алт и аст повышены при беременности 2 триместр что делать

Алт и аст повышены при беременности 2 триместр что делать

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Т.М.Игнатова
Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова,
Лаборатория изучения ревматологических проблем заболеваний печени Института Ревматологии РАМН
Клиническая гепатология, 2009, 2

При физиологической беременности наблюдается ряд изменений, главным образом, лабораторных показателей (табл. 1), которые необходимо учитывать при оценке патологических состояний печени. Большая часть изменений (появление ≪сосудистых звездочек≫ на коже, повышение содержания желчных кислот, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, повышение концентрации коагуляционных факторов) обусловлена влиянием повышенных уровней эстрогенов и прогестерона, некоторые (2-4-кратное повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), церулоплазмина) – синтезом в плаценте. Кроме того, увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) и простой эффект разведения обусловливают снижение уровней общего белка и альбумина. Все перечисленные отклонения имеют наибольшую выраженность в III триместре беременности. Уровни билирубина, γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП), сывороточных ами- нотрансфераз (АСТ, АЛТ) и γ-глобулинов в норме не повышаются. Специфических гистологических изменений в печени не выявляется. Нормализация измененных показателей происходит в первые 4-6 недель после родов. Заболевания печени, наблюдающиеся во время беременности, принято делить на три основные группы:

Поражения печени, связанные с беременностью

Заболевания печени, не связанные (сочетающиеся) с беременностью

Хронические заболевания печени, предшествовавшие беременности

Изменения лабораторных показателей во время физиологической беременности

Показатели

Изменение уровней по сравнению с нормой

Триместр максимальных изменений

Норма или небольшое снижение

Повышение (в 1,5 — 2 раза)

Повышение (в 3 раза)

Повышение (в 2 — 4 раза)

Повышение (в 3 раза)

Не изменяется или слабо повышается

Факторы свертывания
VII, VIII, IX, X,

Эти поражения развиваются только у беременных.

Поражение печени при чрезмерной рвоте беременных
Чрезмерная рвота беременных встречается с частотой от 0,3% до 2%. Она развивается, как правило, между 4-ой и 10-ой неделями и прекращается до 20-й недели беременности. Состояние приводит к обезвоживанию, электролитным нарушениям, снижению массы тела, катаболизму белка. У 50-60% могут возникать транзиторные функциональные изменения печени: небольшое повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ, снижение уровня альбумина в сыворотке крови с быстрой нормализацией этих показателей после прекращения рвоты и восстановления питания. Редко наблюдается значительное повышение активности АСТ и АЛТ, что требует исключения острого вирусного (ОВГ) или лекарственного гепатита, обострения предшествовавшего беременности латентно протекавшего хронического заболевания печени (ХЗП). Специфические гистологические изменения в печени отсутствуют. Состояние не требует прерывания беременности.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) относительно редкое (от 1/1000 до 1/10000 родов) состояние, которое, тем не менее, является второй по частоте (после ОВГ) причиной желтухи у беременных, обусловливая до 20-25% случаев ее развития.
В основе ВХБ лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены и прогестероны. Получены доказательства роли полиморфизма генов, кодирующих белки-транспортеры компонентов желчи через канальцевую мембрану гепатоцита или их ядерные регуляторные белки, в развитии ВХБ. Нередко имеется семейный анамнез – наличие кожного зуда во время беременностей у матери, сестер.
Основное клиническое проявление – кожный зуд, который появляется, как правило, в III триместре (в 10% случаев – в I и в 25% – во II триместрах беременности), нарастает к концу беременности и исчезает в первые двое суток после родов. Может рецидивировать при повторной беременности и приеме гормо — нальных контрацептивов. Кожный зуд опережает появление неинтенсивной (до 5-кратного повышения уровня билирубина) желтухи, которая развивается лишь у 20% больных, сопровождается потемнением мочи, осветлением кала. Общее состояние больных не страдает. Характерно повышение уровней ЩФ (7-10-кратное) при небольшом нарастании активности АCТ/АЛТ ( Поражение печени при преэклампсии, эклампсии
При тяжелом течении гестозов (преэклампсии, эклампсии) наблюдается поражение печени, причина которого – микроангиопатия как часть генерализованных сосудистых нарушений. Спазм артериол и повреждение эндотелия сосудов с отложениями в них фибрина, тромбоцитов приводит к ишемии, некрозу гепатоцитов и кровоизлияниям в паренхиму печени. Признаки поражения печени появляются в конце второго–третьем триместрах беременности на фоне развернутой клинической картины гестоза. Часто наблюдаются только лабораторные изменения (повышение ЩФ, АСТ/АЛТ, небольшая тромбоцитопения).

HELLP-синдром – редкое (0,1-0,6% беременностей) осложнение, которое рассматривают как вариант течения преэклампсии. Наблюдается в 4-12% случаев ее развития. Характеризуется внутрисосудистым гемолизом (микроангиопатическая гемолитическая анемия) – Haemolysis (H), повышением уровней печеночных ферментов – Elevated Liver enzymes (EL), тромбоцитопенией – Low Platelet count (LP). Развивается, как правило, в сроки от 27 до 36 недель беремен- ности, у 25-30% – в первые 2 суток после родов. Клинически состояние проявляется болевым абдоминальным синдромом (у 65-90% больных), тошнотой и рвотой (у 50% больных), желтухой, осложнениями ДВС-синдрома, острой почечной недостаточностью, отеком легких. У части больных артериальная гипертензия может отсутствовать. Состояние может сочетаться с острой жировой печенью беременных, что доказано морфологически: помимо характерных для
HELLP-синдрома фибриновых тромбов в синусоидах, центридольковых некрозов и геморрагий, нередко выявляется мелкокапельное ожирение гепатоцитов. Редким и очень тяжелым осложнением поражения печени является образование подкапсульных гематом с разрывом печени, развитием внутрибрюшного кровотечения. Материнская смертность при HELLP-синдроме составляет 1-5%, перинатальная детская смертность (обусловлена преждевременной отслойкой плаценты, внутриутробной гипоксией, недоношенностью) – от 7 до 23%. Основным методом лечения является срочное родоразрешение, после которого симптомы заболевания регрессируют, а поражение печени полностью обратимо. Редко наблюдается сохранение или усиление симптомов в первые двое суток после родов, что требует тщательного наблюдения, коррекции коагулопатии, проведения сеансов плазмафереза, гемодиализа.

Острая жировая печень (ОЖП) беременных, или синдром Шихана, – редкое (от 1/7000 до 1/15000 родов) тяжелое осложнение беременности. Этиология окончательно не установлена. К развитию ОЖП предрасполагают первая и многоплодная беременность, мужской пол плода, развитие преэклампсии, применение некоторых лекарственных препаратов.
В патогенезе ОЖП беременных основное значение принадлежит нарушению процесса β-окисления жирных кислот в митохондриях, в связи с чем ОЖП беременных относят к группе митохондриальных цитопатий, в которую входят синдром Рейе, токсические реакции на некоторые лекарства (вальпроат натрия, аналоги нуклеозидов, тетрациклин). В основе повреждения печени при этих заболеваниях лежит развитие тяжелого микровезикулярного стеатогепатита.
Наблюдения ОЖП беременных ассоциированы с выявлением генетически обусловленного дефицита 3-гидроксиацил-коэнзима А дегидрогеназы жирных кислот с длинной цепью (LCHAD). В норме гетерозиготное носительство дефектного гена у матери не приводит к нарушению β-окисления жирных кислот. Однако если у нее развивается гомозиготный по дефектному гену плод, то на протяжении беременности происходит поступление токсичных жирных кислот с длинной цепью через плаценту в организм матери и их критическое накопление к концу беременности, что ведет к повреждению митохондрий гепатоцитов и поражению печени.
В патогенезе ОЖП обсуждается также влияние внутренних (преэклампсия, при которой может наблюдаться повышенное поступление жирных кислот в печень) и внешних (прием препаратов, нарушающих β-окисление жирных кислот, богатая жирами диета) факторов. ОЖП развивается, как правило, в сроки от 30 до 38 недель. Характерно начало с неспецифических симп-томов: рвоты (

80%), болей в правом подреберье или эпигастрии (

60%), изжоги, головной боли, полидипсии. Через 1-2 недели развиваются желтуха, лихорадка, быстро прогрессирующая печеночная недостаточность, нарушения свертывания крови (ДВС-синдром), острая почечная недостаточность. Выявляются лейкоцитоз до 20-30 х 109, значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, тяжелая гипогликемия, снижение показателей белково-синтетической функции печени, умеренное повышение уровней билирубина, АСТ, АЛТ. Состояние часто сочетается с преэклампсией, может сочетаться с HELLP-синдромом и характеризуется высокой смертностью для матери (до 20%) и плода (более 20%). Заболевание может прогрессировать в течение 1-2 дней после родов, затем состояние улучшается.
Специфической терапии не разработано. Как и при HELLP-синдроме, показано немедленное родоразрешение (предпочтительнее кесарево сечение). Проводят коррекцию коагулопатии, гипогликемии и лечение эзофагита, который является наиболее частым источником кровотечений. При прогрессировании состояния после родов могут возникнуть показания к трансплантации печени.
Основными причинами гибели плода являются наличие несовместимых с жизнью генетических дефектов метаболизма жирных кислот, а также развитие гипоксии и асфиксии. Рекомендуется генетическое обследование всех новорожденных от матерей с клинической картиной ОЖП для раннего выявления дефицита LCHAD у детей и его диетической коррекции. Рецидивы ОЖП при повторных беременностях наблюдаются редко.

Заболевания печени, не связанные (сочетающиеся) с беременностью
Большинство из острых заболеваний печени с одинаковой частотой встречается у беременных и небеременных, однако беременность может предрасполагать к развитию или более тяжелому течению некоторых из них (например, холелитиаз, синдром Бадда-Киари, острый гепатит, обусловленный вирусом простого герпеса, вирусом гепатита Е). Кроме того, беременность предрасполагает к развитию некоторых доброкачественных очаговых поражений, обусловленных гиперэстрогенемией.
Острый вирусный гепатит (ОВГ) может развиться в любом сроке беременности. Он обусловливает 40-50% случаев желтухи у беременных. В экономически развитых странах частота ОВГ, обусловленного вирусами гепатита А, В, С и D (HAV, HBV, HCV, HDV), а также их клиническое течение не отличаются от таковых у небеременных. Признаки холестаза могут быть более выражены. Опасность дляматери и плода представляют фульминантные формы ОВГ. ОВГ у беременных не ведет к увеличению частоты врожденных уродств. При развитии ОВГ в конце беременности имеется риск инфицирования ребенка.
Прерывание беременности и роды утяжеляют течение ОВГ, поэтому тактика ведения направлена на предупреждение преждевременных родов. Проводится специфическая профилактика инфицирования ребенка HAV, HBV (введение специфического иммуноглобулина и вакцины). Введение беременным с профилактической целью вакцины против гепатита А, специфического иммуноглобулина против гепатита А и В безопасно. ОВГ, обусловленный вирусом гепатита Е (в России встречается спорадически), характеризуется у беременных более тяжелым (нередко фульминантным) течением и более высокой смертностью (15-20%), чем в популяции (2-5%), более высоким риском самопроизвольных абортов и мертворождений, высокой частотой перинатального инфицирования ребенка. Специфическое лечение и профилактика не разработаны.
У беременных с более высокой частотой, чем в популяции, наблюдается острый гепатит, обусловленный вирусом простого герпеса. Заболевание характеризуется лихорадкой, герпетическими высыпаниями на слизистых полости рта или гениталий, болями в правом подреберье, отсутствием желтухи при очень высоком уровне активности АСТ/АЛТ. Без лечения протекает тяжело и характеризуется высокой смертностью Противовирусное лечение (ацикловир) эффективно и приводит к значительному снижению материнской смертности.

Острый лекарственный гепатит
Препараты, вызывающие лекарственный гепатит, и клиническое течение лекарственного гепатита – те же, что и у небеременных. Возможна большая выраженность холестатической реакции. Описаны тяжелые поражения печени, связанные с применением хлорпромазина по поводу чрезмерной рвоты беременных, тетрациклина и производных нитрофурана по поводу пиелонефрита. Применение препаратов, токсическое действие которых сказывается на митохондриях (вальпроат натрия, тетрациклины, аналоги нуклеозидов) может провоцировать развитие ОЖП беременных.

Желчнокаменная болезнь, механическая желтуха
Во время беременности увеличиваются литогенные свойства желчи, нарушается опорожнение желчного пузыря, что предрасполагает к образованию камней. Клинические проявления, а также тактика ведения – такие же, как у небеременных.

Синдром Бадда-Киари (острый тромбоз печеночных вен) является очень редким, но крайне тяжелым по прогнозу осложнением. Свойственная беременности гиперкоагуляция является фактором, провоцирующим развитие синдрома Бадда-Киари у женщин с предшествующей тромбофилией различного генеза. Тромбоз развивается, как правило, в послеродовом периоде и проявляется болевым абдоминальным синдромом, гепатомегалией, резистентным к диуретикам асцитом, умеренным повышением билирубина, ЩФ, АСТ/АЛТ. Диагноз и лечебные мероприятия при син- дроме Бадда-Киари у беременных остаются в рамках общепринятых.

Хронические заболевания печени у беременных
Беременности может предшествовать любое из известных диффузных ХЗП или очаговых поражений печени. Наличие ХЗП различной этиологии на стадии гепатита, а также компенсированного цирроза печени без признаков портальной гипертензии не представляет значимого риска для матери и не является противопоказанием к вынашиванию беременности. Особенно важна своевременная диагностика и лечение ХЗП у женщин детородного возраста до наступления беременности, поскольку наличие активности печеночного процесса и выраженного холестаза являются факторами риска развития обострения заболевания в связи с беременностью, недонашивания беременности, неблагоприятных исходов для плода.

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) – наиболее часто встречающееся ХЗП у беременных. Беременность у больных ХВГ не оказывает неблагоприятного влияния на течение и прогноз заболевания печени. Уровень АЛТ обычно снижается или даже приходит к норме во втором и третьем триместрах беременности. В то же время, уровень виремии, как правило, повышается к концу беременности. Проведение противовирусной терапии не рекомендуется во время беременности и грудного вскармливания в связи с риском отрицательного влияния на плод и новорожденного.
Основной проблемой, связанной с наличием активной вирусной инфекции у матери (как острой, так и хронической) является риск перинатального инфицирования ребенка HBV и HCV. Риск инфицирования ребенка при наличии у матери HBeAg-положительной HBV-инфекции составляет 80-90%, а риск развития хронической инфекции – 90%. В отсутствие HBeAg риск инфицирования значительно ниже – 2-15%, а хронической инфекция у инфицированных детей развивается редко. От матерей, инфицированных HBV и HDV, инфицирование HDV в перинатальном периоде возможно вместе с HBV, однако роль перинатального пути передачи для HDV крайне мала. Инфицирование ребенка происходит преимущественно интранатально, то есть во время родов. У 5-15% новорожденных от матерей с HBeAg-положительной инфекцией инфицирование происходит в пренатальном периоде (внутриутробно). Эффективность специфической пассивно-активной иммунопрофилактики (вакцина против гепатита В и специфический иммуноглобулин) превышает 90%.
При этом она существенно варьирует в различных регионах и зависит от частоты выявления HBeAg. Неэффективность иммунопрофилактики у 10-20% новорожденных от матерей носительниц HBeAg обусловлена, главным образом, внутриутробным инфицированием. Показана эффективность и безопасность применения ламивудина в III триместре беременности для снижения риска перинатального инфицированияот HBeAg-положительных матерей с высоким уровнем виремии. При HCV-инфекции риск перинатального инфицирования не превышает 5%. Инфицирование, как и при HBV-инфекции, преимущественно интранатальное. Частота и значение внутриутробного инфицирования HCV до настоящего времени не определены. Специфическая профилактика перинатальной инфекции HCV не разработана. У большинства (80%) инфицированных при рождении детей развивается хроническая HCV-инфекция. Для снижения заболеваемости гепатитом С у детей наиболее целесообразным является скрининговое обследование молодых женщин на наличие HCV-инфекции и проведение противовирусной терапии до планирования беременности.
До настоящего времени не было получено веских оснований для рекомендации кесарева сечения с целью уменьшения риска инфицирования ребенка как HBV, так и HCV, однако разноречивость результатов имеющихся исследований обусловливает необходимость дальнейшего изучения и уточнения рекомендаций. Наличие факторов высокого риска интранатального инфицирования (высокий уровень HCV- или HBV-виремии, наличие многоплодной беременности и др.) должны учитываться при обсуждении способа родоразрешения.
HBV- и/или HCV-инфекция у матери не рассматривается в качестве противопоказания к грудному вскармливанию новорожденного.
Беременность, нередко повторная, часто наблюдается у больных аутоиммунным гепатитом, в том числе на стадии цирроза печени. Обострения заболевания во время беременности крайне редки. Активность заболевания, как правило, снижается во время беременности, что позволяет уменьшать дозы иммуносупрессивной терапии. Наблюдение и адекватная терапия обусловливают благоприятное течение и исходы беременности. Обострения часты (около 80%) после родов, в связи с чем тщательное наблюдение и коррекция иммуносупрессивной терапии необходимы в послеродовом периоде. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) считается безопасным во время беременности и лактации, однако существует риск рождения детей с незаращением твердого неба (в 3,4 раза выше, чем в популяции) при применении ГКС (особенно в высоких дозах) в I триместре беременности. Безопасность применения в I триместре азатиоприна окончательно не определена (не исключается повышение риска развития врожденных пороков сердца), в связи с чем азатиоприн, по возможности, должен быть отменен во время беременности.

Течение первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ) во время беременности характеризуется нарастанием признаков холестаза, как правило, во II-III триместрах беременности, иногда после родов. Нередко наблюдается манифестация этих заболеваний кожным зудом во время беременности, что требует дифференциального диагноза с ВХБ. Несмотря на относительную редкость ПБЦ и ПСХ, о возможном их наличии следует думать во всех случаях развития холестаза у беременных. Нарастание признаков холестаза приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений, что обосновывает применение во время беременности (по крайней мере, во II-III триместрах) УДХК как основного патогенетического средства при этих заболеваниях. Наблюдений применения препарата на протяжении I триместра беременности недостаточно, чтобы делать выводы о полной его безопасности.

Портальная гипертензия у больных циррозом печени
Наличие выраженной портальной гипертензии создает повышенный риск развития кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), который достигает 25%. Кровотечения возникают чаще во II или начале III триместра беременности, что связывают с максимальным в этот период нарастанием ОЦК. В то же время, в исследовании, проведенном в России, показано, что кровотечения из ВРВП наиболее часто развивались в раннем послеродовом периоде (в первые 2 недели). Наблюдения развития кровотечения из ВРВП в период родов крайне редки, в связи с чем преобладает мнение, что роды через естественные родовые пути не увеличивают риска кровотечения. Тактика ведения беременных с кровотечением – в рамках общепринятой. Материнская смертность достигает 50%.
Тщательная оценка риска в связи с возможной беременностью у больных циррозом и при необходимости хирургическая коррекция портальной гипертензии или трансплантация печени должны проводиться до наступления беременности. Беременным, имеющим высокий риск кровотечения (ВРВП >2 степени, особенно при наличии воспалительных и трофических изменений слизистой пищевода), а также имеющим признаки печеночной недостаточности, развития гепатоцеллюлярной карциномы, рекомендуется прерывание беременности на ранних ее сроках (до 12 недель).

Заключение
Во время беременности наблюдается целый ряд заболеваний печени – связанных с беременностью или сочетающихся с ней. Своевременная диагностика поражения печени и тщательная оценка степени риска для матери и плода в каждом конкретном случае необходима для выбора правильной тактики ведения и лечения.

Источник

Лекарственные поражения печени и поражение печени при беременности: патогенез, диагностика и лечение

В статье представлены современные данные о патогенезе лекарственных поражений печени, развивающихся в результате непосредственного токсического поражения печеночной ткани или вследствие опосредованного воздействия на метаболические процессы в печени и идиосинкразического ее поражения. Приведена современная классификация лекарственных поражений печени – острых, хронических, сосудистых, опухолевых и др. Представлены диагностические критерии и возможности фармакотерапии. Перечислены и охарактеризованы поражения печени, возникающие иногда при беременности, в том числе индуцированный беременностью внутрипеченочный холестаз и его лечение с использованием препаратов урсодеоксихолевой кислоты, в части случаев – адеметионина. Представлена характеристика острой жировой дистрофии печени, ее патогенез и лечебная тактика, а также HELLP-синдром. Заключительный раздел статьи посвящен течению беременности при наличии различных заболеваний печени (вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, болезни Вильсона, холелитиаза и др.)

Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, из желудочно-кишечного тракта поступают непосредственно в печень по воротной вене, выполняющей функцию “входных ворот». В печеночной ткани осуществляются метаболизм и биотрансформация лекарственных средств, в результате которых жирорастворимые неполярные соединения, входящие в состав лекарств, превращаются в водорастворимые производные (метаболиты). Эти процессы осуществляются под воздействием ферментов, образующихся в печени. Ферменты, выполняющие указанные функции, относятся к микросомальной оксидазной системе и ассоциируются с гладким эндоплазматическим ретикулумом печеночных клеток (гепатоцитов) [1,2]. Образующиеся промежуточные метаболиты могут обладать даже более высокой активностью, чем сами лекарства, и оказывать токсическое воздействие на печень при участии цитохрома Р 450.

Три семейства цитохрома Р450 обеспечивают превращение липидов в водорастворимые метаболиты с последующей коньюгацией (связыванием) метаболитов с глюкуронидами, сульфатами и глутатионом, а образующиеся соединения выводятся из организма с желчью и мочой [1,3,4]. У одной группы лекарств печеночная экстракция отличается высокой степенью, и они активно захватываются печеночной тканью, в то время как лекарственные препараты другой группы почти не захватываются печенью из портальной системы крови, а их элиминация обусловлена главным образом метаболическими возможностями печеночной ткани. В связи с этим опасность передозировки последних невелика и повышается только в тех случаях, когда имеется метаболическая недостаточность печени вследствие тех или иных ее заболеваний 3. Активность ферментов, образующихся в печени, частично зависит от врожденных (генетических) факторов, а в качестве потенциальных субстратов ферментной системы цитохрома Р450 выступают эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон и гидрокортизон, которые способны подавлять метаболическую актив ность лекарственных веществ [3,4]

Выделяют два варианта воздействия лекарственных веществ на печень: (1) непосредственное токсическое поражение печени с повреждением структуры гепатоцитов (преимущественно их клеточных мембран) или опосредованное воздействие на метаболические процессы в печеночной ткани, например, торможение синтеза белка [1,2] и (2) идиосинкразическое поражение печени по механизму гиперчувствительности, обусловленное иммунными нарушениями, когда экзогенное вещество (лекарство) или его метаболиты, связываясь с белком, приобретают свойство антигена [4]. Соот вет ственно, лекарственные средства можно разделить на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные патологические реакции в печени, и гепатотоксины, обладающие факультативным воздействием на печень (идиосинкразическим) [1,3-7].

Поражение печени после приема гепатотоксических лекарственных препаратов обычно развивается в течение 2–3 месяцев после начала лечения 3.

Диагностика. Важнейшая роль в диагностике ле кар ственных поражений печени принадлежит тщательно собранному анамнезу (связь заболевания с приемом конкретных лекарственных средств).

Большое значение имеет инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы; лапароскопия; эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ); пункционная биопсия печени с последующим гистологическим изучением биопсийного материала 2.

Из лабораторных диагностических тестов необходимо назвать: общеклинический анализ крови; биохимический анализ крови с определением ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза – ЛАП), общего билирубина и его фракций, альбуминов, общего холестерина, холинэстеразы, протромбинового времени, иммуноглобулинов, антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных антител (АМА-М2), вирусных маркеров (HBsAg+; IgM анти-HAV и др.) [1,3-7]. Важно установить время, прошедшее с начала приема гепатоксичного лекарственного средства до появления клинической реакции на него [11,12,17,18].

Лечение. Прежде всего необходимо немедленно отменить препарат, который предположительно мог стать причиной поражения печени. Для лечения лекарственных поражений печени чаще всего используют адеметионин (S-аденозил-L-метионин), представляющий собой естественный метаболит организма. Он обладает множеством положительных эффектов: гепатопротективным действием; участием в синтезе фосфолипидов, восстанавливая структуру мембраны гепатоцитов; детоксикационным, антиоксидативным эффектом, участвуя в нейтрализации токсинов и свободных радикалов; антидепрессивным; регенерирующим; антихолестатическим действием, активируя выведение желчных кислот из гепатоцитов; нейропротективным, тонизирующим действием; участвует в синтезе АТФ и вос станавливает энергетический баланс гепатоцитов; нормализует биохимические печеночные сдвиги. Показаниями для лечения адеметионином являются: наличие внутрипеченочного холестаза; жировая дистрофия печени; хронический гепатит и токсические поражения печени различной этиологии, в частности при приеме таких гепатотоксических лекарств, как тетрациклин, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противоопухолевые, противовирусные средства, алкоголь и др. Эффект наступает уже после двухнедельного курса лечения в дозе 1000-1500 мг/сут. Возможно назначение адеметионина в виде внутримышечных и внутривенных капельных инъекций лиофилизата (раствора) при медленном введении препарата 20.

Используют также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), прежде всего при алкогольной и неалкоголь ной жировой болезни печени; при стеатогепатите и аутоиммунном гепатите; при лекарственных гепатитах и гепатитах иной этиологии, протекающих с холестазом. Отмечена также эффективность лечения препаратами УДХК при других холестатических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся повышением уровня токсичных желчных кислот, ферментов цитолиза и ферментов холестаза. УДХК выполняет роль гепатопротектора, а также фактора “прикрытия» в случаях невозможности (по клиническим показаниям) отмены лекарственного препарата, обладающего гепатотоксическим действием. При лечении препаратами УДХК (Урсофальк, Урсосан) отмечается отчетливый клинический эффект: улучшение или даже нормализация нарушенных биохимических печеночных показателей. Уменьшаются кожный зуд и желтуха. Из побочных эффектов УДХК можно назвать тошноту и (редко) рвоту, анорексию, однако обычно лечение переносится хорошо, а общее состояние больных, как правило, не страдает [26–32]. Средняя суточная доза Урсофалька (Урсосана) – 10-15 мг/кг в 2–3 приема в течение 6–12 месяцев (таблетки по 500 мг).

Глюкокортикоиды используют в основном при среднетяжелых и тяжелых формах лекарственных поражений печени, прежде всего при развитии печеночной энцефалопатии и высокой активности патологического процесса в печени (увеличение активности аминотрансфераз в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы, высокий уровень билирубина и т.п.). В течение первых 3–5 дней глюкокортикоиды вводят внутривенно, после чего переходят на их пероральный прием (30 мг/сут в пересчете на преднизолон) в течение 2–3 недель [35,37].

Некоторые авторы рекомендуют использовать для лечения лекарственных поражений печени эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте-Н), но, по нашему мнению, их применение недостаточно обосновано, поскольку они могут усугублять внутрипеченочный холестаз и активировать воспалительный процесс в печени [36].

При приеме некоторых лекарственных препаратов повышается риск развития холелитиаза, неудачно именуемого у нас в стране желчекаменной болезнью, поскольку присоединение к названию болезни слова “болезнь» является тавтологией. Развитие внутрипеченочного холестаза может быть следствием приема таких фармакологических средств, как анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны, пероральные контрацептивы, вызывающие застой (стаз) желчи в желчном пузыре, перенасыщение желчи холестерином (гиперсатурация желчи) с последующей нуклеацией и осаждением (преципитацией) в виде кристаллов холестерина моногидрата, образованием в желчном пузыре билиарного сладжа, а затем его агрегацией в микролиты и их дальнейшим ростом до крупных желчных камней (конкрементов). В подобных случаях эффективно применение гимекромона (Одестон), обеспечивающего купирование билиарного болевого синдрома и диспепсических явлений за счет спазмолитического действия на сфинктер Одди и усиления холереза, не связанного с продукцией желчных кислот. Гимекромон является фенольным производным кумарина, обладающим способностью повышать синтез желчных кислот в печени, оказывать избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди в отсутствие сокращений желчного пузыря, купировать болевой и диспепсический синдромы и снижать выраженность воспалительного процесса в желчном пузыре. Фармакотерапия гимекромоном обеспечивает его высокую концентрацию в желчи благодаря почти 100% печеночной экстракции препарата из портального кровотока. Гимекромон не оказывает влияния на глюкуронилтрансферазу почек. Назначают по 200–400 мг (1–2 таблетки) 3 раза в день перед едой; курс лечения составляет 3–4 недели [38].

Беременность и печень

Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.

В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.

Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).

Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.

При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит [39,40]. Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме [20,21].

При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза [1–4].

Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.

Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.

При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.

Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% [1-4,28,29].

HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.

Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.

HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.

В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.

Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как “микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.

Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.

Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов 2.

Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.

Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.

При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение [39,40].

Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано [41,42].

При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение [43,44].

Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.

Источник