актема препараты для чего

Актемра (400мг/20мл)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления инфузионного раствора 80 мг/4 мл, 200 мг/10мл, 400 мг/20 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – тоцилизумаб 80 мг, 200 мг, 400 мг

вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Тоцилизумаб.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели на протяжении 24 недель.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие средние расчетные показатели (± стандартное отклонение): AUC (площадь под кривой) в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin (минимальная концентрация) и Cmax (максимальная концентрация) – 9,74±10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1,22 и 1,06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500 ± 14 100 мкг×ч/мл, Cmin и Cmax 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл, что выше средних значений экспозиции в популяции пациентов (AUC =35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin = 9,74±10,5 мкг/мл и Cmax =183±85,6 мкг/мл). Кривая зависимости ответа от дозы становится более плоской при повышении воздействия, т.е. при каждом инкрементальном увеличении концентрации тоцилизумаба, увеличение ответа возрастает в меньшей степени, поэтому у пациентов, получавших более 800 мг тоцилизумаба, не наблюдалось клинически значимого роста эффективности. Поэтому не рекомендуется увеличивать дозу препарата выше 800 мг на одну инфузию.

У пациентов с ревматоидным артритом Vd (объем распределения) в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере – 2,9 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6,4 л.

Выведение Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12,5 мл/час. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.

Период полувыведения тоцилизумаба (Т1/2) у пациентов с ревматоидным артритом зависит от концентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более, чем дозозависимое увеличение AUC (площадь по кривой) и Cmin (минимальная концентрация препарата), отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax (максимальная концентрация препарата) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальных исследований не проводилось.

Специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.

Другие группы больных

Не требуется коррекции дозы у больных различного возраста, пола или расы.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Фармакокинетика тоцилизумаба определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных, включающей в себя 75 пациентов с сЮИА, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥ 30 кг) или 12 мг/кг (пациенты с массой тела 5 ВГН)

Прекратить введение препарата Актемра

Низкое абсолютное число нейтрофилов (ANC)

Пациентам, ранее не получавшим препарат Актемра, не рекомендуется начинать терапию при абсолютном числе нейтрофилов менее 2х109/л.

Приостановить введение препарата Актемра.

Когда ANC превысит 1 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом

ANC 100 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом

6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось приблизительно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов.

У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Ранний ревматоидный артрит

В исследовании WA19926 проводилась оценка 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени, не получавших ранее терапию метотрексатом и другими биологическими препаратами. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, совпадал с ранее известным профилем безопасности препарата.

Монотерапия рематоидного артрита: тоцилизумаб и адалимумаб

Ювенильный идиопатический полиартрит

Безопасность тоцилизумаба изучалась у 188 пациентов детского возраста (2-17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом. Общий показатель воздействия препарата во всей популяции составил 184,4 пациенто-лет. В целом, типы нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом совпадали с типами реакций, наблюдаемых у пациентов с РА и сЮИА.

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов, получавшей тоцилизумаб, составил 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относились назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет). Распространенность инфекций, приводящих к необходимости прерывания терапии, также была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (7,6%).

У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом инфузионные реакции определяются как все явления, имеющие место во время инфузии или в течение 24 часов после нее. Во всей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 (5.9%) пациентов реакции возникли во время инфузии, а у 38 (20,3%) пациентов – в течение 24 часов после внутривенной инфузии. К наиболее распространенным реакциям, имевшим место во время инфузии, относились головная боль, тошнота и пониженное артериальное давление; самыми распространенными реакциями, возникшими в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и пониженное артериальное давление. В целом, реакции, наблюдавшиеся во время инфузии и в течение 24 часов после нее, совпадали с реакциями, имевшими место у пациентов с РА и сЮИА. Не сообщалось о случаях клинически значимых реакций гиперчувствительности, связанных с использованием тоцилизумаба и потребовавших прекращения терапии.

У одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего препарат в дозе 10 мг/кг, были обнаружены антитела к тоцилизумабу без сопутствующих реакций гиперчувствительности. Впоследствии, это пациент прекратил участие в исследовании.

Снижение количества нейтрофилов

При мониторинге лабораторных показателей снижение АЧН менее 1х109/л наблюдалось у 3,7%.

Снижение количества тромбоцитов

При мониторинге лабораторных показателей снижение количества тромбоцитов менее 50х109/л наблюдалось у 1% пациентов. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз

При мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 3,7% и менее, чем у 1% пациентов соответственно.

Изменения показателей липидного обмена

При мониторинге лабораторных показателей повышение уровня общего холестерина в 1,5 – 2 раза выше ВГН наблюдалось у одного пациента (0,5%) и повышение показателей ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН – у 1 пациента (0,5%).

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность тоцилизумаба исследовалась у 112 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) с сЮИА. Во время 12-недельного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или после прекращения участия в двойной слепой фазе исследования по причине ухудшения течения заболевания, пациенты получали терапию в ходе наблюдательной фазы исследования.

В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА совпадали с реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА. По сравнению с взрослыми у детей чаще встречались назофарингит, снижение количества нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея; повышение уровня холестерина встречалось реже.

В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В наблюдательном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии; у одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного и опасного для жизни ангионевротического отека.

В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5,4% пациентов, получавших плацебо, возникли нежелательные явления в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, к нежелательным явлениям относились в т.ч. сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.

Менее чем у 1% (1/112) пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

В начале исследования все 112 пациентов прошли обследование на наличие антител к тоцилизумабу. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Снижение количества нейтрофилов

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в ходе 12-недельного контролируемого исследования, снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л имело место у 7% пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих тоцилизумаб. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Снижение количества тромбоцитов

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов до уровня 100×109/л и менее возникло у 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.

В наблюдательном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности “печеночных” трансаминаз

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования, повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 5% и 3% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба, и у 0% пациентов в группе плацебо.

В наблюдательном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 12% и 4% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба.

Изменение показателей липидного обмена

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

В продолжающемся открытом расширенном наблюдательном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.

Профиль безопасности препарата при пострегистрационном применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии и случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона во время терапии тоцилизумабом.

Противопоказания

гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата

острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения

нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5×109/л)

тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×109/л)

увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с верхними границами нормы (более 5N)

беременность и период лактации

детский возраст до 2 лет

Лекарственные взаимодействия

Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг один раз в неделю не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.

Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.

Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы цитохрома CYP450. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки энзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих энзимов. Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6 имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом, и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.

При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются посредством энзимов системы цитохрома CYP450 – 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), так как дозы этих препаратов нуждаются в корректировке для поддержания их терапевтического эффекта. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, влияние Актемры на активность энзимов системы цитохрома CYP 450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особые указания

В медицинской документации следует указывать торговое наименование препарата.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. тоцилизумаб) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.

С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.

Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациентов и родителей/опекунов детей с сЮИА/ ювенильным идиопатическим полиартритом надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.

Осложнения со стороны дивертикулитов

Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у больных с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Больные с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.

Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за специализированной помощью в случае появления во время или после терапии тоцилизумабом признаков/симптомов, аналогичных с симптомами туберкулеза (постоянный кашель, потеря веса, слабовыраженная лихорадка).

Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, так как клиническая безопасность этого не установлена.

В рандомизированном открытом исследовании иммунный ответ на 23-валентную полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин у взрослых пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, был сравним с ответом, наблюдавшимся у пациентов, получавших только метотрексат.

Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом.

В связи с применением тоцилизумаба сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. При пострегистрационном применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии (в т.ч. с летальным исходом) возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата. При введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции во время инфузии. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность

При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, могут повышаться уровни печеночных трансаминаз. Поэтому больным с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, так как безопасность и эффективность у данной группы больных изучена не достаточно.

Реактивация вирусных инфекций

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.

Врачам следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Изменения лабораторных показателей

Снижение количества нейтрофилов

При лечении Актемрой высока частота нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, то есть ANC

Источник

Актемра ® (Actemra ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Актемра ®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

Фармакологическое действие

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия и отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо+БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 Рентгенологическая оценка

У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (Hb), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТ

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 Рентгенологическая оценка

Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни

Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ. При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в т.ч. при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг п/к каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА)

Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно.

Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА)

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р Системные эффекты

У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р Снижение дозы ГКС

У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы ГКС продолжилось, при этом 44 пациента не получали ГКС на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.

Показатели качества жизни

Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при в/в введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение AUC и C min отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. C max увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C min были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Показатели AUC, C min и C max возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500±14 100 мкг×ч/мл, C min и C max 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Для пациентов с массой тела ≥30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение)

Коэффициент кумуляции составил 1.05 и 1.16 для АUС 4нед и 1.43 и 2.22 для C min в дозе 10 мг/кг (для пациентов с массой тела maх не наблюдалось.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC 2 нед – 32 200±9 960 мкг×ч/мл, C max и C min – 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для C min (12 нед/2 нед) – 3.2±1.3. C min тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА V d в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере – 2.9 л, а V d в равновесном состоянии составляет 6.4 л.

У детей с сЮИА V d в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере – 1.6 л, а V d в равновесном состоянии составляет 2.54 л.

T 1/2 зависит от концентрации при ревматоидном артрите. При ревматоидном артрите зависимый от концентрации кажущийся Т 1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели – до 13 дней.

При пЮИА Т 1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела 1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Специальных исследований по изучению фармакокинетики тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с ревматоидным артритом, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта-Голта ®

Режим дозирования

Препарат Актемра ® должен разводиться врачом или медицинской сестрой стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Рекомендуется вводить в/в капельно в течение, как минимум, 1 ч.

Препарат вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Препарат Актемра ® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или БПВП.

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

В/в капельно 1 раз в 4 недели в дозе:

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.5 мл на 1 кг массы тела (0.5 мл/кг)).

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Системный ювенильный идиопатический артрит

В/в капельно 1 раз в 2 недели в дозе:

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.6 мл на 1 кг массы тела (0.6 мл/кг)).

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

Снижение дозы препарата Актемра ® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше. При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого метотрексата и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра ® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра ® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось.

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Правила хранения раствора

Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра ® физически и химически стабилен в 0.9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Побочное действие

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ® в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими БПВП*

Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА.

Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию метотрексатом и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфекции: регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ регистрировались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузиониые реакции: нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20.2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 ч после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела Системный ювенильный идиопатический артрит

В основном, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом.

Инфекции: зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др. У Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных показателей (гематологические нарушения)

Снижение числа нейтрофилов ниже 1×10 9 /л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра ® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1×10 9 /л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5×10 9 /л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП.

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Системный ювенильный идиопатический артрит

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100×10 3 /мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Системный ювенильный идиопатический артрит

Повышение активности печеночных трансаминаз

Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения ВГН непрямого билирубина составила 6.2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≥6 месяцев), которые ранее не получали терапию метотрексатом, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с ревматоидным артритом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3.7% и Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT, в ≥3 раза превышающее ВГН, зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Системный ювенильный идиопатический артрит

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять тоцилизумаб при беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Неизвестно, выводится ли Актемра ® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Применение при нарушениях функции печени

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан к применению в детском возрасте до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом; в детском и подростковом возрасте до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Актемра ® ).

Для всех показаний

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра ® ) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра ® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра ® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра ® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра ® для в/в введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.

При в/в введении препарата Актемра ® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра ® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Для всех показаний

Нейтропения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра ® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН 9 /л. При АЧН 9 /л лечение препаратом Актемра ® не рекомендуется.

При ревматоидном артрите следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Режим дозирования».

При пЮИА или сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® при числе тромбоцитов ниже 100×10 3 /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов 3 /мкл.

При ревматоидном артрите следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Режим дозирования».

При пЮИА или сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра ® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® у пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и АСТ в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «Режим дозирования».

При пЮИА или сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).

Особенности действия препарата при первом приеме или при его отмене

Исследования по изучению возможности препарата Актемра ® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра ® не обладает таким действием.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра ® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Передозировка

Доступные данные о передозировке препарата Актемра ® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Лекарственное взаимодействие

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВП или ГКС на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Влияние препарата Актемра ® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

Условия хранения препарата Актемра ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Источник