амилоидоз что это такое и как лечить
Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза
В клинических рекомендациях, подготовленных специалистами различного профиля, рассматриваются методы диагностики и лечениясистемного амилоидоза, в том числе АА (вто-ричный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, включая ревматоидныйартрит, анкилозирующий спондилит, аутовоспалительные заболевания, хроническиенагноения, злокачественные опухоли и др.), AL (амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема) иATTR (транстиретиновый; семейные формыполиневропатического, кардиопатического идругого амилоидоза, системный старческийамилоидоз). Диагноз амилоидоза, которыйможно заподозрить на основании клиническихданных, необходимо подтвердить при гистологическом исследовании (окрашивание препаратов ткани конго-красным с последующей микроскопией в поляризованном свете). Чтобы замедлить или приостановить прогрессирование амилоидоза любого типа, необходимо добиться уменьшения количества (или, если возможно, удаления) белков-предшественников путем лечения хронического воспаленияпри АА-амилоидозе или подавления пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуно-глобулинов при AL-амилоидозе. Для замедления прогресирования ATTR-амилоидоза упациентов с полиневропатией применяют тафамидис, который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность.
Определение, классификация, группы риска и принципы диагностики
Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида амилоида. Специфическое свойство амилоида, отличающее его от других фибриллярных белков стромы, – способность к двойному лучепреломлению, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конгокрасным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм).
В основе амилоидогенеза лежит синтез большого количества нестабильных белковпредшественников, которые агрегируются с образованием амилоидной фибриллы. Клю чевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза (в настоящее время известно более 30 таких белков), обозначение которого положено в основу современной классификации заболевания (ВОЗ, 2016 г.). Названия типов амилоида включают в себя букву А, означающую “амилоид», и обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования – иммуноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретиновый (ATTR) и др. (табл. 1) 1. Следует отметить, что Международная классификация болезней (МКБ) 10-го пересмотра базируется на клиническом принципе, не учитывает особенности патогенеза различных форм амилоидоза и не позволяет обосновать адекватное лечение.
| Белок амилоида | Белок-Белок-предшественник | Клиническая форма амилоидоза |
|---|---|---|
| АА | SSA-белок | Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса |
| AL | λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов | Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема |
| ATTR | Транстиретин | Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз |
| Аβ2М | β2-микроглобулин | Диализный амилоидоз |
| AGel | Гелсолин | Финская семейная амилоидная полиневропатия |
| AApoAI | Аполипопротеин А-I | Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956 г.) |
| AFib | Фибриноген | Амилоидная нефропатия |
| Aβ2 | β-белок | Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом |
| APrPScr | Прионовый белок | Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера |
| AANF | Предсердный натрийуретический фактор | Изолированный амилоидоз предсердий |
| AIAPP | Амилин | Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме |
| ACal | Прокальцитонин | При медуллярном раке щитовидной железы |
| ACys | Цистатин С | Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия) |
АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартропатиях, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при хронических нагноениях, туберкулезе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным.
Клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором – В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ, реже κ-типа). При первичном AL-амилоидозе плазмоклеточная дискразия относительно более доброкачественная, в то время как при В-гемобластозах (множественной миеломе, болезни Вальденстрема и др.) она обладает признаками злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться также из плазмоцитов, локализующихся вне костного мозга, что может привести к развитию локального амилоидоза. Наиболее распространенные локальные формы AL-амилоидоза – амилоидоз трахеи, бронхов и гортани, мочевого пузыря. Выявление плазмоклеточной дискразии необходимо для диагностики AL-амилоидоза, а также для оценки его риска и дифференциального диагноза.
ATTR-амилоидоз является необратимо прогрессирующим заболеванием с высокой степенью инвалидизации вследствие тяжелого поражения сердца, периферической и/или автономной полиневропатии. Пациенты обычно умирают в течение 10-12 лет от первых проявлений. Развитие ATTR-амилоидоза обусловлено мутациями в молекуле транстиретина или возрастным нарушением секреции тетрамеров транстиретина печенью. В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, обладающих выраженной конформационной нестабильностью.
Рекомендации:
Клинические проявления
Для вторичного АА-амилоидоза характерно более раннее начало, чем для AL-амилоидоза (средний возраст больных составляет около 40 и 65 лет, соответственно). ATTR-амилоидоз, несмотря на наследственную природу, характеризуется низкой пенетрантностью и также проявляется обычно после 35 лет.
Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза, наблюдающийся практически у всех больных. Поражение почек встречается и у больных с многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.). При ATTR-амилоидозе нефропатия отмечается лишь у 20-23% больных. Клинически амилоидная нефропатия характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН). Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома.
Поражение сердца развивается у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у 50-60% пациентов с АTTR-амилоидозом, но не характерно для АА-амилоидоза (рис. 1). При эхокардиографии у больных амилоидозом сердца наблюдается утолщение межжелудочковой перегородки и стенки левого желудочка (чаще симметричное), которое не сопровождается электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда. У части больных отмечается снижение вольтажа зубцов на ЭКГ, хотя отсутствие этого признака не исключает диагноз амилоидоза сердца. Нарушение диастолической функции левого желудочка (рестриктивный тип) приводит к развитию сердечной недостаточности, которая быстро прогрессирует, плохо поддается лечению и почти у 50% пациентов оказывается причиной смерти. Кроме того, у больных амилоидозом сердца часто наблюдаются различные аритмии и нарушения проводимости.
Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики амилоидоза сердца. *Если предполагается амилоидоз сердца, то скрининговую биопсию (подкожной жировой клетчатки, слизистой оболочки прямой кишки) целесообразно выполнить параллельно с другими исследованиями. При отрицательном результате показана биопсия пораженного органа, включая сердце.
При AL-амилоидозе и особенно ATTR-амилоидозе часто встречается ортостатическая артериальная гипотензия – вариант сосудистой недостаточности, при которой сосуды теряют способность поддерживать нормальное артериальное давление в условиях ортостатических нагрузок. Она проявляется ощущением дурноты и потемнением в глазах в ортостазе в сочетании с резким снижением АД. Обычно этот симптом связан с дисфункцией автономной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов). Тяжелая ортостатическая гипотензия сопровождается обмороками, а иногда приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения.
Поражение желудочно-кишечного тракта может проявляться, особенно при AL-амилоидозе, тяжелой диареей или динамической непроходимостью, которые чаще связаны с нарушениями моторики кишечника вследствие дисфункции автономных нервных сплетений. Иногда выявляют изъязвления или перфорацию стенок с возможным кровотечением. При поражении пищевода возможна дисфагия.
Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев. Функция печени чаще остается сохранной, редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения.
Увеличение селезенки, обусловленное амилоидным поражением, отмечается у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени.
Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической соматической и автономной невропатии, отмечают у 17-35% больных AL-амилоидозом и практически у всех пациентов с наследственной амилоидной полиневропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). В большинстве случаев развивается дистальная симметричная полиневропатия с неуклонно прогрессирующим течением, различные дисфункции автономной нервной системы. Реже выявляют двусторонний синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва депозитами амилоида.
Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом. Помимо параорбитальных геморрагий описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания, склеродермоподобная индурация кожи.
Амилоидные отложения в мышцах чаще встречаются при AL-амилоидозе. Макроглоссия – патогномоничный симптом AL-амилоидоза, развивающийся примерно у 20% пациентов.
Редким проявлением амилоидоза, описанным при AL- и, в особенности, АTTR-типах, бывает поражение глаз (сухой кератоконъюнктивит, вторичная глаукома, помутнение стекловидного тела, дисфункции зрачка).
Клиническая картина других типов амилоидоза варьируется в зависимости от основной локализации и распространенности амилоидных депозитов, которые иногда могут быть значительными и напоминать проявления AL-амилоидоза.
Рекомендации:
Лечение системного амилоидоза
Целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблаго приятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений с увеличением продолжительности жизни больных. Лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности сердечной недостаточности, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии и др.
Лечение АА-амилоидоза
Цель терапии АА-амилоидоза – подавление продукции белка-предшественника SAA (вплоть до устойчивой нормализации), что достигается активным лечением хронического воспаления (в том числе субклинического). Это позволяет уменьшить клинические проявления и предотвратить прогрессирование амилоидной нефропатии и существенно улучшить прогноз.
Рекомендации:
Лечение АL-амилоидоза
При AL-амилоидозе, как и при множественной миеломе, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. В отличие от множественной миеломы, принципиальной задачей лечения AL-амилоидоза является по возможности полная элиминация патологического клона. В связи с быстрым прогрессированием заболевания важное значение имеет применение быстродействующих схем лечения на основе бортезомиба. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют высокодозную химиотерапию с поддержкой аутологичными стволовыми клетками. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект достигают у 60% больных. У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, а также у лиц старше 70 лет с амилоидным поражением двух и более систем организма проведение высокодозной химиотерапии не рекомендуется. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения существенно ограничивают ее применение. Проводят также лечение талидомидом или леналидомидом. Колхицин при AL-амилоидозе не эффективен.
Рекомендации:
Лечение ATTR-амилоидоза
До недавнего времени единственным методом лечения ATTR-амилоидоза была трансплантация печени, секретирующей нормальный транстиретин. Поскольку 98% всего сывороточного транстиретина синтезируется печенью, это позволяло прервать продукцию мутантного транстиретина. Трансплантация печени существенно замедляет прогрессирование ATTR-амилоидоза, а 20летняя выживаемость больных после трансплантации составляла 55,3% [36]. Однако уже имеющиеся массы амилоида способны выступать в роли ядра нуклеации для новых депозитов амилоида на основе нормального транстиретина (амилоидускоряющая субстанция). В настоящее время у больных с ранними стадиями ATTRамилоидной полиневропатии апробированы консервативные методы стабилизации тетрамерной структуры мутантного транстиретина и, следовательно, подавления его амилоидогенности. Один из таких препаратов – тафамидис замедлял на 52% (р=0,027) прогрессиро вание неврологических нарушений у больных ATTRамилоидозом, сохраняя функцию периферических соматических и автономных нервных волокон [12]. В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у больных с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и задерживало ухудшение функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полиневропатией.
В качестве стабилизатора транстиретина изучается также дифлюнизал из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, однако его эффективность показана только в экспериментальных условиях.
АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК
Показано, что аспирационная биопсия подкожной жировой клетчатки позволяет диагностировать вторичный или наследственный амилоидоз в 50-80% случаев, биопсия прямой кишки — в 50-75%.
Показано, что аспирационная биопсия подкожной жировой клетчатки позволяет диагностировать вторичный или наследственный амилоидоз в 50-80% случаев, биопсия прямой кишки — в 50-75%. Особенно важно, что биопсия этих органов чаще всего информативна уже в протеинурической стадии. Следовательно, биопсия прямой кишки должна производиться во всех неясных случаях протеинурии, а также при признаках неясного поражения кишечника, особенно протекающих с необъяснимой диареей и/или меленой
Проблема амилоидоза изучается на протяжении более 100 лет. Загадка этого заболевания, при котором возможно поражение любых органов и тканей и, следовательно, возникновение разнообразной клинической симптоматики, остается до конца не разгаданной и по сей день. Свое название болезнь получила из-за того, что патологическое вещество, образующееся в органах, напоминает крахмал (вследствие его способности окрашиваться йодом). К настоящему времени известно, что при амилоидозе в органах выпадает особая субстанция — амилоид — аномальное эозинофильное белковое вещество, которое осаждается между клетками различных тканей организма.
Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).
Таблица 1. Клиническая классификация амилоидоза
Химический состав амилоида, его антигенные свойства при различных клинических формах амилоидоза неодинаковы (табл. 2). Различают два основных химических класса амилоида: амилоид, состоящий из легких цепей иммуноглобулина (AL-тип амилоидоза), и амилоид из неиммуноглобулиновых (АА-тип амилоидоза).
Таблица 2. Типы амилоида и соответствующие формы амилоидоза
2) При миеломе
3) Виды локального
2) Периодическая болезнь
3) Варианты идиопатического
Первичный амилоидоз представляет собой болезнь, являющуюся следствием дискразии плазматических клеток, приводящую к выпадению в тканях органов легких цепей иммуноглобулинов. У 90% страдающих амилоидозом типа AL при иммуноэлектрофорезе сыворотки в ней выявляют моноклональный белок. Однако клон измененных плазматических клеток при этом заболевании значительно меньшего объема и активности, чем при миеломе.
АА-амилоид (амилоид «А») имеет антигенное сходство с сывороточным белком ( a 1-глобулином), появляющимся в сыворотке больных с воспалительными заболеваниями. Это связывают с тем, что в острой фазе воспаления макрофаги продуцируют интерлейкин-1, что приводит к синтезу в печени белков острой фазы, один из которых — сывороточный белок SAA — является предшественником амилоида А.
Первичный, или идиопатический, генерализованный амилоидоз, впервые описанный Уайлдом в 1886 году, представляет собой генерализованный процесс с преобладающим поражением того или иного органа или системы. Выделяют следующие его клинические варианты: системный, кардиопатический, нейропатический, нефропатический и др. Доминирующая патология может меняться на протяжении болезни.
Вторичный амилоидоз возникает на фоне хронических длительно текущих воспалительных заболеваний (таких, как ревматоидный артрит, туберкулез, остеомиелит, неспецифический язвенный колит, при лимфогранулематозе, некоторых опухолях и т. д.). В большинстве случаев клиническая картина связана с поражением почек и больные погибают от хронической почечной недостаточности (ХПН). Кроме того, поражаются надпочечники, печень, селезенка и желудочно-кишечный тракт. В соответствии с этим некоторые авторы выделяют нефропатический, эпинефропатический, печеночный и смешанный варианты вторичного амилоидоза.
Наследственный (генетический, семейный) амилоидоз характеризуется предрасположенностью этнических групп к этому заболеванию, особой географической распространенностью форм этого амилоидоза, наличием этого заболевания у родственников одной семьи.
Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) — наследственная нефропатическая форма амилоидоза, передающаяся аутосомно-рецессивно (16-я хромосома) через несколько поколений семей. Проявляется преимущественно у представителей так называемых древних наций — прежде всего у армян, арабов, евреев-сефардов, хотя примерно в 50% случаев семейный анамнез может отсутствовать. Клинические проявления складываются из рецидивирующего серозного или фибринозного воспаления висцеральных оболочек.
Всем формам свойственно:
Болезнь протекает с приступами болей в животе, грудной клетке и т. д. В зависимости от преобладания симптоматики выделяют четыре типа болезни: абдоминальный, торакальный, суставной, лихорадочный. Больных ошибочно оперируют по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т. д. При гистологическом исследовании тканей (после операций и биопсий) находят расширенные капилляры с пролиферацией адвентиции, лейко-лимфоцитарную инфильтрацию стромы, выпот с большим содержанием фибрина. При повторных операциях находят спайки.
Отечественные исследователи считают, что амилоидоз при периодической болезни хотя и представлен амилоидом типа «А», но это не осложнение, а проявление той же генетической аномалии, что и сама болезнь. Доказательством этого считают наличие двух самостоятельных фенотипов болезни: в случаях, относящихся к первому фенотипу, заболевание начинается с атак периодической болезни, а затем начинается амилоидоз, при втором фенотипе болезнь начинается с амилоидоза, затем присоединяются приступы асептического перитонита, плеврита, лихорадка и др.
В то же время имеются современные исследования, показывающие, что при определенном гаплотипе гена семейной средиземноморской лихорадки имеется возможность ее течения без развития амилоидоза. Амилоидоз при периодической болезни имеет генерализованный характер, но клиника его связана в основном с поражением почек.
Другие формы наследственного амилоидоза, имеющие этническую принадлежность, значительно реже встречаются в России. Таким вариантом наследственного амилоидоза является семейный амилоидоз, показанный Макклем и Уэллсом на примере семейной династии английских промышленников, но, по-видимому, он может встречаться и в семьях других национальностей. У всех 9 больных из четырех поколений семьи прослеживалось заболевание, начинающееся в раннем детстве с периодически повторяющихся приступов лихорадки. Кроме лихорадки, в период приступа у больных появлялись уртикарная сыпь в виде зудящих, болезненных красноватых папул, отек Квинке. Со временем приступы учащались, увеличивалась их продолжительность. К 20 годам у членов этой семьи возникала прогрессирующая тугоухость до полной глухоты. В дальнейшем развивался амилоидоз почек со всеми его проявлениями, а также амилоидоз селезенки, печени, надпочечников и других органов.
Таблица 3. Наследственный амилоидоз
Генетический амилоидоз встречается и у русских. Так, в 1969 году
О. М. Виноградовой и соавторами был описан наследственный амилоидоз, наблюдавшийся в русской семье в трех поколениях, который по клиническому течению напоминал описанный Макклем и Уэллсом.
Старческий амилоидоз выявляют у людей пожилого возраста. Показано, что его обнаруживают более чем у 30% лиц старше 60-70 лет, более чем у 40% лиц старше 70-80 лет, примерно у 80% лиц старше 80-90 лет. Амилоидоз при этом может быть генерализованным и локальным. В связи с этим выделяют старческий системный (преимущественно кардиоваскулярный) амилоидоз, старческий локальный (изолированный) предсердный, церебральный, аортальный, островков поджелудочной железы, предстательной железы, семенных пузырьков и старческий полиорганный амилоидоз. Отложение амилоида в сосудах сердца, островках Лангерганса и амилоидоз мозга (так называемая триада Шварца) во многих случаях обусловливают старческую деградацию, хотя нередко старческий амилоидоз клинически не проявляется, и отложения амилоида в этих органах находят только на аутопсии.
Локальный амилоидоз по составу амилоида представляет собой гетерогенную группу. В виде узелковых образований он может появляться в легких, гортани, на коже, в мочевом пузыре, на языке и т. д. Изолированные депозиты амилоида иногда находят в опухолях APUD-системы, щитовидной железы. Подобные локальные формы амилоидоза способны определять клиническую картину заболевания, например при локализации в бронхиальном дереве, кишечнике.
Диализный амилоидоз (связанный с диализом амилоидоз) в настоящее время стал осложнением хронической почечной недостаточности больных, длительно находящихся на гемо- или перитонеальном диализе. Основным компонентом фибрилл при этой форме амилоидоза является b 2-микроглобулин. Амилоид откладывается в связочном аппарате запястного канала, в костях, вызывая деструктивную артропатию с образованием субхондральных эрозий и кист. Лечение диализного амилоидоза заключается в хирургическом удалении пораженных тканей и симптоматической терапии. Предпринимаются попытки создания новых диализных мембран, не пропускающих b 2-микроглобулин.
Клинически значимое поражение почек наблюдается в основном при вторичном (реактивном) амилоидозе и при наследственных формах амилоидоза, прежде всего амилоидоза, возникающего при периодической болезни. В обоих случаях амилоидоз относится к АА-типу. При первичном генерализованном амилоидозе, хотя и имеется выпадение амилоида в почечной ткани, больные погибают от сердечной недостаточности или от других причин, когда нефротический синдром или ХПН не успевают развиться. Тем не менее появление нарастающей протеинурии при неясной недостаточности кровообращения, протекающей с кардиомегалией, может навести на мысль о диагнозе первичного амилоидоза, при этом во многих случаях выявляется белок Бенс-Джонса в моче. В некоторых случаях первичного амилоидоза быстро развивается нефротический синдром.
Нефротический синдром является характерным проявлением амилоидоза почек при средиземноморской семейной лихорадке. Если же нефротический синдром развивается на фоне длительного хронического воспалительного заболевания, например ревматоидного артрита, то это является достоверным признаком присоединения реактивного амилоидоза с поражением почек.
На самом деле отекам предшествует достаточно длительный доклинический период. Поэтому в течении амилоидоза почек выделяют несколько стадий, которые различные авторы называют неодинаково.
1. Доклиническая (латентная, бессимптомная) стадия, при которой амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Стадия длится 3-5 и более лет. В этот период при реактивном амилоидозе преобладают клинические проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).
2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия — амилоид появляется прежде всего в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия в начале выражена умеренно, может какой-то период быть даже преходящей, уменьшаться и увеличиваться, но затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии). Некоторые исследователи выделяют в этой стадии два периода: селективной и неселективной протеинурии. Продолжительность стадии от 10 до 13 лет.
3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия — амилоидно-липоидный нефроз — амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и амилоидоз мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Продолжительность стадии до 6 лет. Как в протеинурической, так и в нефротической стадии почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически эта стадия проявляется классическим нефротическим синдромом со всеми его признаками: с развитием массивной протеинурии (с потерей белка с мочей более 3-5 граммов в сутки), гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии, липидурии с отеками до степени анасарки. В мочевом осадке находят гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии — зернистые цилиндры. Возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.
Нефротический синдром при амилоидозе отличается от такового при гломерулонефрите тем, что возникает после периода длительной протеинурии, которая может быть не выявлена врачом, что снижает ценность этого признака. В отличие от гломерулонефрита для амилоидоза более характерен отечный синдром, протекающий при нормальном или пониженном (в случае инфильтрации амилоидом надпочечников) артериальном давлении. Однако в настоящее время известно, что нефротический синдром и при амилоидозе может протекать с артериальной гипертензией.
Одним из клинических дифференциально-диагностических признаков амилоидного поражения при нефротическом синдроме является системность поражения — выявление наряду с протеинурией и анасаркой увеличенных лимфатических узлов, печени и селезенки, а также признаков поражения кишечника.
По частоте поражения при вторичном (реактивном) амилоидозе печень занимает третье место после селезенки и почек и поражается более чем в 90% случаев, при наследственном — в 50%. Для амилоидного поражения печени нехарактерно изменение биохимических показателей, кроме увеличения щелочной фосфатазы, иногда значительного. Селезенка, как правило, увеличена из-за отложения в ней амилоида и портальной гипертензии. Подобное сочетание — нефротический синдром и значительное увеличение печени и селезенки при умеренном изолированном повышении щелочной фосфатазы, признаки поражения желудочно-кишечного тракта — должно наводить на мысль о включении в диагностический алгоритм амилоидоза.
4. Уремическая (терминальная, азотемическая) стадия — амилоидная сморщенная почка — уменьшенная в размерах, плотная, с рубцами почка. Хроническая почечная недостаточность мало отличается от таковой при других заболеваниях почек. Считается, что в отличие от гломерулонефрита, при котором наступление ХПН, протекающей с полиурией, может приводить к хотя бы частичному схождению отеков, при амилоидозе азотемия развивается на фоне низкого артериального давления и нефротического синдрома.
Клиническая картина позволяет заподозрить амилоидоз. Однако прижизненная диагностика амилоидоза основана на получении с помощью биопсии и исследовании гистологического материала различных органов и тканей с окраской конго-красным или тиофлавином.
Более инвазивными являются аспирационная биопсия печени, которая позволяет диагностировать амилоидоз, по данным различных авторов, от 50 до 95%, и почки, что информативно в 85% случаев. При первичном генерализованном амилоидозе, при котором происходит переколлагеновое выпадение амилоида, более информативной может оказаться биопсия десны или языка.
Препараты окрашивают конго-красным и/или тиофлавином Т или S. Для типирования АА- и AL-амилоидоза гистологические срезы органов инкубируют в растворе марганцевокислого калия. В результате АА-белок теряет сродство к конго-красному, в то время как AL-белок — нет. Кроме того, AL-амилоид подвергается денатурации после фиксации формалином, тогда как АА-протеин не денатурируется и поэтому выявляется иммунопероксидазным методом.
Лечение генерализованных форм амилоидоза, протекающих с поражением почек, прежде всего вторичного и амилоидоза вследствие периодической болезни, начинают чаще всего на стадии нефротического синдрома. Это связано с тем, что их диагноз почти всегда ставится уже в период выраженных отеков или даже при начинающейся почечной недостаточности. Несмотря на это, одной из центральных задач при вторичном амилоидозе является воздействие на основное заболевание — то есть активное терапевтическое или хирургическое лечение гнойных очагов или инфекционных процессов. В диете, кроме ограничения приема хлорида натрия (поваренной соли), предлагается ограничивать продукты, содержащие казеин. При симптоматическом лечении нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности, так же как при лечении этих синдромов, возникающих вследствие поражения почек другого генеза, показаны гипотензивные, мочегонные препараты, коррекция анемии и т. д.
К специфическому лечению АА-амилоидоза относят применение колхицина. До сих пор достоверно не известен механизм действия этого препарата — предполагают, что он ингибирует синтез SAA-протеина гепатоцитами. При периодической болезни, как уже сказано, колхицин способен предотвращать ее атаки. При амилоидозе почек он уменьшает протеинурию и при своевременно начатом лечении способен полностью излечивать нефротический синдром. Препарат может вызывать тошноту, рвоту, диарею (возможна компенсация с помощью ферментных препаратов), выпадение волос (в этом случае назначают препараты кальция), лейкопению, тромбоцитопению, кожные сыпи. Поэтому колхицин назначают в постепенно нарастающей дозировке (до 2 мг/сут.), ориентируясь на индивидуальную переносимость. Колхицин принимают в случае успешного лечения и после уменьшения или исчезновения почечных симптомов амилоидоза, возможно, до конца жизни больного.
Еще одним препаратом, традиционно применяемым при амилоидной нефропатии, является унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия). Препарат связывает сульфгидрильные группы белков — предшественников амилоида и таким образом предотвращает образование амилоидных фибрилл. Унитиол способен замедлять и стабилизировать течение вторичного амилоидоза почек. К побочным явлениям при его применении можно отнести тошноту, головокружение и тахикардию, поэтому увеличение дозы производят постепенно.
Для лечения вторичного амилоидоза, возникающего на фоне ревматоидного артрита, применяют также противовоспалительный препарат диметилсульфоксид (димексид), который в течение длительного времени использовался в качестве наружного средства. При амилоидозе почек он назначается в очень малых дозировках (1-5 мг) внутрь. Препарат выпускается во флаконах в чистом виде и разводится перед употреблением. Из-за возможности побочных проявлений димексида (тошнота, рвота, аллергические сыпи) концентрацию наращивают постепенно, исходя из переносимости больным. Из-за неприятного запаха его перед употреблением размешивают в персиковом или другом фруктовом соке. Есть мнение, что эффективность диметилсульфоксида связана не с его действием на амилоид, а с его противовоспалительным воздействием на первичное заболевание (прежде всего на ревматоидный артрит).
Основанием для применения препаратов 4-аминохинолинового ряда для лечения амилоидоза является их ингибирующее влияние на синтез нуклеиновых кислот, торможение образования кислых мукополисахаридов, способность стабилизировать клеточные и лизосомальные мембраны и подавлять активность некоторых ферментов. Из этой группы препаратов в основном применяют делагил и плаквенил. Оба лекарства применяют длительно. Так же как и при назначении остальных препаратов, при применении 4-аминохинолинового ряда возможны побочные действия (тошнота, понос, кожные изменения, психозы, нейтропения, в более позднем периоде — помутнение роговицы с ухудшением зрения). Отмена препарата, как правило, приводит к регрессу указанных явлений. Препараты данного ряда имеет смысл применять только на ранних стадиях амилоидоза.
Длительная терапия сырой обжаренной печенью не имеет четкого патогенетического обоснования, однако известно ее положительное влияние на течение вторичного амилоидоза. Применяют от 80 до 120 мг печени ежедневно в течение 6 месяцев — 1 года. Одним из осложнений этого вида лечения является эозинофилия крови, поэтому должен проводиться постоянный мониторинг лейкоцитарной формулы.
Основные принципы терапии АА-амилоидоза почек собраны в табл. 4.
Таблица 4. Лечение нефротического синдрома при вторичном амилоидозе и амилоидозе при периодической болезни
В лечении больных идиопатическим генерализованным амилоидозом, даже при своевременной постановке диагноза, имеются большие трудности. Прогноз у этих пациентов плохой — медиана выживаемости лиц с первичным системным амилоидозом составляет менее 18 месяцев от момента диагностики. Лечение первичного системного амилоидоза проводится мельфаланом (0,25 мг/кг массы тела в сутки). В настоящее время показано, что выживаемость больных первичным системным амилоидозом составляет к концу первого года 51%, пятого года — 16%, десятого — 4,7%, при этом абсолютное большинство больных, проживших десять и более лет, получали лечение алкилирующими средствами. В настоящее время предпринимаются также попытки продлить жизнь этих больных с помощью пересадки костного мозга.
Амилоид: морфологическая характеристика
Амилоид представляет собой гликопротеид, в котором глобулярные и фибриллярные белки скреплены полисахаридами. Еще в 1955 году Леттерером было показано, что амилоид является смесью двух белков, один из которых напоминает глобулины сыворотки, а другой — коллаген. Тяжесть и необратимость амилоидоза объясняется исключительной прочностью связей белково-полисахаридных компонентов амилоида между собой и с теми тканевыми элементами, в которые он выпадает.
Морфологически амилоид состоит из неветвящихся лентовидной формы фибрилл (диаметром 7,5 нм и длиной 800 нм) и периодических палочек. Фибриллы состоят из двух субфибрилл диаметром 2,5 нм. Вещество амилоида построено из параллельных фибрилл, состоящих из белка и нейтральных полисахаридов, переплетенных перпендикулярными по отношению к ним фибриллами из кислых мукополисахаридов. Периодические палочки составляют 5% всей массы фибрилл. Они имеют диаметр 10 нм и длину 250 нм, состоят из пентагональных образований и отличаются по составу от фибрилл. Периодические палочки по своим свойствам близки к a-глобулинам плазмы.
Амилоид характеризуется сродством к конго-красному и флюоресцентным красителям, таким как тиофлавин. При окраске конго-красным амилоид в поляризованном свете имеет двойное преломление и на срезах приобретает зеленое свечение (положительная анизотропия и дихроизм — двойное лучепреломление). Анизотропия амилоида — это следствие его упорядоченной структуры. После окраски тиофлавином Т или S амилоид приобретает свойство флюоресцировать в ультрафиолетовом свете