андрогель не помогает что делать
Влияние терапии гипогонадизма препаратом Андрогель на показатели сперматогенеза
Гипогонадизм, или андрогенный дефицит у мужчин, – состояние, при котором выявляются определенные характерные жалобы и лабораторно подтвержденное снижение уровня общего или расчетного свободного тестостерона ниже референсных значений. Пациенты с андрогенным дефицитом могут предъявлять жалобы на повышенную усталость, утомляемость, сонливость, раздражительность, нервозность, нарушение половой функции, снижение либидо, апатию, снижение когнитивных функций, трудности с нормализацией веса в случае его избытка и с нормализацией уровня сахара крови при наличии сахарного диабета, нарушение мочеиспускания и многие другие. Тяжесть проявлений гипогонадизма может колебаться от стертой симптоматики до выраженных жалоб на резкое ухудшение качества жизни. Выраженность симптомов гипогонадизма зависит от степени снижения уровня общего или расчетного свободного тестостерона, а также от строения андрогенного рецептора и, соответственно, чувствительности организма к андрогенам [1, 2].
Как известно, тестостерон является одним из важнейших гормонов, особенно в организме мужчин. Он не только отвечает за половую функцию, но и необходим для созревания сперматозоидов, поддержания нормального обмена углеводов, липидного и фосфорно-кальциевого обмена, сохранения адекватной когнитивной функции. Распространенность гипогонадизма у мужчин колеблется в зависимости от возраста, наличия хронических заболеваний, половой конституции. Так, в частности, распространенность возрастного гипогонадизма в 45–54 года составляет 34%, а в возрастной группе от 55 до 64 лет – 40,2% [3]. В случае же наличия у пациента хронических заболеваний вероятность выявления низкого уровня тестостерона значительно возрастает: в 2,7 раза – при индексе массы тела (ИМТ) от 25 кг/м2 и выше, в 2,1 раза – при наличии сахарного диабета 2 типа и в 1,7 раза – в случае наличия артериальной гипертонии [3].
Нередко пациенты не могут четко озвучить планы на достижение беременности у партнерши, либо пара планирует беременность, но не в ближайшей перспективе, к примеру, через год. В такой ситуации представляется возможным использование препарата, нормализующего уровень тестостерона, но не обладающего супрессивным действием на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего концентрацию сперматозоидов.
Применялись следующие критерии исключения: гипергонадотропный гипогонадизм; эндокринные заболевания, ведущие к снижению секреции тестостерона: гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпролактинемия (диагноз устанавливается на основании определения уровней ТТГ, свободного тироксина (Т4), пролактина), сахарный диабет; гиперкортицизм; прием препаратов, влияющих на андрогенный статус (андрогены, хорионический гонадотропин, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, дигидроэпиандростерон); прием препаратов, влияющих на сперматогенез; заболевания семявыносящих путей (обструкция семявыносящих путей, муковисцидоз, синдром Юнга); приобретенные дефекты (травма, облучение, аутоиммунные заболевания) или тяжелые соматические заболевания (почечная или печеночная недостаточность, серповидно-клеточная анемия и др.); алкоголизм.
Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом
Специализация: урология, андрология
Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.
В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено.
В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.
Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации.
На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей.
Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости.
Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).
Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.
Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.
Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение.
К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза.
То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:
заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.
Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.
«Заместительная гормональная терапия – новые горизонты»
Национальный конгресс «Человек и лекарство» – одно из наиболее ожидаемых событий медицины. На это указывает традиционно большое присутствие гостей из ближнего и дальнего зарубежья. Такой неподдельный интерес определяется как высоким уровнем организации, так и теми передовыми медицинскими достижениями, которые изменяют наши представления о традиционных подходах к диагностике и лечению заболеваний. Ярким примером такого мероприятия в рамках конгресса явился симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии».
Снижение уровня тестостерона приводит ко многим изменениям в организме:
Что мы знаем о тестостероне и предстательной железе? Дигидротестостерон является стимулятором ее роста, т.к. клетки железы являются андрогензависимыми. Известно, что мужчины, кастрированные до полового созревания, не страдают ни гиперплазией, ни раком простаты. Влияет ли тестостерон на частоту рака простаты? Может ли тестостерон спровоцировать появление и развитие рака у здорового мужчины? Возможно, тестостерон может способствовать прогрессу субклинического рака предстательной железы, что, кстати, достоверно не доказано. При правильном применении препаратов тестостерона уровень ПСА незначительно повышается, но не превышает допустимых уровней. Интересен тот факт, что существует прямая связь между уровнем тестостерона и степенью дифференцировки клеток рака предстательной железы. Причем, чем ниже уровень тестостерона у пациента с раком предстательной железы, тем менее дифференцированным и более злокачественным будет рак. Так говорят исследования… Причины феномена пока неизвестны. Но интересно, что из 16 проведенных исследовательских работ в 15 не показано связи между уровнем тестостерона и раком предстательной железы. И лишь в одном исследовании показано возрастание числа РПЖ на фоне снижения тестостерона.
На фоне лечения тестостероном частота рака достоверно не увеличивается и составляет примерно 1,1%, как и в целом в популяции. Тем не менее, пациентам старше 60 лет, получающим ЗГТ, рекомендуется регулярное обследование предстательной железы. К категории риска относят пациентов с высоким уровнем ПСА, имеют изменения в биоптате, имеют семейную предрасположенность в РПЖ.
Итак, исследования утверждают, что тестостерон не может вызывать РПЖ, однако может в некоторых случаях способствовать росту уже имеющихся новообразований. Есть пациенты, подвергнутые радикальному лечению по поводу РПЖ. Могут ли они получать ЗГТ тестостероном? Радикальная простатэктомия приводит к снижению уровня тестостерона, поэтому таким пациентам рекомендуется заместительная терапия препаратами тестостерона под контролем уролога.
В завершение выступления профессор Е.И. Велиев затронул проблему эректильной дисфункции. Известно, что с возрастом в кавернозной ткани уменьшается число рецепторов к тестостерону. Уровень тестостерона не является определяющим фактором для эрекции, однако андрогены улучшают кавернозную вазодилятацию. Именно поэтому терапия тестостероном и в частности препаратом Андрогель может быть успешной при гипогонадизме. Те исследования, которые на сегодня завершены, не дают ответов на все вопросы, однако отвечают на главный: заместительная терапия тестостероном для таких пациентов необходима и безопасна.
Исследования показывают, что снижение уровня свободного тестостерона на одно стандартное отклонение увеличивает риск сахарного диабета в 1,58 раз. Существует связь уровня тестостерона с факторами риска ИБС. Низкий уровень тестостерона ассоциирован с более высоким уровнем холестерина, липопротеидов низкой плотности и с низким уровнем липопротеидов высокой плотности. Роттердамское исследование показало, что снижение уровня тестостерона коррелирует с увеличением риска развития атеросклероза. Еще одно исследование говорит о том, что существует связь между уровнем тестостерона и гипертонической болезнью. Т.о. снижение уровня тестостерона, гипогонадизм ведет к патологическим структурным и метаболическим изменениям. Поэтому коррекция гипогонадизма необходима абсолютно во всех случаях.
Так, сегодня достаточно широко известен тот факт, что падение содержания тестостерона сочетается с увеличением содержания жировой ткани в организме. В то же время нормальный уровень тестостерона редко сопряжен с избыточной массой тела. Интересно влияние уровня тестостерона на структуру костной ткани и работу остеокластов. Снижение уровня тестостерона приводит к нарушению интегрированности, единства структуры костной ткани. Снижение уровня тестостерона сопряжено с остеопорозом. В силу этого гипогонадизм является причиной 50% переломов костной ткани у мужчин после 40 лет.
Падение уровня тестостерона оказывает отрицательное влияние на эректильную функцию и сексуальное удовлетворение. Лечение препаратами тестостерона оказывает восстанавливающее действие и не дает никаких побочных эффектов, включая возможное увеличение уровня ПСА. Лечение тестостероном дает очень хорошие результаты благодаря положительному влиянию на эрекцию, гладкую мускулатуру сосудов полового члена, улучшения сексуального удовлетворения. Положительное влияние оказывает уровень тестостерона на обмен липидов. Нормализация уровня тестостерона приводит к улучшению показателей липидов: снижению холестерина липопротеинов низкой плотности и уровня триглицеридов, а также увеличению холестерина липопротеинов высокой плотности.
Еще одна важная связь – тестостерон и депрессия. Каждый десятый человек с гипогонадизмом страдает депрессией, каждый десятый пытается покончить жизнь самоубийством. Показано, что на фоне лечения гипогонадизма психотерапия дает лучшую эффективность. При назначении тестостерона настроение постепенно улучшается, выраженность депрессии ослабевает.
Гипогонадизм отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивая риск развития ИБС. Объяснение кроется во влиянии тестостерона на сердечную мышцу. ЗГТ приводит к улучшению самочувствия и показателей работы сердечно-сосудистой системы. И напротив, снижение уровня тестостерона связывают с увеличением риска развития коронарной патологии. Влияние на мышечные волокна не ограничивается сердцем. Тестостерон поддерживает тонус и объем мускулатуры всего тела.
Докладчик отметил влияние гипогонадизма на простату, развитие гинекомастии, появления отеков и ночного апноэ. Каждая из этих проблем требует отдельного рассмотрения, но их объединяет то, что лечение препаратом Андрогель O улучшает самочувствие пациентов. Интересна связь приема препаратов тестостерона и рака простаты. Сегодня считается доказанным отсутствие развития рака простаты при приеме тестостерона в рекомендуемых дозировках. Но, учитывая возможное стимулирующее действие тестостерона на рост имеющейся опухоли, лечение необходимо проводить под контролем уровня ПСА.
Заместительная гормональная терапия известна уже достаточно давно, но не находила широкого применения при гипогонадизме. Это было связано не только с недостатком знаний по проблеме гипогонадизма. Причины неудачного применения тестостерона стали понятны при изучении особенностей их применения. Например, прием препаратов тестостерона per os давал очень низкую биодоступность. При инъекциях тестостерона его концентрация в крови крайне непостоянна, и часто выходит за рамки физиологических значений, что не совпадает с реальной физиологической картиной изменений концентрации естественного тестостерона в организме. Именно поэтому идеальным вариантом ЗГТ тестостероном оказался Андрогель, который лишен перечисленных недостатков и обладает всеми необходимыми качествами, от удобства применения до эффективности лечения. В заключение выступления докладчик отметил, что своевременно начатое лечение гипогонадизма является залогом успеха и долголетия.
Симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии» посетило более 400 специалистов в области андрологии, эндокринологии и урологии (и это только в Москве)! Зал был заполнен до отказа, но аудитория практикующих урологов, андрологов и эндокринологов была готова слушать доклады даже стоя, продемонстрировав таким образом высокую степень интереса к проблеме андрогенодефицита и препарату Андрогель.
Впервые в России и специалисты в регионах, которые не стали участниками Конгресса «Человек и лекарство», имели реальную возможность принять участие в симпозиуме: учитывая актуальность проблемы и высокий интерес специалистов, были организованы прямые телетрансляции в 9 крупнейших городов России и Беларусь. Уникальную возможность услышать в реальном времени доклады ведущих специалистов получили более 800 врачей из Екатеринбурга, Казани, Красноярска, Новосибирска, Перми, Иркутска, Томска, Уфы и Минска.
«Подводные камни» терапии тестостероном
В очередном выпуске программы «Час с ведущим урологом» Степан Сергеевич Красняк, сотрудник отдела андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина Минздрава России, рассказал о проблемах, связанных с назначением гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин.
Как отметил Степан Сергеевич в начале своего выступления, тема терапии тестостероном крайне неоднозначна и вызывает множество вопросов как у врачей, так и у пациентов. Распространенность применения терапии тестостероном сегодня растет высокими темпами, но о негативных сторонах такого лечения, по словам гостя программы, часто забывают.
С.С. Красняк напомнил об основных областях влияния тестостерона на мужской организм. В частности, этот гормон провоцирует рост волос на теле, участвует в синтезе сывороточных белков в печени, вызывает увеличение полового члена и запускает сперматогенез, влияет на мышление и настроение, способствует увеличению силы и мышечной массы, со стороны почек участвует в синтезе эритропоэтина, а также поддерживает рост костей в длину и увеличение их плотности. Соответственно, чем меньше в организме тестостерона — тем менее выражены мужские половые признаки. К счастью, по словам Степана Сергеевича, обычно снижение количества этого гормона обратимо.
Граница нормы и патологии
Не секрет, что с возрастом уровень тестостерона, как правило, снижается. Однако является этот процесс нормой или патологией, и где граница, которая позволяет различить эти два состояния? Чаще всего проблемы с тестостероном возникают у мужчин в возрасте старше 45–50 лет. Существует ряд критериев для выявления возрастного гипогонадизма. Среди них снижение сывороточного тестостерона (общий 70 лет). Согласно этим критериям, лишь 2% в возрасте от 40 до 80 лет имеют возрастной гипогонадизм и реально нуждаются в терапии препаратами тестостерона.
Заместительная гормональная терапия – миллиарды долларов
Сегодня заместительная терапия тестостероном широко используется во всем мире для лечения гипогонадизма и связанных с ним изолированных симптомов. Тревожным аспектом этой тенденции является, однако, то, что она сформировалась без каких-либо серьезных научных доказательств, качающихся преимуществ и рисков данного вида терапии.
Также доктор рассказал о наличии разрозненных, но многочисленных данных, отмечающих тенденцию к увеличению количества пациентов, страдающих ожирением, связанным с приемом тестостерона.
Заместительная терапия, подчеркнул Степан Сергеевич, должна предлагаться пациенту только после беседы о том, что в долгосрочной перспективе полезные и неблагоприятные последствия этого лечения для него неизвестны. Так, в 2017 на конгрессе Американской урологической ассоциации прошел так называемый урологический «суд», где при участии практикующих юристов разбирался случай назначения препаратов тестостерона пациенту с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, что привело в итоге к его смерти. Интересно, что практически никакие соматические заболевания не являются противопоказаниями к назначению гормональной терапии. Однако, подчеркнул доктор, это не значит, что нужно назначать ее всем, включая самых тяжелых пациентов. Больные с высоким риском сопутствующих заболеваний должны обязательно проходить профильные исследования.
Обращает на себя внимание и тот факт, что во многие из доступных на сегодня исследований по теме были включены мужчины без симптомов гипогонадизма, в то время как для оценки использовались различные пороговые значения тестостерона, препараты, а также режимы дозирования. Таким образом, очень тяжело свести воедино данные, которые позволили бы объективно оценить безопасность терапии препаратами тестостерона.
О подводных камнях
По крайней мере, существуют абсолютные противопоказания для назначения ЗГТ. Это рак предстательной и молочной железы, а также опухоли печени. В число относительных противопоказаний входят уровень простатспецифического антигена (ПСА) >4 нг/мл (или 3 нг/мл у мужчин с высоким риском развития рака предстательной железы); гематокрит >50%; выраженные симптомы нижних мочевых путей, вызванные доброкачественной гиперплазий предстательной железы (выше 19 баллов по шкале IPSS); а также плохо контролируемый застой сердечной недостаточности и апноэ сна.