимодействие
Агомелатин метаболизируется в печени при участии преимущественно изоферментов CYP1А2 (90%) и при участии CYP2C9/19 (10%). Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12-412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.
Одновременное применение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта.
Не рекомендуется применение агомелатина совместно с этанолом.
Агомелатин для чего назначают
Известно, что существует четкая связь между нарушением циркадных (циркадианных) ритмов и расстройствами настроения, включая униполярную и биполярную депрессии [1—3]. Клиническими проявлениями нарушения циркадных ритмов являются, например, трудности засыпания, сон, не приносящий чувства отдыха, ранние утренние пробуждения, отсутствие ощущения бодрости при пробуждении, дневная сонливость и астения [4]. Показаны нарушения нормальной суточной периодичности экспрессии генов в мозге у больных большим депрессивным расстройством [5]. Применение агентов, способных вызывать сдвиг фазы циркадных ритмов, является на сегодняшний день одной из перспективных стратегий терапии аффективных расстройств. Целью такого лечения является не только восстановление физиологического ритма сна—бодрствования [6], но и ресинхронизация циркадных систем организма и их связи с окружающей средой [6, 7].
В настоящее время для лечения ранней бессонницы, расстройств циркадных ритмов и депрессии существуют три синтетических агониста мелатониновых рецепторов — рамельтеон, тасимельтеон и агомелатин.
Фармакодинамический профиль агомелатина
На сегодняшний день у млекопитающих открыто два типа мелатониновых рецепторов — MT1 и MT2 [8]. Агомелатин обладает высоким сродством к обоим типам рецепторов мелатонина и выступает в отношении их в роли полного агониста. Кроме того, агомелатин также является антагонистом (обратным агонистом) 5-НТ2С-рецепторов серотонина (табл. 1) 
Таблица 1. Количественная фармакодинамика агомелатина [9] [9]. Несмотря на то что in vitro его сродство к данной мишени на несколько порядков ниже, чем к рецепторам мелатонина, показано, что in vivo агомелатин является эффективным антагонистом 5-НТ2С-рецепторов в дозах, в которых обладает антидепрессивной активностью. Одной из причин, очевидно, более высокой антагонистической активности агомелатина in vivo, является возможность существования большого количества изоформ 5-НТ2С-рецептора в результате посттранскрипционных модификаций мРНК. Таким образом, в зависимости от популяции нейронов, экспрессирующих те или иные изоформы 5-НТ2С-рецепторы, их сродство к агомелатину может сильно различаться. Кроме того, следует учесть возможность образования гетеромерных комплексов 5-НТ2С-рецептора с другими рецепторами [10], что также может кардинальным образом изменять сродство [11]. In vitro обычно измеряется сродство лиганда к клонированному интактному рецептору, кодируемому последовательностью нуклеотидов нередактированной мРНК [7].
Агомелатин повышает частоту спонтанных разрядов норадренергических нейронов голубого пятна, увеличивает число спонтанно активных дофаминергических нейронов вентральной области покрышки среднего мозга (VTA), но не влияет на параметры биоэлектической активности серотонинергических нейронов дорсального ядра шва (DRN) [7]. Влияние агомелатина на количество спонтанно активных дофаминергических нейронов VTA по крайней мере отчасти связано со стимуляцией рецепторов мелатонина, поскольку нивелируется введением селективного антагониста МТ½-рецепторов S22153 [12].
Влияние агомелатина на циркадные ритмы
Агомелатин ингибирует разряды нейронов супрахиазматического ядра (SCN) — главного водителя циркадных ритмов. Хроническое введение агомелатина не вызывает десенситизацию мелатониновых рецепторов SCN [13, 14]. Способность агомелатина вызывать ресинхронизацию циркадных ритмов связана с его влиянием на SCN. Это подтверждается тем, что агомелатин лишен способности влиять на циркадный ритм у животных после разрушения SCN. В то же время удаление эпифиза (шишковидного тела) не нарушает способности агомелатина и мелатонина вызывать ресинхронизацию биологических ритмов [15, 16].
Роль мелатониновых рецепторов в реализации хронобиотического действия агомелатина не вызывает сомнений. В то же время антагонистический эффект агомелатина в отношении 5-HT2C-рецепторов, очевидно, играет также немаловажную роль, что подтверждается высоким уровнем экспрессии 5-HT2C-рецепторов в SCN и его обильной серотонинергической иннервацией эфферентами DRN [17, 18].
Важным условием ресинхронизации циркадных ритмов является пульсирующий характер воздействия агомелатина на SCN. Было установлено, что оптимальной для «захвата» фазы циркадного ритма является инфузия агомелатина продолжительностью в 1—8 ч. В то же время при более длительной инфузии (16 ч) ресинхронизация была значительно менее успешной [16]. Это наблюдение свидетельствует о необходимости кратковременной стимуляции SCN и о том, что короткий период полувыведения агомелатина (2 ч), действительно является оптимальным для реализации его хронобиотического потенциала. Агомелатин воздействует на архитектуру цикла сон—бодрствование, увеличивая продолжительность REM-сна и медленноволнового сна у животных до 3 ч, при введении незадолго до начала темной фазы светового цикла. Более того, аналогичные изменения архитектуры сна наблюдаются и при наступлении следующей «ночной» фазы светового цикла даже при отсутствии введения агомелатина. Показательно, что введение агомелатина перед началом светлой фазы светового цикла не оказывает эффекта на архитектуру сна в последующую темную фазу [7, 19]. Сходные результаты были получены и в клинических исследованиях у молодых людей, получавших однократную дозу агомелатина в диапазоне 5—100 мг. Агомелатин вызывал опережение по фазе ритмов ночного снижения температуры, частоты сердечных сокращений и повышения уровня мелатонина в крови, при этом аналогичный эффект наблюдался и на 2-е сутки после однократного введения, т. е. возникал сдвиг фазы циркадного ритма [20]. Аналогичное опережение по фазе наблюдалось в отношении начала REM-сна и времени пробуждения [21]. Описанный фазосдвигающий эффект также отмечался у пожилых в отношении суточных колебаний температуры тела и уровня кортизола в крови [22].
На молекулярном уровне реализацию циркадного ритма в SCN осуществляет комплекс взаимосвязанных транскрипционных факторов генов CLOCK [Circadian LOcomotor Cycles Kaput], ответственных за поддержание суточных ритмов на уровне отдельных клеток [3]. Ритмическая экспрессия генов CLOCK наблюдается не только в SCN, но также в гиппокампе и префронтальной коре [23, 24], с чем, вероятно, связана способность агомелатина усиливать нейрогенез в этих структурах.
Синергизм между 5-НТ2С-антагонизмом и МТ½-агонизмом в реализации антидепрессивного действия агомелатина
В отличие от агомелатина, мелатонин при депрессии неэффективен [25, 26]. Показано, что в развитии антидепрессивного действия агомелатина критическую роль играют как МТ½-, так и 5-НТ2С-рецепторы. Антидепрессивное действие агомелатина не может быть воспроизведено посредством введения мелатонина и селективного 5-НТ2С-антагониста по отдельности. В частности, синергизм эффектов агомелатина в отношении мелатониновых и серотониновых рецепторов проявляется в его способности индуцировать нейрогенез и синтез мозгового нейротрофического фактора (BDNF), чего не наблюдается под действием селективного агониста МТ½-рецепторов (мелатонина), либо селективного антагониста 5-HT2C-рецепторов (S32006). Кроме того, добавление селективного антагониста МТ½-рецепторов (S22153) к агомелатину аннулирует его нейротрофические эффекты (рис. 1) 
Рис. 1. Роль серотонинергического мелатонинергического компонентов в нейротрофическом действии агомелатина. Уровень мРНК BDNF в префронтальной коре через 16 ч после острого введения агомелатина, мелатонина, селективного антагониста 5-HT2C-рецепторов (S32006) и комбинации агомелатина с селективным антагонистом МТ½-рецепторов (S22153). За 100% принят уровень мРНК BDNF на фоне введения плацебо. *p=0,001 (против плацебо; однофакторный дисперсионный анализ, критерий PLSD Фишера (адаптировано из G. Racagni и соавт. [27]). [27].
Проекции вентрального гиппокампа в PFC и его многочисленные связи с миндалиной подтверждают его вовлеченность в патогенез тревожных и депрессивных расстройств [28, 29]. Учитывая это, A. Soumier и соавт. [30] сравнили влияние агомелатина, мелатонина, антагонистов 5-HT2C-рецепторов (SB243,213 и S32006) и антагониста MT½-рецепторов (S22153) на клеточную пролиферацию, а также выживание и созревание нейронов в гиппокампе. Было показано, что агомелатин способствует пролиферации клеток, выживанию, созреванию нейронов и росту их нейритов. Влияние агомелатина сопровождается увеличением продукции BDNF в вентральном гиппокампе. Антагонисты 5-HT2C-рецепторов, но не мелатонин, воспроизводят часть эффектов агомелатина, в частности — на клеточную пролиферацию, но ни мелатонин, ни антагонисты 5-HT2C-рецепторов по отдельности, не воспроизводят эффектов агомелатина на выживание нейронов. В то же время как и в исследовании C. Racagni и соавт. [27], нейротрофическое действие агомелатина блокировалось введением антагониста мелатониновых рецепторов. Это исследование показало, что агомелатин усиливает нейрогенез на каждой стадии, при этом синергизм его эффектов в отношении мелатониновых и серотониновых рецепторов приобретает ключевую роль на стадии выживания нейронов [30].
Несмотря на установленный in vivo синергизм между МТ½-агонизмом и 5-НТ2С-антагонизмом агомелатина, точный механизм перекрестного взаимодействия этих рецепторов остается неизвестным. Тем не менее показано, что в гиппокампе и коре головного мозга МТ2-рецепторы существуют главным образом в связанном с 5-НТ2С-рецептором состоянии — в виде гетеромерных рецепторных комплексов, значительно отличающихся по функциональной роли и фармакологическим свойствам от мономерных МТ2— и 5-НТ2С-рецепторов. Так, мелатонин, связываясь с MT2/5-HT2C-гетеромером активирует не только Gi/аденилатциклазный путь, сопряженный с МТ2-протомером, но также вызывает трансактивацию Gq/инозитолтрифосфатного пути, сопряженного с 5-HT2C-протомером данного комплекса. Иначе говоря, мелатонин выступает в роли агониста 5-НТ2С-рецептора в случае его физической ассоциации с МТ2-рецептором. В отличие от мелатонина агомелатин не вызывает подобной трансактивации 5-HT2C-протомера и ведет себя как «асимметричный» лиганд, выступающий в роли агониста Gi/аденилатциклазного пути и антагониста Gq/инозитолтрифосфатного пути внутриклеточной сигнализации (табл. 2). 
Таблица 2. Показатели активности агомелатина и мелатонина в отношении внутриклеточных путей передачи сигнала, сопряженных с мономерным MT2-рецептором и гетеродимерным MT2/5-HT2C-рецепторным комплексом [31] Гетеромерные ассоциации G-белоксопряженных рецепторов (GPCR) рассматриваются как независимые фармакологические мишени, поскольку могут сильно отличаться по фармакологическим свойствам и физиологическим эффектам от исходных мономеров [11]. Таким образом, ярко выраженная асимметрия в соотношении величин активации Gi/Gq внутриклеточных каскадов, сопряженных с MT2/5-HT2C гетеромерным комплексом, наблюдаемая под действием агомелатина, по сравнению с мелатонином может объяснять наличие у агомелатина выраженного нейротрофического и антидепрессивного потенциалов [10, 31].
Эффективность и профиль антидепрессивной активности агомелатина в сравнении с другими антидепрессантами
Метаанализ 76 рандомизированных контролируемых клинических исследований десяти антидепрессантов (агомелатин, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, миртазапин, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин) был проведен A. Khoo и соавт. [32]. Во всех исследованиях в сумме приняли участие 16 389 пациентов со средней и тяжелой степенью депрессии. Временны́ми точками для оценки исходов послужили 6, 7, 8 и 12-я недели терапии. Показателями эффективности были частота ответа на терапию и достижения ремиссии по шкале Гамильтона (HAM-D), показателем переносимости — частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине развития нежелательных явлений. Среди десяти антидепрессантов наибольшая частота ответа на терапию была выявлена для миртазапина, агомелатина и венлафаксина, а наибольшая частота достижения ремиссий — для агомелатина. Агомелатин, эсциталопрам и сертралин характеризовались наилучшей переносимостью (рис. 2) 
Рис. 2. Кластерная рейтинговая диаграмма соотношения переносимость/эффективность. Поверхность по кривой совокупного рейтинга (SUCRA) по результатам сетевого метаанализа 76 клинических исследований десяти антидепрессантов. В правом верхнем углу находятся антидепрессанты, характеризующиеся наилучшей переносимостью и эффективностью. В кругах обозначены антидепрессанты, попавшие в один кластер [32]. [32].
В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании агомелатина (25—50 мг/сут) и сертралина (50—100 мг/сут) у 313 пациентов с депрессией динамика симптомов тревоги и депрессии оценивалась по HAM-D и HAM-A. Было показано, что к концу 6-й недели терапии эффективность агомелатина значимо (p 
Рис. 3. Корреляция снижения ангедонии на фоне терапии агомелатином с улучшением показателей профессионального, семейного и социального функционирования. Выраженность ангедонии коррелирует с тяжестью депрессии и нарушениями функционирования в профессиональной, социальной и семейной сферах жизни. Агомелатин эффективно снижает выраженность ангедонии и улучшает показатели функционирования во всех сферах жизни. Наблюдается устойчивая корреляция (p
В недавнем клиническом исследовании G. Martinotti и соавт. [44] показана способность агомелатина (25 мг/сут) повышать уровень BDNF в крови респондеров при депрессии через 2 нед терапии [44]. У пациентов с депрессией наблюдались значимо более низкие уровни BDNF в сыворотке крови в сравнении со здоровыми до начала терапии агомелатином (средние значения составляли 117,3 и 170,8 нг/мл соответственно; p 
Рис. 4. Корреляция между улучшением по шкале HAM-D и изменением уровня BDNF через 2 нед терапии агомелатином. По оси ординат — ∆BDNF — изменение концентрации BDNF в сыворотке крови от исходного уровня; по оси абсцисс — индекс ответа через 2 нед терапии агомелатином (улучшение по шкале HAM-D, выраженное в процентах от исходного уровня) [44]. Важно отметить, что значимое (p 2 =0,576; p 
Рис. 5. Сравнение исходного и уровня BDNF через 2 нед у пациентов, ответивших на терапию агомелатином и нон-респондеров [44].
Заключение
На сегодняшний день агомелатин является единственным зарегистрированным представителем класса мелатонинергических агонистов, чья антидепрессивная и анксиолитическая эффективность продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. По первичным показателям антидепрессивной эффективности (частота ответа и ремиссии) агомелатин не уступает другим современным антидепрессантам, но характеризуется наилучшей переносимостью. Спектр антидепрессивной активности агомелатина включает выраженный анксиолитический потенциал и отличается специфическим влиянием на дофаминзависимые симптомы депрессии, проявляющиеся дефицитом положительных эмоций (снижение способности испытывать удовольствие, радость, интерес — ангедония). Любопытно, что способность агомелатина повышать уровень BDNF в крови при депрессии наиболее выражена у пациентов с изначально высокими показателями ангедонии. Механизм действия агомелатина многоуровневый и, помимо хронобиотического влияния, очевидно, связан и с его способностью активировать нейрогенез в вентральном гиппокампе. Эта способность отличает агомелатин от селективных мелатонинергических агонистов, чей терапевтический потенциал исчерпывается расстройствами сна. Вероятным отличием агомелатина от селективных мелатонинергических агонистов, лежащим в основе его антидепрессивной активности, является способность выступать в роли функционально селективного (избирательного в отношении путей внутриклеточной сигнализации) агониста гетеромерного комплекса, формируемого MT2— и 5-HT2C-рецепторами в гиппокампе и префронтальной коре. Учитывая возможность существования многочисленных изоформ 5-HT2C-рецептора, а также склонность 5-HT2C-, MT1— и MT2-рецепторов объединяться в фармакологически отличные гетеромерные комплексы с другими, сопряженными с G-белком рецепторами, дальнейшие исследования механизма действия агомелатина представляются крайне актуальными для развития биологической психиатрии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.