агонисты гнрг что это
Агонисты гнрг что это
Агонисты ГнРГ группа препаратов показала свою высокую эффективность в лечении тазовых болей, связанных с эндометриозом. Возможны внутримышечный (лейпролида ацетат), подкожный (гозерелин) и интраназальный (нафарелин) пути введения. В первые 10 дней содержание гонадотропинов повышается, вслед за чем происходит угнетение их гипофизарной секреции за счет истощения рецепторов к люлиберину.
Обычно первый курс лечения этими препаратами продолжается 6 мес. Во всех клинических испытаниях отмечен эффект у большинства пациенток (75-80%). Тем не менее у многих возникали рецидивы болевого синдрома. В исследовании, проведенном Dlugi и соавт., 54% пациенток с умеренной и выраженной болью сообщили о рецидиве болевого синдрома в течение 3 мес после начала 6-месячного курса лечения.
Лишь у 37% пациенток болевой синдром не рецидивировал через год после начала лечения. Похожие результаты были получены и в других центрах. По данным Miller и соавт., медиана времени, проходящего до рецидива болевого синдрома, составляет 5,2 мес. Около 60% больных с рецидивом хорошо отвечают на повторный 6-месячный курс лечения агонистами ГнРГ. И вновь основным лимитирующим фактором выступает уменьшение минеральной плотности костей (МПК).
Менструации устанавливаются через 2-3 мес после последней внутримышечной инъекции препарата, восстановление же минеральной плотности костей (МПК) занимает гораздо больше времени.
«Терапия прикрытия» была разработана с целью уменьшения побочных эффектов агонистов ГнРГ, связанных с гипоэстрогенией: в большей степени — снижения минеральной плотности костей (МПК), но также вазомоторных симптомов и атрофических изменений влагалища. Среди побочных эффектов также встречаются бессонница, колебания настроения и когнитивная дисфункция. Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) через год после приема агонистов ГнРГ без проведения «терапии прикрытия» в среднем составляет 3-7%.
Существуют схемы «терапии прикрытия» как при краткосрочном (менее 6 мес), так и при длительном (более 6 мес) применении агонистов ГнРГ. Во многих исследованиях показано, что использование этих схем не снижает эффективности основного препарата. Чаще всего в качестве «прикрытия» применяют норэтиндрон (5 мг в сутки внутрь). К норэтиндрону можно добавить эстроген в малых дозах (0,625 мг конъюгированного лошадиного эстрогена) без ущерба для контроля симптомов заболевания.
Более высокие дозы эстрогенов приводят к уменьшению эффективности купирования болевого синдрома. Прорывные кровотечения при приеме эстрогенов обусловливают дисменорею. Самыми частыми побочными эффектами прогестинов считают колебания настроения и прибавку массы тела. Если при приеме прогестина появляются побочные эффекты, можно перевести пациентку на более низкие дозы, например 2,5-5 мг медроксипрогестерона ацетата внутрь. Проводили изучение более низких доз эстрогенов, например 25 мг трансдермального эстрадиола.
Снижение доз прогестинов и эстрогенов не может предотвратить уменьшение минерализации костной ткани. «Терапию прикрытия» можно начинать одновременно с назначением агонистов ГнРГ или через несколько месяцев. Всем пациенткам назначают препараты кальция (1000-1500 мг) и витамина D (400-800 ME) ежедневно. При наличии противопоказаний к назначению эстрогенов для предотвращения остеопении можно воспользоваться бисфосфонатами. Долгосрочные эффекты этой группы препаратов у женщин, желающих забеременеть, не изучены.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и хорионического гонадотропина (двойной триггер) по сравнению с использованием только хорионического гонадотропина для созревания фолликулов
Актуальность: Традиционно окончательное созревание фолликулов запускается однократным болюсным введением хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Это действует как «заменитель» естественного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), чтобы вызвать лютеинизацию клеток гранулезы, возобновление мейоза и окончательное созревание ооцитов. Совсем недавно в качестве альтернативного режима для достижения окончательного созревания фолликулов было предложено болюсное введение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в сочетании с ХГЧ (двойной триггер).
Методы: Данное исследование представляет собой систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований, оценивающих влияние использования двойного триггера по сравнению с триггером ХГЧ для созревания фолликулов на исходы беременности у женщин, которым выполнено экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Основным результатом была частота живорождения (ЧЖ) за цикл.
Заключение: Применение двойного триггера (аГнРГ и ХГЧ) связано с повышением частоты живорождения по сравнению с применением только ХГЧ.
Ключевые слова: Двойной триггер; агонист ГнРГ; метаанализ; рандомизированное исследование; систематический обзор; хГЧ
Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Согласно современным представлениям миома матки – это моноклональный [5–7] гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.
Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клетки–предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток [8], вторая – предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке [10]. Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% [9], позволяет считать вторую теорию происхождения клетки–предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) [23–25]. После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста [11–14]. Гиперплазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А–тип рецепторов является блокирующим, а В–тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия [15].
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно–паракринные механизмы, обусловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов [16,17] и образование соединительной ткани [10]), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) [18–20], расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин–ассоциированными негистонными белками [21]. Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Аберрантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс [20]. Дисрегуляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме [20,21]. Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках [22]. Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей [22]. Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно–паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг–гормоны (ГнРГ). В начале 80–х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действительно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин–релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы [1]. Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball–like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ–подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ–агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами [2]. Обусловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП–1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют значительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl–2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ–агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона [3].
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ–агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ–агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK–клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма [4]. Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ–агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ–агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ–агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а–ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5–6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30–80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний [10]. При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению [26], и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом
Хроническая тазовая боль (ХТБ) относится к группе болевых синдромов, включающей такие значимые заболевания и состояния, как остеоартроз, миофасциальные боли, радикулопатия, головные боли и др. Актуальность проблемы ХТБ определяется и высокой распространенностью, и этиологическим разнообразием синдрома. ХТБ встречается приблизительно у 15% женщин в возрасте 18–50 лет. Даже если не учитывать гастроэнтерологические, урологические и прочие болезни, ассоциированные с ХТБ, одни только гинекологические нарушения, лежащие в основе ХТБ, представляют собой широкую палитру заболеваний: эндометриоз, злокачественные опухоли, синдром остаточных яичников, синдром тазовой венозной конгестии, воспалительные заболевания органов малого таза, туберкулезный сальпингит, спаечный процесс в малом тазу, кистозная доброкачественная мезотелиома, миома, послеоперационные жидкостные образования брюшной полости воспалительного и невоспалительного генеза, аденомиоз, дисменорея и овуляторные боли, неэндометриоидные кисты придатков матки, атрезия цервикального канала, внематочная беременность, хронический эндометрит, полипы эндометрия и цервикального канала, эндосальпингоз (дистопия эпителия маточных труб), осложнения внутриматочной контрацепции (внутриматочная спираль), пролапс гениталий.
Причины развития эндометриоза не ясны. Пик заболеваемости приходится на 25–40 лет. К факторам риска относят неблагоприятные экологические условия (диоксин, продукты сгорания топлива), стресс, ранние, обильные, длительные менструации, короткие менструальные циклы, отсутствие родов, обструктивные пороки развития гениталий, спонтанные и артифициальные аборты, внутриматочную спираль [3]. Главными патогенетическими звеньями эндометриоза считаются локальное нарушение гормонального баланса, увеличивающее пролиферативный потенциал эктопических эндометриальных клеток, генетически детерминированная склонность к избыточной пролиферации [4, 5], а также персистирующее воспаление, вызванное как функционированием эндометриоидных гетеротопий, так и особой (вероятно, врожденной) склонностью тканей к избыточной воспалительной/иммунной реакции [6]. Не исключено, что характер восприятия болевого сигнала при эндометриозе, так же как и другие элементы воспалительной реакции, имеет генетически детерминированные особенности.
Патофизиология эндометриоза неразрывно связана с формированием его главного симптома – тазовой боли. Активированные макрофаги, продуцирующие различные цитокины [6], не только участвуют в имплантации эндометриальных клеток, но и вызывают болевой сигнал. Например, интерлейкин-1 индуцирует синтез простагландинов, стимулирует пролиферацию фибробластов, накопление коллагена и образование фибриногена, то есть процессы, которые способствуют фиброзу и образованию спаек. Матриксные металлопротеиназы, воздействуя на компоненты внеклеточного матрикса и вызывая его деструкцию, способствуют фиксации и имплантации эктопического эндометрия в подлежащие ткани, вместе с тем провоцируя каскад воспалительных изменений [7]. В результате реализации воспалительной реакции, локальной гиперэстрогении, повышенной активности макрофагов и цитокинов в тканях вырабатываются простагландины, избыточная концентрация которых ответственна за возникновение боли [6].
При том что необходимость ранней диагностики эндометриоза совершенно очевидна, существуют объективные трудности в установлении диагноза. Ультразвуковое исследование представляет ценность, главным образом, в выявлении кист яичников и, в меньшей степени, ректовагинального эндометриоза. «Золотым стандартом» диагностики считается лапароскопия, позволяющая визуально определять эндометриальные имплантаты, а также проводить их морфологическую верификацию. Одновременно лапароскопия предполагает эксцизию эндометриоидных имплантатов, являясь основным методом лечения эндометриоза. Но у больных, предъявляющих жалобы исключительно на тазовую боль, хирургический метод диагностики и лечения применяется не всегда, уступая место эмпирической гормональной терапии.
Эмпирическое лечение болевого синдрома при подозрении на эндометриоз может проводиться в виде трехмесячного курса прогестинов, КОК или агонистов ГнРГ. Следует учитывать, что КОК могут назначаться только женщинам, нуждающимся в предохранении от беременности. Прогестины и агонисты ГнРГ являются равноценными средствами; назначение оральных прогестинов следует предпочесть, но только в том случае, если женщина ранее не имела опыта их использования либо использовала КОК с сомнительным лечебным эффектом.
Агонисты ГнРГ в настоящее время представляют собой одну из наиболее эффективных и хорошо изученных групп препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы, в том числе эндометриоза. Изначально агонисты ГнРГ создавались как лекарственные средства, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивало лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) снижались. Этот парадоксальный эффект оказался полезным в лечении гормонозависимых гинекологических заболеваний.
Описан блокирующий эффект агонистов ГнРГ на рецепторы эпидермального фактора роста [9], под их влиянием в эндометриоидных гетеротопиях активизируются процессы апоптоза. Агонисты ГнРГ в экспериментальных исследованиях достоверно редуцируют экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, что уменьшает ангиогенез и, следовательно, пролиферативный потенциал тканей. Таким образом, действие агонистов ГнРГ, в их числе бусерелина, направлено не только на создание гипоэстрогенного статуса, но и на локальные пролиферативные процессы и ангиогенез, представляющие не менее значимое звено патогенеза эндометриоза.
Побочные эффекты агонистов ГнРГ, обусловленные гипоэстрогенией, могут купироваться дополнительным назначением так называемой терапии прикрытия (add-back therapy). Терапия прикрытия снижает частоту и выраженность побочных реакций, сопровождающих применение агонистов ГнРГ, не влияя на их эффективность. Вопрос о времени ее инициации не решен. В Северной Америке рекомендуется использование терапии прикрытия с первой инъекции агониста ГнРГ. Однако большинство женщин хорошо переносят лечение и не нуждаются в дополнительном назначении лекарственных средств. Мы считаем, что назначать препараты для купирования симптомов гипоэстрогении и предотвращения потери МПК необходимо в группах риска женщинам с исходной вегетативной дисфункцией или остеопенией, а также в случаях, когда симптомы, нарушающие качество жизни, появились на фоне применения агонистов ГнРГ. В качестве средств терапии прикрытия можно использовать тиболон (гестагенный препарат, обладающий также анаболической, слабой андрогенной и эстрогенной активностью) или комбинированные монофазные низкодозированные эстроген-гестагенные препараты для заместительной гормональной терапии.