акатизия вызванная нейролептиками что такое
Акатизия
Акатизия — это постоянное внутреннее побуждение к движению, патологическая неусидчивость. Субъективная составляющая феномена — тягостное желание двигаться, дискомфортные ощущения, чувство нарастающей тревоги при отсутствии движений. Объективная симптоматика выражается в суетливости, неусидчивости, топтании на месте, бесцельном перемещении. Диагностика осуществляется клинически, инструментальные исследования применяются для исключения органического поражения мозга. Лечение зависит от этиологии состояния, возможно применение магния, холинолитиков, адреноблокаторов, блокаторов 5-НТ2-рецепторов, ГАМК потенцирующих и адреноблокирующих препаратов.
МКБ-10
Общие сведения
Термин «акатизия» введен в 1901 году чешским психиатром Л. Гасковцом для обозначения постоянной потребности в движении, возникающей у ряда пациентов с психическими расстройствами. В 1923 году французскими психиатрами была описана акатизия у больных вторичным паркинсонизмом, развившимся после перенесённого энцефалита. Вскоре появились описания патологической неусидчивости при болезни Паркинсона, а также наркомании, алкоголизме, посленаркозном пробуждении. После введения в медицинскую практику типичных антипсихотиков (в средине 20-го века) оказалось, что они наряду с прочими побочными экстрапирамидными эффектами достаточно часто вызывают акатизивный синдром. По современным данным, акатизия при лечении типичными антипсихотиками встречается в 8-75% случаев. Значительный разброс данного показателя обусловлен вариабельностью применяемых терапевтических методик (дозировки, длительность лечения, используемые препараты) и диагностических подходов к установлению акатизии.
Причины акатизии
В современной неврологии и психиатрии синдром патологической неусидчивости стал практически синонимом побочного действия ряда психотропных фармпрепаратов. Однако в отдельных случаях встречаются иные причины данного феномена. Основные этиофакторы, под действием которых возникает акатизия, можно разделить на следующие группы:
Выделяют предрасполагающие факторы, увеличивающие вероятность появления патологической неусидчивости. Так, пациенты с тревожными расстройствами и аффективными состояниями более подвержены возникновению экстрапирамидных расстройств, чем больные шизофренией. Риск заболевания повышен у больных с органическим поражением ЦНС, ЧМТ в анамнезе, деменцией. Ряд исследований показали существование генетически детерминированной предрасположенности, связанной с геном DRD2 1-й хромосомы.
Патогенез
Последние исследования свидетельствуют, что акатизия имеет более сложный механизм развития, чем изолированная дофаминергическая дисфункция. Определённую роль играют расстройства норадренергической, серотониновой, ГАМК-опосредованной, холинергической систем. В 2011 году была выдвинута теория, согласно которой уменьшение дофаминергической активности при паркинсонизме или лечении антипсихотиками иногда задействует компенсаторные механизмы. К последним относится активация норадренергических аксонов голубоватого ядра, стимулирующих прилежащее ядро, что обуславливает возникновение двигательного беспокойства, тревожных ощущений.
Параллельно под действием норадренергических стимулов усиливается секреция адреналина надпочечниками, поддерживающая чувство тревоги и возбуждение. Предполагается также опосредованное увеличение концентрации в ЦНС глутамата, ускоряющего передачу сигналов в различных нейротрансмиттерных системах и при чрезмерном накоплении приводящего к перенапряжению нейронов. Избыток глутамата сопровождается снижением концентрации синтезируемой из глутаминовой кислоты ГАМК — тормозного медиатора, обеспечивающего спокойное состояние, собранность, уравновешенность.
Классификация
Существует несколько клинически значимых классификаций акатизивного синдрома. По этиологическому принципу патология подразделяется на ятрогенную, паркинсоническую, возникшую вследствие употребления психоактивных веществ, абстинентную, спонтанную (обусловленную психическими нарушениями), постинсультную. По преобладающим клиническим проявлениям выделяют три формы:
В случае ятрогенной этиологии важным моментом в выборе лечебной тактики является определение времени возникновения синдрома по отношению к началу спровоцировавшей его развитие терапии. В соответствии с временным фактором выделяют четыре типа акатизии:
Симптомы акатизии
Классический акатизивный синдром включает субъективную и объективную (моторную) составляющие. Вначале моторные проявления локализуются преимущественно в нижних конечностях. Больной не может спокойно лежать, сидеть или стоять. Он постоянно ходит, часто бесцельно по одной траектории, не стоит, а топчется на месте. Лежа в кровати, пациент часто меняет позу, переворачивается, неустанно двигает ногами, сидя на стуле, — ёрзает, крутится, покачивает ноги. По мере прогрессирования патологии движения приобретают более стереотипный характер, акатизия распространяется снизу вверх, охватывает туловище, верхние конечности, голову. При выраженной степени нарушений больной крутится, раскачивается, извивается всем телом, может передвигаться прыжками, ужимками, бегом, его глаза постоянно двигаются, взгляд перемещается.
Субъективная составляющая синдрома тягостно переносится пациентами, испытываемые ощущения трудно поддаются описанию и формулировке. Сенсорная акатизия включает разнообразные крайне дискомфортные ощущения (жжение, покалывание, выкручивание, зуд), локализующиеся в глубине мышц и суставов. Психический компонент выражается в неясной потребности движения, сильном беспокойстве, постоянной напряжённости, невозможности расслабиться, дисфории. Больные указывают, что движение приносит им некоторое облегчение, при пребывании в покое внутренняя тревога, напряжение быстро нарастают.
В большинстве случаев патология провоцирует нарушения сна, трудности засыпания обусловлены кручением в постели, ночные пробуждения связаны с непреодолимой потребностью ходить. Длительно протекающая акатизия сопровождается постепенным формированием патологических изменений характера. Пациенты становятся назойливыми, мнительными, тревожными, заискивающе-слащавыми, раздражительными. Нелеченное расстройство усугубляет течение базового психического заболевания, приводит к развитию осложнений.
Осложнения
Акатизия может стать поводом для негативного отношения пациента к проводимой терапии вплоть до полного отказа от неё. Патологическая неусидчивость затрудняет полноценное участие больного в психотерапевтических и социально-реабилитационных занятиях. Нестерпимая дисфория осложняется депрессией, возникновением суицидальных мыслей, попыток суицида. Выраженная акатизия может спровоцировать импульсивные действия, агрессивное поведение пациента с аутоагрессией, опасностью для окружающих. При отсутствии адекватного лечения акатизивного синдрома возможно развитие полной непереносимости психофармакологических средств. Попытки больных облегчить симптоматику курением, приёмом алкоголя, различными психоактивными веществами становятся причиной развития зависимостей.
Диагностика
Заподозрить наличие акатизивного синдрома на ранней стадии крайне сложно. Пациенты могут силой воли сдерживать моторные проявления, склонны скрывать субъективные ощущения, неспособны выразить их словами, иногда не понимают происходящее с ними в силу особенностей основного психического заболевания, деменции. В некоторых случаях единственным клиническим симптомом выступает внезапное негативное отношение больного к лечению. Современные нейрофизиологические (ЭЭГ, РЭГ) и нейровизуализационные (МРТ, КТ, МСКТ головного мозга) исследования информативны лишь в плане дифдиагностики.
Диагностический поиск осуществляется психиатром в рамках опроса и клинического наблюдения. Учитывая, что пациент способен сдерживать двигательную активность усилием воли, практикуется опрос родственников, наблюдение за поведением больного без его ведома. Выявлению акатизивного синдрома, определению его выраженности способствует использование шкалы Бернса, включающей:
Патология требует дифференциальной диагностики от тревожных состояний, психомоторного возбуждения, синдрома Туретта, гиперкинезов. Тревожные состояния отличаются меньшей потребностью двигаться, присутствием вегетативной симптоматики, преобладанием избыточных движений в верхних конечностях (кручение пуговиц, перебирание чёток). Психомоторное возбуждение характеризуется диффузным увеличением моторики, не имеет специфической субъективной окраски, движения не приносят психического облегчения. Синдром Туретта сопровождается вокальными, фациальными тиками, пациенты отмечают «зудящее» желание совершить определённое движение только при попытке сдержать тик. Гиперкинезы имеют типичный двигательный паттерн, могут быть лишь частично сдерживаемы.
Лечение акатизии
В основе адекватной терапии лежит точное установление этиологии акатизивного синдрома. Поскольку подавляющее большинство случаев имеет ятрогенную природу, производится пересмотр существующей схемы лечения на предмет наличия фармпрепаратов – потенциальной причины возникшего феномена. Осуществляется снижение доз или замена указанных медикаментов на средства с меньшим экстрапирамидным потенциалом. Практически всем пациентам рекомендован приём препаратов магния, при выраженных симптомах — его парентеральное введение. Дальнейшее лечение проводится с комбинированным применением следующих основных групп фармпрепаратов:
Прогноз и профилактика
Успех терапии зависит от своевременности её начала, этиологии, формы и выраженности акатизивного синдрома. У большинства пациентов адекватная терапия позволяет добиться улучшения состояния, избежать осложнений. Поскольку акатизия является преимущественно осложнением лекарственной терапии, то мерами её профилактики служат рациональное использование антипсихотических фармпрепаратов и антидепрессантов, тщательный подбор дозы, составление комбинированных схем лечения с учётом межлекарственного взаимодействия. Рекомендовано использование атипичных антипсихотиков с наименьшим потенциалом возникновения экстрапирамидной симптоматики. При необходимости применения препаратов с высоким риском акатизии следует профилактически назначать холинолитики, бета-блокаторы или ГАМК-ергические средства.
Синдром Ио
Глеб Поспелов о патологической потребности ходить
Глеб Поспелов (Саратов) – врач-психиатр первой категории, работает в Саратовском областном госпитале для ветеранов войн и в частной многопрофильной клинике. Занимается научными исследованиями, имеет несколько публикаций в ВАК-реферируемых изданиях.
Горе мне, горе! В какие дали
Дальний мой путь ведет?
Крона дитя, в чем ты меня мог уличить,
Горькой, послал? Словно слепень,
Страх и безумье жалят.
Эсхил. Прометей прикованный
Автор этих строк однажды наблюдал, как молодая пациентка психиатрического стационара, профессиональная гимнастка, перемещалась по отделению посредством сальто. Как объясняла она сама – от скуки: «Ходить надоело, а двигаться как-то надо…». Впрочем, в своем стремлении она не одинока. Весьма характерная для этого заведения картина: по длинному и просторному больничному коридору, мимо коек, тумбочек, дверей палат и врачебных кабинетов непрерывно снуют больные. Один или несколько, парами или поодиночке, с разной скоростью, они словно измеряют шагами пространство отделения. Дойдя от одной стены до другой, они молча совершают поворот и вновь, не меняя темпа, с грацией, присущей скорее механизму, чем живому человеку, продолжают свое скорбное шествие без причины и цели. Если вы остановите пациента и заговорите с ним, он, даже поддерживая разговор, продолжит топтаться на месте, переступая, словно в сильном нетерпении, с ноги на ногу, для того чтобы спустя минуту вновь продолжить многочасовую прогулку по коридору. Сами пациенты называют происходящее с ними «неусидкой», а мы, врачи, – акатизией и тасикинезией.
Акатизия (греч. a — «не» и kathízein — «сидеть») в различных источниках определяется как один из наиболее частых и мучительных побочных эффектов антипсихотической терапии, состояние, характеризующееся неусидчивостью, непреодолимой потребностью к изменению положения тела для уменьшения чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта.
Тасикинезия (греч. tasis – «тенденция», «склонность», kinesis – «движение») – состояние повышенной двигательной активности, непрекращающееся стремление двигаться, в частности ходить. В отличие от акатизии, мучительных ощущений нет: потребность в движениях является первичной. Тасикинезия в рамках нейролептического синдрома – состояние транзиторное, однако в ряде случаев приобретает хроническое течение. Такой вариант расстройства и называется синдромом Ио.
Блейхер В.М., Крук И.В. Толковый словарь психиатрических терминов. Воронеж: НПО «МОДЭК», 1995
Эти явления представляют проблему и для больных и для врачей: по моему опыту, не менее четверти всего рабочего времени доктор отделения психозов тратит на борьбу с нейролептическими экстрапирамидными нарушениями, в число которых входит и синдром Ио. Как ни парадоксально, немногие психиатры знают, какой именно синдром они лечат и чем он выделяется из «букета» экстрапирамидных расстройств, несмотря на то что сталкиваются с ним постоянно.
Синдром Ио впервые был описан болгарским психиатром Василом Йончевым в 1979 году. Больные с синдромом Ио, испытывая неконтролируемое желание двигаться, могут проходить десятки километров в день, даже находясь в замкнутом пространстве. Нечто подобное происходило со жрицей Ио, в честь которой и назван синдром. Согласно древнегреческому мифу, в нее влюбился и потом соблазнил Зевс. Ревнивая супруга громовержца настояла на том, чтобы Зевс превратил Ио в белоснежную корову, а сама наслала на нее овода, который вынудил Ио постоянно скитаться. Много позже, когда Зевс поклялся жене, что не будет любить Ио, Гера вернула ей прежний облик. Также Ио, по одному из истолкований, — рогатая богиня луны, вечно блуждающая по небу.
К развитию синдрома Ио могут приводить органические поражения головного мозга с диэнцефально-эндокринными и подкорковыми (экстрапирамидными) расстройствами, терапия нейролептиками и реже паркинсонизм.
Незаметный, но коварный синдром
Нейролептики (чаще всего типичные) могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных нарушений: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, атетоз, акатизию, тики, миоклонии, стереотипии, поздние дискинезии, злокачественный нейролептический синдром. Среди этих нарушений синдром Ио встречается практическим врачам чаще других, но благодаря сравнительной безобидности для общего состояния больного (по сравнению с такими грозными явлениями, как злокачественный синдром или мучительная дистония) зачастую не привлекает пристального внимания.
Синдром Ио, как правило, развивается в течение нескольких лет после начала терапии нейролептиками и протекает хронически, усиливаясь при повторном назначении антипсихотических препаратов. При выраженном синдроме Ио страдает качество жизни пациента – он не может сосредоточиться на какой-либо целенаправленной деятельности и, вместо того чтобы заняться делом, вынужден наматывать свои километры.
Причины экстрапирамидных расстройств до конца не ясны, но фармакологические свойства антипсихотиков позволяют предположить, что в основе этих нарушений лежат блокада препаратами дофаминовых рецепторов, компенсаторное усиление синтеза и высвобождения дофамина, опосредованное усиление высвобождения глутамата, который оказывает разрушительное действие на ГАМК-ергические нейроны. В результате развивается дисбаланс в системе передачи нервного импульса, активируются процессы, способствующие повреждению нейронов. Кроме того, антипсихотики благодаря своей липофильности способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.
Дофамин (допамин) — нейромедиатор и гормон, биохимический предшественник норадреналина и адреналина, служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения). Дофамин вырабатывается в больших количествах во время позитивного (по представлению человека) опыта, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия. Также дофамин играет большую роль в обеспечении когнитивной деятельности.
Кому не сидится на месте: симптомы акатизии и тасикинезии
Синдром Ио (то есть таксикинезия) на практике зачастую наблюдается одновременно с акатизией той или иной степени выраженности, вплоть до слияния в некий обобщенный образ в сознании самих больных и врачей; их патоморфоз, клиника, диагностика и лечение также несут в себе много общего. Поэтому далее мы будем рассматривать их совместно.
Развиваются акатизия и тасикинезия преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики с высоким сродством к дофаминовым рецепторам; факторами риска также являются высокие дозы, быстрое повышение титра препаратов, прием нейролептиков пролонгированного действия, средний возраст пациента, женский пол, дефицит железа, наличие органических поражений головного мозга, злоупотребление алкоголем и биполярная депрессия.
Акатизия субъективно переживается как интенсивное неприятное ощущение неусидчивости, необходимости двигаться, которое особенно выражено в нижних конечностях. Пациенты становятся суетливыми, перетаптываются с ноги на ногу, вынуждены постоянно двигаться, чтобы облегчить беспокойство, не могут спокойно сидеть или стоять на месте в течение нескольких минут. Пациенты осознают, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затрудняются дать им конкретные описания. Эти ощущения могут носить общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или расстройства чувствительности в ногах). Двигательный компонент акатизии представлен движениями стереотипного характера: пациенты могут ёрзать на стуле, постоянно менять позу, раскачивать туловище, закидывать ногу на ногу, покачивать и постукивать ногой, стучать пальцами рук, перебирать их, почесывать голову, поглаживать лицо, расстегивать и застегивать пуговицы. В положении стоя пациенты часто переминаются с ноги на ногу или маршируют на месте.
При тасикинезии стремление к ходьбе выходит на первый план; больные описывают свое состояние как «непреодолимое желание идти – всё равно, куда»; прочая двигательная активность может быть менее выражена или почти незаметна.
До чего доводит бесцельное хождение
Акатизия и тасикинезия нередко вынуждают больных нарушать режим лекарственной терапии. Постоянный дискомфорт может усиливать у пациента чувство безнадежности и провоцировать возникновение суицидальных мыслей. Даже легкая акатизия крайне неприятна для больного – настолько, что он может отказаться от лечения, а в запущенных случаях уйти в депрессию. Многочасовое перемещение в пространстве отделения или по улицам (в случае амбулаторного лечения) в рамках синдрома Ио также не способствует личностной и социальной адаптации человека, интересы которого невольно и неприятно сосредотачиваются на бесцельном и бессмысленном движении. Существуют данные, свидетельствующие о том, что акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики, приводить к самоубийствам и к актам насилия.
Тревога и внутреннее напряжение, характерные для акатизии, могут быть ошибочно приняты за проявление психоза или депрессивного состояния. Двигательное беспокойство также может быть ошибочно диагностировано как дискинезия или некоторые другие неврологические нарушения, например синдром беспокойных ног. Ошибочное лечение в этих случаях может привести к еще большей выраженности неврологических расстройств, их хронификации или к другим неприятным последствиям для больного.
Стратегии лечения
В лечении акатизии и тасикинезии существуют две основные стратегии. Традиционным подходом является отмена или снижение дозы антипсихотика, или перевод пациента на более мягкий или атипичный препарат, реже вызывающий экстрапирамидные расстройства. Другая стратегия — применение лекарственных средств, снимающих неврологическую симптоматику.
Часто используются бета-блокаторы, антихолинергические средства, бензодиазепины, однако возможность долгосрочного лечения с использованием таких препаратов оспаривается в научном сообществе. Эти лекарства сами могут вызывать неприятные побочные эффекты со стороны нервной системы. Например, холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов, а также снижать антипсихотический эффект нейролептиков. Кроме того, холинолитики способны вызывать у человека субъективно приятные чувства легкости, расслабленности, покоя или, напротив, – приятного возбуждения вплоть до эйфории. Это может привести к формированию лекарственной зависимости и злоупотреблению препаратом. По данным некоторых исследователей, холинолитики провоцируют развитие поздней дискинезии. Липофильные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, являются одними из наиболее эффективных средств в лечении разнообразных экстрапирамидных расстройств, включая и наш синдром. Бензодиазепиновые транквилизаторы в терапии нейролептических осложнений тоже обладают эффективностью, вероятно, по причине противотревожных и седативных свойств. Свою эффективность при тасикинезии с акатизией доказали также некоторые антидепрессанты и вальпроаты.
Счастливый финал
В завершение рассказа вернусь к больной гимнастке – помните, в начале статьи? Ей повезло. Лечащий врач довольно быстро скорректировал «неусидку» – и спортивные выступления в коридоре закончились. После того как острый приступ психоза купировался, девушке подобрали нейролептики нового поколения, которые побочных явлений почти не давали. Гимнастка оказалась умницей: лечилась упорно (видимо, сказывалась привычка к спортивному режиму), врачебные «издевательства» терпела стойко. Через пару лет лекарства вовсе отменили; девица уже вполне успешно работала тренером. Говорят, и сейчас ходит колесом. Но уже без нашей «помощи».
1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М., 1974. 2. Голубев В.Л. Нейролептические синдромы. Неврологич. журн. 2000; 5 (4): 4–8. 3. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией. Дис. докт. мед. наук. М., 1971. 4. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: Клин. руководство. Пер. с англ. Под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. М., 2008. 5. Захарова Н.М., Кекелидзе З.И. Кататонический синдром при критических состояниях у больных шизофренией. Медицина неотложных состояний. 2006; 6 (7). http:/urgent.mif-ua.com 6. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии. Соц. и клинич. психиатрия. 1997; 7 (вып. 1): 76–80. 7. Малин Д.И., Цыганков Б.Д. Злокачественный нейролептический синдром и факторы, влияющие на его течение. Неотложные состояния в психиатрии. М., 1989; с. 107–12. 8. Наджаров Р.А. Формы течения. Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование. Под ред. А.В. Снежневского. М., 1972; с. 16–76. 9. Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д. Эпидемиология психических расстройств. М., 1996. 10. Погади Й., Гепхард Я., Дмитриева Т.Б. Психические расстройства при черепно-мозговых травмах. Руководство по психиатрии. Под ред. Г.В. Морозова. М., 1988; 610–39. 11. Равкин И.Г., Голодец Р.Г., Самтер Н.Ф., Соколова-Левкович А.П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении их нейролептиками. Вопр. психофармакол. 1967; 2: 47–60. 12. Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов. Учебно-методическое пособие. М., 2006. http//www.neuroleptic.ru 13. Детская психиатрия. Учебник под редакцией Э.Г. Эйдемиллера. С. П – б, 2005. 14. Блейхер В.М., Крук И.В. Толковый словарь психиатрических терминов. Воронеж: НПО «МОДЭК», 1995
15. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004.
16. Healy D, Herxheimer A, Menkes DB (2006). «Antidepressants and violence: problems at the interface of medicine and law». PLoS Med. 3 (9): e372.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Акатизия вызванная нейролептиками что такое
Лекарственные экстрапирамидные расстройства часто встречаются в клинической практике и обычно связаны с лекарственными средствами, нарушающими баланс нейромедиаторов, главным образом изменяющими активность дофаминергических систем и функциональное состояние дофаминовых рецепторов. С применением лекарственных средств могут быть связаны различные экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм, дистония, тремор, хорея, акатизия, тики, миоклония.
Лекарственный паркинсонизм обычно развивается вследствие приема нейролептиков (нейролептический паркинсонизм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью (галоперидола, флуфеназина, трифтазина). Значительно реже паркинсонизм могут вызывать другие антагонисты (блокаторы) дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, флунаризин), препараты, снижающие кругооборот дофамина в синапсах (альфа-метилдофа), снижающие чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину (препараты лития), центральные симпатолитики, истощающие запасы дофамина в нервных терминалях (например, препараты раувольфии), серотонинергические средства (например, флуоксетин), тормозящие активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с нейролептиками.
Признаки нейролептического паркинсонизма чаще всего появляются через 2–12 нед. после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора. Паркинсонизм чаще возникает у лиц старше 40 лет. У мужчин нейролептический паркинсонизм отмечается реже, чем у женщин. Особенностью нейролептического паркинсонизма является подострое развитие, симметричность проявлений, сочетание с лекарственными дискинезиями (дистонией или акатизией), эндокринными нарушениями (гиперпролактинемией), непрогрессирующее течение, отсутствие постуральной неустойчивости. Типичный тремор покоя (типа «скатывания пилюль») при лекарственном паркинсонизме отмечается редко, но зато часто встречается грубый генерализованный тремор, выявляющийся как в покое, так и при движении. Иногда встречается тремор, вовлекающий только периоральную область («синдром кролика»). В тяжелых случаях развиваются мутизм и дисфагия.
Помимо нейролептиков паркинсонизм могут вызывать близкие к ним препараты: метоклопрамид (Церукал), дипразин (Пипольфен), амоксапин, а также центральный симпатолитик резерпин, метилдофа, антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин). Описаны казуистические случаи возникновения паркинсонизма при приеме амиодарона, индометацина, циклоспорина, амфотерицина B, каптоприла, циметидина, клопамида, цитозин-арабинозида (цитарабина), диазепама, дисульфирама, альфа-интерферона, вальпроата натрия, дифенина, препаратов лития, трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, тразодона и др.
Лечение. После отмены препарата паркинсонизм регрессирует в течение 2–12 нед. (более медленно у пожилых). Если отменить нейролептики невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например тиоридазином (Сонапаксом) или клозапином (Лепонексом). Одновременно следует назначить холинолитики на срок как минимум 2–3 мес. В течение этого времени у значительной части больных развивается толерантность к экстрапирамидному действию нейролептика, и поэтому можно попытаться постепенно отменить холинолитики. Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием холинолитика в течение длительного времени. Амантадин при лекарственном паркинсонизме оказывает менее постоянное действие, чем холинолитики. Препараты леводопы обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного заболевания, по поводу которого назначались нейролептики.
У части больных симптоматика асимметрична и выявляется тенденция к прогрессированию. В этих случаях, вероятно, лекарственные средства выявляют уже существовавший, но остававшийся латентным дегенеративный процесс в черной субстанции.
Острая дистония (острая дистоническая реакция) возникает у 5% больных в первые дни (иногда часы) после начала приема нейролептиков или метоклопрамида, обычно в средней терапевтической дозе. Если лечение начинают с малой или, наоборот, очень высокой дозы, дистония возникает реже. Нейролептики чаще вызывают дистонию у юношей и молодых мужчин, метоклопрамид – у лиц женского пола. Дистония обычно возникает в период падения концентрации нейролептика к концу действия очередной дозы и связана с усилением синтеза и высвобождения дофамина и/или повышением чувствительности дофаминовых рецепторов, которая развивается как реакция на блокаду рецепторов нейролептиком. Дистония может также появиться при резком повышении дозы нейролептика или внезапной отмене корректоров (холинолитиков).
Дистония обычно вовлекает мышцы головы и шеи, вызывая гримасничанье, тризм или открывание рта, высовывание языка, форсированное отведение глазных яблок (окулогирный криз), кривошею с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. При вовлечении аксиальной туловищной мускулатуры развиваются опистотонус, поясничный гиперлордоз, торсионная установка таза. Конечности вовлекаются редко. При вовлечении мышц гортани возможны дыхательные нарушения. Генерализованная лекарственная дистония чаще встречается у детей.
Внезапность, драматичность и причудливость гиперкинеза часто ведут к ошибочному диагнозу истерии, столбняка или эпилепсии. Патогенез острой дистонии неизвестен; по-видимому, существует наследственная предрасположенность к развитию этого синдрома. Острая дистония имеет доброкачественный характер и самостоятельно регрессирует в течение нескольких часов после отмены препарата. Но в тяжелых случаях приходится прибегать к внутривенному введению диазепама (Реланиума), антигистаминных средств (димедрола, дифенгидрамина), кофеин-бензоата натрия, введению внутрь или внутримышечно холинолитиков: тригексифенидила (Циклодола), биперидена (Акинетона). В дальнейшем дозу нейролептика целесообразно снизить и дополнительно назначить холинолитик, как минимум на 4–6 нед. Дистония, возникшая при внезапной отмене нейролептика, обычно требует повторного назначения этого препарата. После уменьшения или полного регресса гиперкинеза отмену нейролептика следует проводить более постепенно.
Чтобы предупредить развитие паркинсонизма или острой дистонии, следует использовать нейролептики строго по показаниям, применять их в минимальных эффективных дозах, профилактически назначать в качестве корректора холинолитики, как минимум на 4–6 нед. (после этого вероятность этих экстрапирамидных осложнений снижается), и можно сделать попытку постепенно отменить холинолитики (особенно у пожилых пациентов, более чувствительных к их побочному действию).
Поздняя дистония возникает спустя несколько месяцев от начала лечения нейролептиками. Поздняя дистония – относительно редкий вариант поздней дискинезии (см. ниже), чаще встречающийся у лиц молодого возраста (средний возраст начала – 40 лет). При приеме стабильной дозы нейролептика признаки дистонии обычно появляются и нарастают постепенно. Дистония чаще проявляется в форме фокальной дистонии (спастической кривошеи, орофациальной дистонии, блефароспазма, спастической дисфонии), значительно реже она бывает сегментарной или генерализованной. В ряде случаев возникает туловищная дистония, в частности вызывающая боковой наклон туловища – синдром «Пизанской башни». Последний может быть проявлением и острой дистонической реакции. Возможны окулогирные кризы. Поздняя дистония часто сопровождается стереотипиями и акатизией. Течение поздней дистонии вариабельно, в молодом возрасте возможны спонтанные ремиссии.
Поздняя дистония плохо поддается лечению. Иногда помогают холинолитики (обычно высокие дозы), резерпин, клоназепам, баклофен. Наиболее эффективный способ лечения – повторные инъекции ботулотоксина.
Лекарственный тремор. Тремор может возникать как побочный эффект целого ряда лекарственных средств. Чаще всего дрожание вызывают бета-адреномиметики (Изопротеренол, тербуталин), препараты лития, антиконвульсанты (вальпроевая кислота, дифенин, нейролептики), трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), дофаминергические средства, психостимуляторы, метилксантины (кофеин, эуфиллин, теофиллин), кортикостероиды, антигистаминные и антидиабетические средства, пиндолол, новокаинамид, циметидин, холинолитики, циклоспорин A, антагонисты кальция (нифедипин, флунаризин). Лекарственные средства чаще всего вызывают усиленный физиологический тремор. Однако резерпин, нейролептики, препараты лития, антагонисты кальция (флунаризин, циннаризин), амиодарон могут вызывать тремор покоя или грубый постурально-кинетический тремор.
Иногда тремор возникает с началом приема препарата, но нередко становится заметен лишь через несколько недель лечения. После отмены препарата или уменьшения его дозы тремор обычно уменьшается или проходит. Но иногда (например, при приеме препаратов лития) стойкий тремор сохраняется длительное время после отмены препарата.
Лекарственная акатизия – неусидчивость, непреодолимая потребность двигаться, чтобы уменьшить чувство внутреннего напряжения и дискомфорта. Акатизия может возникать в течение нескольких дней после назначения или увеличения дозы нейролептиков, значительно реже – резерпина, трициклических антидепрессантов, флуоксетина (Прозака), леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов МАО, антагонистов кальция или отмены бензодиазепинов (острая акатизия), иногда на фоне длительного лечения нейролептиками (поздняя акатизия). Иногда при экстрапирамидных или психиатрических заболеваниях акатизия возникает спонтанно, в отсутствие приема лекарственных средств. Патогенез акатизии неизвестен, но предположительно он связан с нарушением функционирования дофаминергической (мезокортикальной), возможно, опиоидной или норадренергической систем. Акатизия чаще развивается у женщин среднего возраста. Двигательная активность, сопровождающая акатизию, бывает разнообразной, но нередко имеет стереотипный характер – от постукивания пальцами и раскачивания ногами до беспрерывных и бесцельных «шатаний из угла в угол». При появлении акатизии препарат, вызвавший ее, следует отменить – в этом случае акатизия, как правило, регрессирует в течение нескольких дней или недель, но иногда задерживается на несколько месяцев. Если препарат нельзя отменить полностью, нужно снизить его дозу или заменить другим, более безопасным средством. Уменьшению акатизии способствуют холинолитики, бензодиазепины, бета-блокаторы (пропранолол), амантадин. В резистентных случаях иногда прибегают к пирацетаму, амитриптилину, симпатолитикам (резерпину), клонидину (Клофелину). Иногда акатизия возникает при длительном лечении нейролептиками и длительно сохраняется после их отмены (поздняя акатизия).
Хорея, вызванная оральными контрацептивами, обычно возникает у женщин, перенесших в детстве малую хорею. Часто это происходит в первые 3 месяца после начала приема препарата. Гиперкинез развивается подостро, может быть асимметричным или односторонним и регрессирует при отмене гормональных средств.
Поздняя дискинезия. Под поздней дискинезией в широком смысле понимают любой гиперкинез, который развивается на фоне длительного приема лекарственных препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (нейролептики, метоклопрамид (Церукал)), и стойко сохраняется после отмены препарата (по крайней мере в течение 1 мес.). Поздняя дискинезия может проявляться гиперкинезом различного характера: хореиформным или хореоатетоидным гиперкинезом, дистонией, тиком, акатизией, миоклонией или их сочетанием. В узком смысле термином «поздняя дискинезия» обозначают самый распространенный ее вариант – хореиформный гиперкинез, преимущественно вовлекающий орофациальную область и язык (букколингвомастикаторный синдром).
Поздняя дискинезия возникает примерно у 20% больных, длительное время принимающих нейролептики. Обычно поздняя дискинезия развивается после многомесячного лечения, но вероятность ее развития не зависит ни от его общей длительности, ни от суммарной дозы нейролептиков. В ряде случаев дискинезия возникает уже после 1–3 мес. лечения, иногда даже после отмены нейролептика, способного до определенного момента маскировать ее проявления. Патогенез поздней дискинезии остается неясным. Развитие гиперкинеза связывают с гиперчувствительностью дофаминовых (D1) рецепторов в стриатуме, что приводит к усилению активности так называемого прямого пути, который следует от стриатума непосредственно к выходным структурам базальных ганглиев (медиальному сегменту бледного шара и ретикулярной части черной субстанции) и далее через таламус к коре и в норме облегчает адекватные в данный момент движения, инициированные в премоторной коре. Альтернативное или дополняющее объяснение – дисфункция ГАМКергических стриарных нейронов и снижение активности берущего от них начало непрямого пути, который следует от стриатума к выходным структурам базальных ганглиев через латеральный сегмент бледного шара и субталамическое ядро и в норме приводит к торможению неадекватных движений. Важную патогенетическую роль, возможно, играет окислительный стресс, индуцируемый нейролептическими препаратами.
Поздняя дискинезия чаще развивается у больных пожилого возраста, страдающих аффективными расстройствами и сахарным диабетом. Кроме того, она чаще возникает у женщин, а также у лиц, у которых ранее отмечались нейролептические экстрапирамидные синдромы. При применении тиоридазина (Сонапакса) и так называемых атипичных нейролептиков (таких как клозапин, сульпирид, тиаприд), в меньшей степени влияющих на стриарные дофаминовые рецепторы, риск поздней дискинезии ниже. Добавление к нейролептикам холинолитических корректоров не только не предупреждает развитие поздней дискинезии, но и, по-видимому, приближает момент ее клинического дебюта.
Чаще всего поздняя дискинезия проявляется в виде хореиформной оробукколингвальной (букколингвомастикаторной) дискинезии с высовыванием языка, облизыванием губ, сосательными и жевательными движениями, открыванием рта, гримасничаньем. Иногда этот гиперкинез сопровождается также блефароспазмом, движением бровей, отведением глазных яблок. При вовлечении дыхательных мышц возникают эпизоды тахипноэ, неритмичное прерывистое дыхание или необычные вокализации (респираторная дискинезия). В тяжелых случаях вовлекаются мышцы гортани и глотки с нарушением речи и глотания. Хореиформный характер гиперкинеза становится очевидным, когда он генерализуется и вовлекает мышцы конечностей и туловища. Больной может совершать туловищем раскачивающиеся или закручивающиеся движения, иногда это сопровождается характерными движениями таза (копуляторная дискинезия). В отличие от истинной хореи, хореиформные движения имеют более стереотипный, регулярный характер. Изредка поздняя дискинезия протекает без вовлечения мышц лица.
Поздняя дискинезия может проявляться и в форме дистонии (поздняя дистония – см. выше), миоклонии (поздняя миоклония), моторных и вокальных тиков (поздний тик), акатизии (поздняя акатизия). Нередко различные варианты гиперкинезов сочетаются друг с другом, а также со стереотипиями (относительно сложными двигательными актами, напоминающими целенаправленные действия, например потирание рук или головы, застегивание и расстегивание пуговиц на одежде) или тремором (тремором покоя или постуральным тремором – «поздним тремором»). Поздняя дистония и поздняя акатизия – два наиболее инвалидизирующих варианта поздней дискинезии.
Лечение. Поздняя дискинезия плохо поддается лечению. При отмене нейролептика, снижении его дозы либо замене его клозапином (Лепонексом) или другим атипичным нейролептиком можно ожидать медленного спонтанного регресса гиперкинеза в течение нескольких недель, месяцев или лет. Но у значительной части больных дискинезия после отмены препарата остается без изменений. Чем моложе больной и чем короче был курс лечения нейролептиками, тем выше вероятность спонтанной ремиссии.
Иногда отмена препарата провоцирует усиление гиперкинеза. При этом возникает искушение вновь назначить то же средство. Однако ухудшение при отмене нейролептика носит временный характер, тогда как при продолжении его приема в той же дозе шансы на спонтанное улучшение значительно снижаются, хотя оно все же возможно. Симптоматическая терапия определяется ведущим типом гиперкинеза. При наиболее часто встречающемся хореиформном гиперкинезе в первую очередь следует назначить средства, улучшающие ГАМКергическую передачу (клоназепам, диазепам, баклофен, вальпроат натрия), в ряде случаев эффективны центральные симпатолитики (резерпин), сульпирид (Эглонил) или оланзапин (Зипрекса). В резистентных случаях можно испробовать карбамазепин, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин), малые дозы агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптин), препараты магния, Клофелин. У отдельных больных удается также добиться улучшения с помощью средств, усиливающих холинергическую передачу: предшественников ацетилхолина (холин), антихолинэстеразных препаратов (такрин), Меклофеноксата (ацефена). В то же время холинолитики при хореиформном гиперкинезе вызывают усиление дискинезии и должны быть отменены, но могут быть полезны при поздней дистонии (наряду с симпатолитиками, клоназепамом и клозапином). При поздней акатизии наиболее эффективны бета-блокаторы или резерпин. Учитывая возможную патогенетическую роль окислительного стресса в повреждении нейронов базальных ганглиев, в комплекс лечения следует включать витамин E или другие антиоксиданты.
Злокачественный нейролептический синдром – редкое осложнение нейролептической терапии. Генез остается невыясненным, но предполагают, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе. Это косвенно подтверждается случаями возникновения аналогичного синдрома после внезапной отмены препаратов леводопы. Не исключается врожденная предрасположенность. Синдром обычно развивается в первые дни лечения нейролептиком либо после резкого увеличения его дозы. Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация или гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития. Чаще всего синдром возникает у молодых мужчин при применении нейролептиков пролонгированного действия.
Клинически синдром проявляется триадой симптомов: гипертермия (до 40–42°С), генерализованная мышечная ригидность, угнетение сознания (ступор, кома). Картину дополняют вегетативные расстройства: бледность, потливость, тахикардия. В ряде случаев отмечаются тремор, дистония, хореиформный гиперкинез, изредка – эпилептические припадки. Симптоматика нарастает в течение 1–3 сут. Постоянное напряжение мышц может приводить к их некрозу, который проявляется увеличением уровня креатинфосфокиназы в крови и миоглобинурией с последующей почечной недостаточностью. В 15–25% случаев синдром заканчивается летальным исходом, связанным с тромбоэмболией легочной артерии, почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, пневмонией. У остальных больных в течение нескольких дней или недель наступает регресс симптомов.
Лечение состоит в немедленном прекращении приема нейролептика или другого антидофаминергического средства, лития, коррекции водно-электролитных нарушений. При нарушении дыхания и глотания необходимы интубация и ИВЛ, введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств. Для уменьшения ригидности назначают амантадин (внутрь или внутривенно), бензодиазепины, иногда бромокриптин и препараты леводопы, но эффект последних непостоянен. Для предупреждения тромбоза глубоких вен голени назначают малые дозы гепарина. Для снижения температуры используют антипиретики и методы внешнего охлаждения. При острой почечной недостаточности показан гемодиализ. Возобновить лечение нейролептиком (желательно другим) можно лишь после регресса всех симптомов осложнения, начиная с малых доз.
Серотониновый синдром возникает при применении серотониномиметических препаратов (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), особенно в комбинации с препаратами, усиливающими действие серотонина (ингибиторы МАО, препараты лития, бромокриптин, пентазоцин). Как правило, серотониновый синдром развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. Клиническая картина включает миоклонии, тремор, ригидность, оживление рефлексов, особенно в ногах, клонус стоп, атаксию, которые обычно сопровождаются возбуждением, спутанностью сознания и вегетативными нарушениями (субфебрильной температурой, тошнотой, диареей, головной болью, гиперемией лица, ознобом, профузным потоотделением, учащением дыхания и пульса, колебаниями АД, расширением зрачков). В тяжелых случаях возможны высокая лихорадка, эпилептические припадки, опистотонус, ДВС-синдром, миоглобинурия, почечная недостаточность, кома. Симптоматика тяжелого серотонинового синдрома напоминает злокачественный нейролептический синдром (повышение активности серотонинергической системы приводит к торможению дофаминергических нейронов).
Лечение. Серотониновый синдром обычно проходит самостоятельно в течение нескольких часов или дней после отмены серотониномиметического препарата. Однако описаны случаи с летальным исходом. Лечение включает главным образом симптоматические меры. Антагонисты серотонина (метисергид, ципрогептадин (Перитол), бета-адреноблокаторы (пропранолол) способствуют более быстрому восстановлению.