андрогенные рецепторы что это

Андрогенные рецепторы что это

Ген андрогенового рецептора (АР) был клонирован в 1988 г. и локализован в Х-хромосоме человека между центромерой и ql3. Как и прогестероновый рецептор (ПР), анрогеновый рецептор (АР) существует в двух формах: В-форме с нормальной длиной и укороченной А-форме (с молекулярными массами

110 и 87 кДа соответственно); обе формы кодируются одним и тем же геном.

Изоформа 87 кДа (АР-А) содержит интактный С-терминал, но в ней недостает 188 аминокислотных остатков N-терминала изоформы 110 кДа (АР-В). Соотношение АР-А/АР-В в фибробластах кожи гениталий здоровых людей составляет 10:1. Неизвестно, имеются ли функциональные различия между этими изоформами. ДНК-связывающий домен или TAF-2 андрогенового рецептора сходен с регионами TAF-2 других рецепторов к стероидным гормонам (прогестерону, эстрогену, глюкокортикоидам и минералокортикоидам), но более всего с прогестероновым рецептором (ПР).

Прогестерон проявляет перекрестную реактивность с андрогеновым рецептором (АР), но лишь в степени, которая становится значимой только при фармакологических дозировках.

В большинстве тканей тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ) под действием фермента 5а-редуктазы. Дигидротестостерон (ДГТ) связывается с андрогеновыми рецепторами с большей аффинностью, чем тестостерон, обеспечивая лучшую стабилизацию рецептора и более эффективную передачу сигнала, что усиливает андрогенный эффект. В связи с этим интенсивность локального превращения тестостерона в ДГТ является важным внутриклеточным фактором андрогенного ответа.

Описано множество мутаций андрогеновых рецепторов (АР), которые нарушают их функцию. Например, инактивирующие точечные мутации в гормонсвязывающем домене андрогенового рецептора (АР) могут обусловливать несколько фенотипов — от частичной до полной потери чувствительности к андрогенам. Точечная мутация в остатке 689 (замещение Про на Гис) может изменять конформацию лигандсвязывающего домена, что приводит к снижению аффинности андрогеновых рецепторов (АР) к дигидротестостерону (ДГТ) и лишает его способность к трансактивации гормонспецифических элементов (ГСЭ).

Замещение Сер на Про в остатке 865 препятствует связыванию андрогена и трансактивации; иными словами, эта мутация тоже приводит к полной потере чувствительности к андрогенам. Замещение Тре на Мет в остатке 807 вызывает частичную потерю чувствительности к андрогенам за счет снижения (но не устранения) связывания андрогена с рецептором. Однако замещение Вал или Арг в том же участке полностью препятствует связыванию с андрогеном и приводит к развитию синдрома отсутствия чувствительности к андрогенам.

— Вернуться в оглавление раздела «физиология человека»

Источник

Андрогенные рецепторы что это

Маркер связан с активностью андрогенового рецептора. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза, олигоспермии, азооспермии, аспермии, мужской феминизации, раку простаты.

Анализируется для подтверждения диагноза спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди (MIM: # 313200).

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

OMIM

Локализация гена на хромосоме

Ген AR кодирует белок – андрогеновый рецептор (англ. androgen receptor, альтернативное название – рецептор дигидротестостерона), транскрипционный фактор, регулирующий сперматогенез.

В гене AR присутствуют повторы из трех нуклеотидов (триплеты) CAG (цитозин-аденин-гуанин), их количество может значительно варьироваться (от 8 до 25). Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Общая информация об исследовании

Одним из определяющих факторов мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Взаимодействуя со специфическими андрогеновыми рецепторами (АР), они определяют развитие мужских половых признаков, активируют и поддерживают сперматогенез. Снижение концентрации андрогенов может вызывать тяжелые нарушения продукции спермы.

Андрогеновые рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. Рецепторы андрогенов, как и других стероидных гормонов, принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов.

Ген AR (англ. androgen receptor), локализованный в области Xq 11-12, кодирует аминокислотную последовательность белка андрогенового рецептора, который активизируется под действием тестостерона и дигидротестостерона и является транскрипционным фактором. Ген AR состоит из восьми экзонов. Эти экзоны кодируют четыре белковых домена: домен, который активирует транскрипцию, взаимодействуя с другими корецепторами (экзон 1), ДНК-cвязывающий домен (экзоны 2 и 3), петлевой домен, состоящий из двух элементов «цинковых пальцев» (экзон 4), и гормонсвязывающий домен (экзоны 5-8). Для гена AR характерно наличие в 1-м экзоне последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин), количество которых может значительно варьироваться (от 8 до 25) у разных людей. Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке. В ряде исследований было показано, что меньшему числу CAG-повторов соответствовала меньшая степень конформационных изменений рецептора и, как следствие, большая степень связи в комплексе гормон-рецептор, приводящей к активации транскрипции, а с увеличением количества CAG-повторов транскрипционная активность AР падает. Границы нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза – 20-23 CAG-повтора. По некоторым источникам, диапазон 20-26 повторов считается относительной нормой.

Уменьшение количества повторов, ассоциированное с увеличением транскрипционной активности АР, клинически связывают с повышенным риском развития рака предстательной железы, более ранним возрастом манифестации заболевания, его тяжестью и повышением вероятности возникновения метастазов.

Увеличение количества CAG-повторов в рецепторах (> 26) снижает их активность, они становятся менее чувствительными к тестостерону, что может приводить к нарушению сперматогенеза; возрастает риск развития олигозооспермии. У пациентов с длинными полиглутаминовыми аллелями (> 32 CAG-повторов) наблюдается тенденция к более тяжелым дефектам сперматогенеза.

Результат теста дает возможность оценить активность сперматогенеза и принять при необходимости соответствующие меры по компенсации патологий. Нарушения андрогенового рецептора следует рассматривать в качестве маркера предрасположенности к мужскому бесплодию в совокупности с другими генетическими факторами, которые влияют на сперматогенез.

Результатом исследования является заключение о количестве повторов CAG в гене AR:

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

Источник

Андрогенные рецепторы

Андрогенные рецепторы [ править | править код ]

Блокада рецепторов андрогенов оксендолоном — антагонистом рецепторов андрогенов — подавляет гипертрофию, стимулированную физическими упражнениями (Inoue et al., 1994). Хотя в процессах адаптации мышечных волокон к физическим упражнениям принимает участие несколько различных факторов, результаты этого исследования однозначно показывают, что рецепторы андрогенов являются важными посредниками в индуцированной физическими нагрузками мышечной гипертрофии.

Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству гормончувствительных регуляторов превращения. В случае связывания гормонов с рецептором он переходит в активированное состояние и комплекс гормон-рецептор перемещается к гормончувствительному элементу в ядре. Связывание с определенными генами увеличивает уровень их транскрипции (Luke, Coffey, 1994). В ранних работах сообщалось, что андрогенные рецепторы локализуются в цитозоле мышечной клетки (Krieg, 1976; Max et al., 1981). Использование имммуногистохимии со специфическими поли- и моноклональными антителами позволило установить локализацию рецепторов андрогенов практически во всех типах тканей (Sar et al., 1990; Takedaetal., 1990; Ruizeveld-De-Winter et al., 1991; Kimura et al., 1993; Janssen et al., 1994). В скелетной мышце рецепторы андрогенов содержатся в ядрах мышечных волокон (Takeda et al., 1990; Kimura et al., 1993; Dorlochter et al., 1994; Kadi et al., 2000b) и в миосателлитоцитах (Doumit et al., 1996). В норме в покоящихся мышечных волокнах человека расположение рецепторов андрогенов происходит лишь в некоторых, а не во всех ядрах (Kadi et al., 2000b). Сообщалось также о различиях в содержании рецепторов андрогенов на мышечное волокно между трапециевидной и латеральной широкой мышцами бедра (Kadi, 2000). Похожие различия во внутримышечном содержании рецепторов андрогенов были также продемонстрированы для мышц лягушки (Dorlochter et al., 1994). С данными о различиях внутримышечного содержания рецепторов андрогенов согласуются результаты исследований, где было показано, что наибольшая чувствительность скелетных мышц морской свинки к стимуляции тестостероном наблюдается в области головы и шеи, а при перемещении к задней части туловища происходит ее постепенное снижение (Kochakian, Tillotson, 1957). Различия во внутримышечном содержании рецепторов андрогенов могут отражать различия в эмбриологическом происхождении, иннервации и функциональных потребностях различных мышц.

Физические тренировки оказывают влияние на количество мест связывания андрогенов в скелетных мышцах. Увеличение количества рецепторов андрогенов должно приводить к возрастанию чувствительности мышц к андрогенам, циркулирующим в системе кровообращения. Исследования на животных показали, что существенное увеличение количества рецепторов андрогенов происходит в результате тренировки мышечной силы и выносливости, а также электростимуляции мышц (Inoue et al., 1993; Deschenes et al., 1994). Амплитуда изменений количества рецепторов андрогенов, обусловленного физической тренировкой, варьирует в различных мышцах (Hickson, Kurowsky, 1986; Deschenes ct al., 1994; Kadi et al., 2000b). Занятия силовыми упражнениями в течение продолжительного времени влекут за собой изменения количества ядер мышечных волокон, содержащих рецепторы андрогенов, в трапециевидной мышце, но не в латеральной широкой мышце бедра человека (Kadi et al., 2000b). Аналогичные различия в регуляции количества рецепторов андрогенов после занятий физическими упражнениями существуют между длинным разгибателем пальцев ноги, камбаловидной, икроножной и подошвенной мышцами крысы (Hickson, Kurowsky, 1986; Salmons, 1992; Inoue etal., 1993; Bricout et al., 1994; Deschenes et al., 1994).

Было проведено изучение влияния силовой и аэробной тренировки на содержание рецепторов андрогенов и их сродство к дигидротестостерону в медленных и быстрых мышечных волокнах у крысы (Deschenes et al., 1994). Ни один из видов физической тренировки не вызывал изменений чувствительности рецепторов андрогенов к дигидротестостерону. Аэробная тренировка индуцировала увеличение способности связывать андрогены в медленных мышечных волокнах, тогда как силовая тренировка сопровождалась аналогичными изменениями в быстрых волокнах. Таким образом, характер изменений содержания рецепторов андрогенов зависит не только от типа мышцы, но и от вида двигательной активности (тренировка выносливости или силовые упражнения). Изменения количества рецепторов андрогенов в ответ на физическую тренировку происходят достаточно быстро. После трех дней электростимуляции икроножной мышцы у крыс наблюдается увеличение количества рецепторов андрогенов в стимулированной мышце на 25 %, которое сопровождается прогрессивной гипертрофией мышцы (Inoue et al., 1993).

Проведена также оценка влияния андрогенных анаболических стероидов на содержание рецепторов андрогенов. На животных моделях в культуре миосателлитоцитов было показано, что андрогенные анаболические стероиды могут повышать (Doumit et al., 1996) либо понижать (Lin et al., 1993; Bricout et al., 1994) количество рецепторов андрогенов в мышечной клетке. Установлено, что прием тестостерона усиливает иммунореактивность рецептора андрогенов в ядрах миосателлитоцитов свиньи (Doumit et al., 1996). Однако с помощью радиоактивного конкурентного анализа было показано, что после применения андрогенных анаболических стероидов происходит снижение концентрации рецепторов андрогенов в камбаловидной мышце и длинном разгибателе пальцев ноги (Bricout et al., 1994). В действительности, влияние андрогенных анаболических стероидов на содержание рецепторов андрогенов также может зависеть от типа клеток. Так, волокна скелетных мышц лягушки из плечевой области характеризуются наибольшей чувствительностью к тестостерону по сравнению с волокнами из других участков тела (Regnier, Herrera, 1993а, 1993b). Скелетные мышцы кролика, которые характеризуются сходным размером мышечных волокон, соотношением различных их типов, иннервацией и кровоснабжением могут сильно отличаться характером своего ответа на воздействие андрогенными анаболическими стероидами (Salmons, 1992). И наконец, у человека самостоятельный прием андрогенных анаболических стероидов на протяжении длительного времени вызывал изменения в ядрах, содержащих рецепторы андрогенов, мышечных волокон трапециевидной мышцы, при этом в латеральной широкой мышце бедра подобных изменений не наблюдалось (Kadi et al., 2000b). Очевидно, что для лучшего понимания изменения количества рецепторов андрогенов в скелетных мышцах в ответ на физиологические и нефизиологические воздействия необходимо проведение дальнейших исследований.

Источник

Андрогенные рецепторы что это

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Чувствительность к андрогенам: за пределами общеизвестного

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(5): 315-320

Хрипун И. А., Воробьев С. В. Чувствительность к андрогенам: за пределами общеизвестного. Проблемы эндокринологии. 2018;64(5):315-320.
Khripun I A, Vorobyev S V. Sensitivity to androgens: beyond the well-known facts. Problemy Endokrinologii. 2018;64(5):315-320.
https://doi.org/10.14341/probl9596

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Гонадные и внегонадные эффекты тестостерона у мужчин активно исследуются в последние годы. На сегодняшний день не вызывает сомнения увеличение рисков ожирения, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и атеросклероза у мужчин с дефицитом тестостерона. Одним из механизмов, посредством которых реализуется действие тестостерона, является чувствительность к андрогенам, определяемая длиной CAG-повторов в гене андрогенного рецептора. Увеличение количества CAG-повторов снижает их активность и проявляется низкой чувствительностью к тестостерону. Напротив, уменьшение числа тринуклеотидных повторов сопровождается повышением чувствительности рецепторов к андрогенам. В этом обзоре рассмотрены данные о влиянии полиморфизма гена андрогенного рецептора на эмбриогенез и дифференцировку пола, регуляцию сперматогенеза, прогрессирование рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, симптоматику гипогонадизма, контроль углеводного и липидного обменов, минеральную плотность костной ткани, эндотелий сосудов, ответ на заместительную терапию тестостероном, а также на психосоциальные аспекты личности мужчин. Внедрение исследования полиморфизма гена рецептора андрогенов в клиническую практику позволит не только прогнозировать фертильность мужчины или риск развития рака простаты, но и подбирать индивидуальную терапию дефицита тестостерона.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Действие андрогенов затрагивает практически все органы и системы. Формирование половых признаков в процессе эмбриогенеза, становление и функционирование репродуктивной системы и обеспечение фертильности — это лишь малая часть эффектов тестостерона (Т) и его метаболитов. Гораздо шире внегонадное действие андрогенов, представленное их влиянием на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмены, минерализацию костной ткани, стимуляцию кроветворения, формирование и функционирование когнитивных функций, психосоциальную адаптацию и сексуальность. Одним из наиболее важных вопросов клинической практики является различная выраженность симптомов гипогонадизма, а также разный ответ на заместительную терапию у пациентов с одинаковым уровнем сывороточного Т. Ответ на этот вопрос кроется в определении чувствительности к андрогенам и является на сегодняшний день крайне малоизученным. Данный обзор содержит анализ наиболее актуальных исследований, опубликованных в рецензируемых журналах баз данных PubMed и eLibrary.

Структура и функции андрогенного рецептора

Многогранное действие Т реализуется через андрогенные рецепторы (AR), расположенные внутриклеточно и структурно относящиеся к рецепторам стероидных гормонов. AR присутствуют в клетках семенников, простаты, кожи, нервной системы и других тканей. Генетический контроль за активностью этих рецепторов осуществляется геном AR, который и обусловливает чувствительность к андрогенам и реализацию действия Т. Широта и разносторонность эффектов, реализуемых через ген AR, впечатляют — от дифференцировки пола в эмбриогенезе, регуляции сперматогенеза, прогрессирования рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), симптоматики гипогонадизма до влияния на углеводный и липидный обмены, минеральную плотность костной ткани, эндотелий сосудов и даже психосоциальные аспекты личности.

Ген AR локализован на длинном плече Х-хромосомы и состоит из 8 экзонов, кодирующих 3 структурно-функциональных белковых домена. N-концевой домен участвует в гомодимеризации рецептора и связывании с ко-активаторами или ко-репрессорами и представлен экзоном 1. Второй — ДНК-связывающий домен содержит петлевой участок из двух «цинковых пальцев» (экзоны 2 и 3). С-концевой домен обеспечивает связывание со стероидными гормонами и представлен экзонами 4—8 [1].

В последние годы внимание исследователей особенно сосредоточено на изучении первого экзона гена AR, для которого характерны повторы последовательности из трех нуклеотидов — цитозина, аденина и гуанина — CAG. Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, поэтому от числа тринуклеотидных повторов зависит количество глутамина в белке. Так, меньшему числу CAG-повторов соответствует меньшая степень конформационных изменений рецептора, что делает связь гормона и рецептора прочнее и приводит к повышению транскрипционной активности AR. Напротив, с увеличением числа CAG-повторов связь между андрогенами и рецептором становится слабее и транскрипционная активность AR снижается. Таким образом, чем больше длина CAG-повторов, тем слабее оказывается эффект андрогенов при одинаковым уровне Т [2]. Слабая активность андрогенов, вызванная удлинением триплета, находит отражение в механизме обратной связи в пределах гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У здоровых мужчин удлинение CAG-повторов сопровождается усилением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3], что при интактных клетках Лейдига вызывает повышенную продукцию Т и, следовательно, компенсирует ослабление действия андрогенов. Результатом гипертестостеронемии будет повышенная ароматизация Т в эстрадиол, концентрация которого возрастет. По-видимому, именно с этим связана гинекомастия у пациентов с увеличенным числом CAG-повторов [4]. Высокие концентрации эстрадиола у мужчин с удлинением CAG-повторов и сохраненной обратной связью в оси гипоталамус-гипофиз-гонады может усиливать эффекты этих гормонов в эстроген-зависимых тканях, например в костной [3]. Рядом исследователей обнаружена отрицательная корреляция между длиной CAG—повторов и минеральной плотностью костной ткани [5—7]. Эта связь прослеживалась и у молодых субъектов, но с увеличением возраста мужчин негативное влияние полиморфизма гена AR на минеральную плотность костной ткани усиливалось.

Для мужчин европейской популяции нормальным считается количество CAG-повторов от 9 до 37. Однако в этом нормативе существуют популяционные различия. Так, среднее число CAG-повторов в гене AR у мужчин-европейцев составляет 21, у африканцев — 17, у азиатов — 23. При этом, например 25 CAG-повторов хотя и укладывается в нормативные значения, зачастую бывает связано с ослаблением действия андрогенов, проявляющимся соответствующей клинической симптоматикой [8].

Эмбриогенез и дифференцировка пола

Клеточный каскад нормальной дифференциации мужского пола также моделируется молекулярным взаимодействием Т и дигидротестостерона (ДГТ) с AR в андроген-зависимых тканях-мишенях. От этого взаимодействия еще на 7—8-й неделе эмбриогенеза зависит правильность формирования мужского пола. Наиболее ярким примером участия AR в формировании пола является синдром тестикулярной феминизации, возникающий вследствие мутации гена AR с развитием нечувствительности к андрогенам [1]. У эмбриона с генотипом 46, XY при выпадении эффектов Т и ДГТ бипотенциальные закладки внутренних и наружных половых органов развиваются по базовому пути с формированием женского фенотипа. Такие пациенты в постпубертатном периоде зачастую имеют достаточно развитые молочные железы и распределение жировой ткани по женскому типу, что связано с ароматизацией синтезирующихся в яичках андрогенов в эстрогены.

Предстательная железа

Одним из наиболее андроген-чувствительных органов является простата, имеющая большое число рецепторов к андрогенам. Предполагается, что полиморфизм гена AR с его способностью моделировать эффекты андрогенов влияет на долю злокачественных клеток в предстательной железе (ПЖ) [9]. Согласно метаанализу множества исследований [10], отношение шансов возникновения рака ПЖ при снижении частоты тринуклеотидных повторов составляет 1,19.

Возможная связь между ДГПЖ и CAG-полиморфизмом гена AR имеет также другой аспект: ДГПЖ представляет собой разрастание ткани переходной зоны и периуретральной области ПЖ (эпителиальная и фибромышечная гиперплазия). В 2 крупных исследованиях сравнивали сопоставимые когорты здоровых добровольцев и пациентов с ДГПЖ. Отношение шансов увеличения размеров простаты до необходимого хирургического вмешательства в группе с частотой CAG-повторов 24 составляло 1,92. Более того, при снижении длины CAG-повторов увеличивалась частота средних и тяжелых обструктивных симптомов нижних мочевых путей. Также была найдена обратная корреляция между частотой аденом и размером простаты, с одной стороны, и длиной CAG-повторов — с другой [11, 12]. Помимо этого, была выявлена связь полиморфизма гена AR с сексуальной активностью мужчин с ДГПЖ [13].

Фертильность

Установлена связь числа CAG-повторов в гене AR с олигозооспермией [14, 15]. Хорошо известно, что для осуществления сперматогенеза необходима стимуляция клеток Сертоли фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Так, интратестикулярная активность андрогенов опосредуется важным кофактором, положительно влияющим на функцию клеток Сертоли. Установлена отрицательная связь числа CAG-повторов с эффективностью сперматогенеза [16]. Наиболее тяжелые формы нарушений сперматогенеза наблюдаются у пациентов со спинобульбарной атрофией Кеннеди — редким наследственным заболеванием, характеризующимся яркой неврологической симптоматикой в сочетании с гипогонадизмом и бесплодием. При этом число тринуклеотидных повторов в гене AR достигает 36 и более [17].

Клинические проявления гипогонадизма и психосоциальные аспекты личности

Анализируя клинические проявления андрогенного дефицита, следует подчеркнуть их тесную связь с полиморфизмом гена AR. Так, среди пациентов с нормальными концентрациями Т у мужчин с большим числом CAG-повторов увеличен риск развития симптомов андрогенного дефицита [18, 19]. Регрессионный анализ данных международного опросника Aging Males’ Symptoms выявил нарастание симптомов дефицита Т по двум шкалам (психологической и соматической) по мере увеличения длины CAG—повторов в гене AR, тогда как симптомы сексуальной шкалы были связаны непосредственно с уровнем эндогенного Т [18]. Азиатское исследование с участием 702 мужчин, не выявив связи между уровнем Т и распределением в популяции полиморфизма гена AR, показало, что при уровне Т выше 340 нг/дл пациенты с числом CAG-повторов более 25 имели достоверно более высокий риск развития симптомов андропаузы, чем лица со значением тринуклеотидных повторов менее 22 [19]. Иными словами, мужчины с нормотестостеронемией, имеющие большую длину CAG—повторов в гене AR, подвержены более высокому риску возникновения симптомов андрогенного дефицита.

Кроме того, установлена связь между длиной CAG—повторов в гене AR с неспецифическими проявлениями андрогенного дефицита, такими как тревожность и депрессия [20, 21]. Регрессионный анализ выявил положительную связь числа CAG-повторов с выраженностью депрессии у мужчин старше 50 лет. Это демонстрирует нарастание симптомов депрессии синхронно с увеличением длины тринуклеотидных повторов по мере ослабления чувствительности рецепторов к андрогенам независимо от уровня эндогенного Т [21]. Показано также, что генетически детерминированное удлинение CAG—повторов в гене AR является независимым фактором риска высокой тревожности, панических атак и фобических расстройств [20].

Удивительными кажутся данные о связи полиморфизма гена AR с интеллектуальной одаренностью мальчиков [22]. Так, установлено, что высокий уровень интеллекта (IQ более 130) у мальчиков ассоциирован с малой длиной CAG-повторов в гене AR, даже при допубертатно низких уровнях Т. Другими словами, высокая чувствительность к андрогенам является фактором, предрасполагающим к интеллектуальной одаренности вне зависимости от уровня самого Т.

Представляют интерес данные о полиморфизме гена AR у мужчин с синдромом Клайнфельтера, имеющих дополнительную Х-хромосому, на которой и расположен обсуждаемый ген [23]. Длина тринуклеотидных повторов имела положительную связь с ростом, но в то же время была отрицательно связана с минеральной плотностью костной ткани и отношением размаха рук к росту, что отражает негативное влияние андрогенов на эпифизарные зоны роста кости. Кроме того, удлинение CAG—повторов способствовало развитию гинекомастии и уменьшению размеров тестикул, тогда как укорочение длины триплета ассоциировалось со стабильными партнерскими отношениями и профессиями, требующими более высокого уровня образования.

Поразительно, что чувствительность к андрогенам может обусловливать и такое явление, как транссексуализм. Установлено, что удлинение цепи CAG—повторов в гене AR является одной из трех изученных генетических причин мужского транссексуализма [24].

Метаболический статус

Выявлена положительная независимая корреляция числа CAG—повторов в гене AR с содержанием жировой ткани тела, уровнем лептина и инсулина. Малое число CAG-повторов было независимо ассоциировано с протективными параметрами (низкая жировая масса, низкий уровень инсулина плазмы), но одновременно и с нежелательными факторами (низкий уровень липопротеинов высокой плотности) [25]. Сходные данные в отношении дислипидемии были получены и в исследовании больных сахарным диабетом 2-го типа [26].

Еще одним интереснейшим аспектом влияния полиморфизма гена AR является эффективность заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) у пациентов с различными формами гипогонадизма. Крупное исследование TIMES 2 показало, что высокая чувствительность к андрогенам, моделируемая малым числом CAG-повторов в гене AR, независимо положительно связана с более значимой динамикой уровня инсулина натощак, триглицеридов, диастолического артериального давления и индекса инсулинорезистентности НОМА на фоне ЗТТ. Однако связи полиморфизма гена AR с уровнем гликированного гемоглобина, другими показателями липидограммы, ожирением или распределением жировой ткани не выявлено [10]. Негативное влияние удлинения CAG—повторов было обнаружено и в другом исследовании [27], показавшем более высокие цифры артериального давления и худшие значения липидограммы на фоне ЗТТ в сочетании с более низкими значениями гематокрита, находящегося под контролем андрогенов. Еще одним параметром, реагирующим на ЗТТ, является размер ПЖ [28]. Выявлена негативная связь между длиной тринуклеотидных повторов и изменением объема ПЖ на фоне терапии Т [10]. Причем 20 триплетов гена AR и менее повышают риск увеличения размеров ПЖ и темпы роста уровня простат-специфического антигена (ПСА) [27].

Терапия Т у пациентов с синдромом Клайнфельтера при коротких триплетных повторах вызывает более глубокое подавление уровня ЛГ, выраженный рост концентрации ПСА и повышает уровень гемоглобина [23].

Эндотелий

Одной из важнейших точек приложения внегонадного действия Т является эндотелий, причем данное взаимодействие моделируется полиморфизмом гена AR. Этот вопрос наименее изучен. Ранее у здоровых добровольцев была обнаружена связь низкого числа CAG-повторов в гене AR с нарушениями артериальной вазореактивности вне зависимости от уровня общего и свободного T [29]. Некоторыми исследованиями [30, 31] доказано ухудшение функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа. В то же время существуют данные о негативном влиянии дефицита Т на сердечно-сосудистую систему у мужчин [32, 33]. При исследовании влияния полиморфизма гена AR на формирование нарушений функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа [34] было установлено, что большее количество CAG-повторов в гене рецептора AR через ослабление чувствительности к андрогенам обусловливает снижение выраженности эндотелий-зависимой вазодилатации в ходе пробы с реактивной гиперемией одновременно с усилением продукции таких маркеров дисфункции эндотелия, как P-селектин и резистин. Таким образом, увеличение числа CAG-повторов в гене AR ухудшает как сосудодвигательную, так и секреторную функцию эндотелия и может рассматриваться как предиктор развития и прогрессирования сердечно-сосудистых поражений у мужчин с сахарным диабетом.

Заключение

Нарастающий интерес исследователей к изучению биохимических и молекулярных механизмов действия Т диктует необходимость расшифровки генетических аспектов функционирования AR. Изучение чувствительности к андрогенам, определяемой длиной тринуклеотидного повтора CAG в гене AR, не только объясняет феномен различного ответа на ЗТТ у пациентов с одинаковым уровнем эндогенного Т, но и необходимо для понимания половой дифференцировки, психологического статуса, сексуальности и репродуктивного потенциала, а также рисков развития рака ПЖ и ДГПЖ, остеопороза, нарушений углеводного, липидного обменов и даже сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Наиболее важной в клинической практике является возможность прогнозирования ответа пациента на ЗТТ. У лиц с малым числом CAG-повторов в гене AR из-за высокой чувствительности к андрогенам могут быть использованы более низкие дозы препаратов Т, тогда как неэффективность стартовой дозы ТЗТ у мужчин с большим числом тринуклеотидных повторов, свидетельствует о необходимости повышения дозы вводимого Т. На сегодняшний день определение CAG-полиморфизма гена AR не рекомендовано для рутинной практики, однако в ближайшем будущем оно может быть использовано, в частности для подбора индивидуальной терапии андрогенного дефицита.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ № 14−25−00052).

Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии финансовой заинтересованности и других потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сбор и анализ материала, написание текста — Хрипун И.А.; написание и редактирование текста — Воробьев С.В. Оба автора внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовки статьи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

Источник