антагонист серотониновых рецепторов что это

Антагонист серотониновых рецепторов что это

Успешное лечение депрессии началось с появлением в 30-е годы электросудорожной терапии. Затем к этому методу добавилась фармакотерапия: в 50-е годы — гетероциклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, в 60-е годы — литием, а в 70-е годы — стабилизирующим настроение противосудорожным средством карбамазепином.

Чтобы ослабить побочные эффекты (например, сухость в носоглотке, запор, электрическую нестабильность миокарда, обмороки, седатацию), были разработаны вещества, повышающие концентрацию серотонина (5-гидрокситриптамина [5-НТ]) в соответствующих синапсах, в том числе флуоксетин.

Вслед за ним быстро появились флувоксамин и сертралин, а затем ряд агонистов и антагонистов серотониновых (5-НТ) рецепторов. Выяснилось, что эти рецепторы делятся на различные типы и подтипы со специфическими функциями.

Серотонин, или 5-НТ, является регуляторным нейромедиатором, приводящим главным образом к тормозным эффектам. Он синтезируется из L-триптофана, который проникает через гематоэнцефалический барьер (сам серотонин к этому не способен), поглощается клетками центральной нервной системы и в них превращается в 5-гидрокситриптамин, т. е. 5-НТ.

Тела нейронов серотонинергической системы расположены прежде всего в шве, или области срединной линии, ствола головного мозга. Они образуют самую крупную сеть с единым нейромедиатором в головном мозге млекопитающих.

Типы серотониновых рецепторов

Известно 4 главных типа серотониновых рецепторов: 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4. Первый тип делится на подтипы А, В, С, D и Е, а второй — на подтипы А и В. Рецепторы 5-НТ3 локализованы как в периферической, так и в центральной нервной системе. Антагонисты периферических 5-НТ3-рецепторов, например ондансетрон, гранисетрон и закоприд, применяются для лечения тошноты и рвоты.

Избирательные ингибиторы поглощения серотонина не связываются с какими-либо его специфическими рецепторами, но обеспечивают антидепрессивный эффект, селективно блокируя обратное поглощение этого нейромедиатора пресинаптическими окончаниями, из которых он выделился.

Серотониновый синапс.
Серотонин (5-НТ), синтезируемый из триптофана через гидрокситриптофан (НТР), выделяется из пресинаптического нейрона в синаптическую щель.
Попав туда, его молекулы либо действуют на постсинаптический рецептор, обусловливая нервную передачу, либо возвращаются в пресинаптическую клетку с помощью поглощающего механизма насосного типа.
Вернувшись в пресинаптический нейрон, серотонин либо вновь запасается в синаптических пузырьках для будущего высвобождения, либо разлагается моноаминоксидазой (МАО).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

В статье рассматриваются механизмы влияния некоторых нейрогуморальных веществ на моторику желудочно-кишечного тракта, в том числе на кишечные сокращения. Основная часть работы посвящена роли серотонина на двигательную активность пищеварительной трубки. Пр

Mechanisms of the effect of some neurohumoral agents on alimentary canal motor activity including intestinal abridgement are discussed in the article. Major part of the work is dedicated to serotonin effect on motor activity of digestive tube. The authors also provide comparative analysis of serotonergic preparations that affects motor activity of esophagus, stomach and bowels. Clinical manifestations of deficit and excess of serotonin and the ways of its corrections are described.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) [1], данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных [2–5]. Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром­аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-НТ₄ и 5-HT₇ [6, 7]. Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов [8, 9]. За исключением 5-HT₃-рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ [10]. Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ [11]. Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [12] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [13]. Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей [13], а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток [14]. 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки [15]. Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки [16]. В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы [17]. В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы [18]. Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ [19–22]. Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг–кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) [23].

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT₃ — 65%, 5-НТ₄ — 85% и 5-HT₇ — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT₃ + 5-HT4), на 70% (5-HT₃ + 5-HT₇) и на 87% (5-HT₄ + 5-HT₇), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT₄ наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT₃— и 5-HT₇-рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 [24].

5-HT₄-агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D₂— и 5-HT₃-рецепторов, а также агонистом 5-HT₄-рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D₂-рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT₃ и 5-НТ₄, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [25]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT₃-рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров [26–29], трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) [30].

Как указывалось ранее, 5-HT₁-, 5-HT₃— и 5-НТ₄-подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [31, 32]. Блокада 5-НТ₃-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [33]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ₃-рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ₃-антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов [34]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [35]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT₄-агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT₄-рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT₄-рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [6].

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT₄-рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT₄-рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [36]. Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT₄-рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах [36–38]. В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей [39]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился [40]. В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата [41]. Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей [42, 43].

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина [42, 43].

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад [44]. Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Источник

Нейромолекулы: серотониновые рецепторы

Долго у нас не было новых текстов из серии «нейромолекулы». Однако – свершилось. Мы писали много и охотно про нейромедиаторы, «ключах» к дверям синапсов. Однако до сих пор не было ни одной полноценной статьи о «замках» – их рецепторах. Исправляемся, и представляем вашему вниманию большой текст о рецепторах серотонина.

Рис. 1. Химическая формула серотонина (5-гидрокситриптамина)

Основные принципы работы клеточных рецепторов

По принципу действия клеточные рецепторы можно подразделить на две группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы, по сути, представляют собой ионные каналы, которые могут открываться или закрываться при связывании с лигандом (то есть небольшой молекулой, которая специфично взаимодействует с рецептором, вызывая изменения в его конформации). Таким образом, ионотропные рецепторы при взаимодействии с лигандом изменяют мембранный потенциал клетки. Метаботропные рецепторы действуют более хитро. После связывания с лигандом они взаимодействуют с особыми мембранными белками — G-белками. Через G-белки опосредованно действуют множество регуляторных молекул организма, например, многие нейромедиаторы и гормоны. Молекулярная биология работы G-белков изучена достаточно подробно и очень сложна, поэтому мы остановимся лишь на некоторых аспектах. G-белки, активированные при взаимодействии с рецептором, запускают внутриклеточные сигнальные каскады, которые, в конечном итоге, изменяют экспрессию генов-мишеней. Источником энергии для G-белков является гуанозинтрифосфат (ГТФ) – молекула, очень похожая на АТФ, но имеющая гуанозин вместо аденозина. В активированном состоянии G-белок связан с ГТФ, однако в процессе работы он гидролизует ГТФ с образованием гуанозиндифосфата (ГДФ) и выключается. В большинстве случаев, после активации G-белки взаимодействуют с одним из двух ферментов: аденилатциклазой или фосфолипазой С. Аденилатциклаза занимается образованием молекул циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – важного вторичного посредника, через который сигнал передаётся дальше вглубь клетки (рис. 1). Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на два вторичных посредника: диацилгрицерин (DAG), который остаётся в мембране, и инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3), который уходит вглубь клетки, передавая сигнал на всё более высокие уровни.

Рис.2. Схема передачи сигнала через серотониновый рецептор. После связывания серотонина с рецептором происходит активация G-белка, под действием которого аденилаткциклаза превращает АТФ во вторичный посредник – цАМФ. Далее сигнал передаётся вглубь клетки, в конечном счёте приводя к изменению экспрессии генов-мишеней. Источник: http://neuronovosti.ru/neuronbank.org/wiki

Помимо природного лиганда, активирующего рецептор, с рецептором может взаимодействовать множество веществ самой разной природы. Вещества, которые при связывании блокируют работу рецептора, называют антагонистами. Агонисты, как и естественный лиганд, активируют рецептор, причём некоторые из них (обратные антагонисты) изменяют действие рецептора на противоположное.

По месту расположения рецепторов относительно синаптической щели выделяют пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Иногда пресинаптические рецепторы ведут себя как постсинаптические, то есть возбуждаются нейромедиаторами, которые выделяет тот же нейрон, на котором находятся эти рецепторы. Такие рецепторы называют ауторецепторами.

Мы разные – в этом наше богатство

Среди рецепторов серотонина есть как ионотропные, так и метаботропные, которые могут действовать как на аденилатциклазу, так и на фосфолипазу С. В наиболее распространённой в настоящее время классификации серотониновых рецепторов (деление на семь семейств) учитываются последовательности и структуры генов и белков, фармакологические свойства и способы дальнейшей передачи сигнала. Дополнительное разнообразие серотониновых рецепторов обеспечивается альтернативным сплайсингом и редактированием их мРНК. В таблице ниже представлены основные свойства разных семейств рецепторов серотонина.

Рецепторы серотонина нередко взаимодействуют друг с другом, формируя гетероолигомеры, а также с рецепторами других нейромедиаторов, например, ГАМК [7].

С чем может быть связано такое исключительное разнообразие рецепторов? Серотонин – одна из древнейших сигнальных молекул и, вероятно, его рецепторы прошли свой непростой эволюционный путь уже после того, как они приобрели способность связываться с серотонином. Рецепторы менялись – как структурно, так и функционально, но, несмотря на перемены, они сохраняли способность связываться с серотонином и изменять конформацию при взаимодействии с ним [6].

Ниже мы подробно рассмотрим каждое семейство серотониновых рецепторов.

5-HT1

В этом семействе выделяют пять подтипов: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F. Практически все они подавляют работу аденилатциклазы, приводя к понижению уровня цАМФ в клетке. Любопытно, что в генах всех пяти подтипов рецепторов полностью отсутствуют интроны, что крайне редко встречается среди генов позвоночных [4] [6].

Наиболее многочисленны рецепторы подтипа 5-HT1A. В N-концевой части молекулы этих рецепторов, находящейся вне клетки, имеются два однонуклеотидных полиморфизма. Один из них ассоциирован с редким нервно-психическим расстройством, известным как синдром Туретта, а второй приводит к утрате чувствительности к серотонину. В центральной нервной системе они обнаруживаются в коре больших полушарий, гиппокампе, прозрачной перегородке, миндалине и ядрах шва, кроме того, небольшие их количества найдены в таламусе и базальных ганглиях. Вне ЦНС они обнаруживаются у нейронов, иннервирующих пищеварительный тракт [4] [6].

Рецепторы 5-HT1A функционируют как ауторецепторы и постсинаптические рецепторы. Они участвуют в регуляции поведения (в том числе пищевого), а также задействованы в развитии тревожности. Фармакологи активно исследуют возможность применения антагонистов этих рецепторов в лечении депрессии и тревожности [4].

Рецепторы 5-HT1B выявляются в ЦНС, где они опосредуют пресинаптическое ингибирование. Они влияют преимущественно на поведение, хотя имеются сведения, что они также регулируют сужение и расширение кровеносных сосудов. С рецепторами этого подтипа взаимодействует эрготамин – алкалоид спорыньи, который действует на них как агонист. Наибольшие количества этих рецепторов обнаруживаются в базальных ганглиях, полосатом теле и фронтальной коре. Функции 5-HT1B-рецепторов зависят от их локализации. В коре они подавляют высвобождение дофамина, а в полосатом теле и базальных ганглиях они функционируют как ауторецепторы и блокируют высвобождение серотонина. Показана их роль в контроле выделения других нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, глутамат, дофамин, норадреналин и ГАМК [4]. Любопытно, что при блокировании рецепторов 5-HT1B происходит увеличение количества остеобластов, костной массы и скорости роста костей [8]. Мыши, у которых ген 5-HT1B был выключен, отличаются агрессивностью и тягой к алкоголю [9].

5-HT1D-рецепторы экспрессируются на очень низком уровне. Они функционируют как ауторецепторы в латеральных ядрах шва, однако они также были найдены в сердце, где контролируют выделение серотонина. Рецепторы, находящиеся в ЦНС, участвуют в регуляции движения и тревожности, кроме того, они вызывают сужение сосудов в мозге. Клиническое значение этих рецепторов ещё практически не исследовано. Существуют, однако, лекарства от мигрени, действующие на рецепторы 5-HT1B и5-HT1D [4]. В отличие от рецепторов 5-HT1B, на 5-HT1D эрготамин действует как антагонист.

Рецепторы 5-HT1E практически не исследованы, так как учёные пока не располагают методами очистки, фармакологическими инструментами и животными моделями, которые подходили бы для их изучения. Известно, однако, что гены этих рецепторов одинаковы у разных людей и практически не содержат однонуклеотидных полиморфизмов, поэтому, вероятно, они играют какую-то важную физиологическую роль, пока ещё нам не известную [4].

Рецепторы 5-HT1F представлены в мозге весьма ограниченно, однако они были обнаружены в матке и коронарных артериях. Вероятнее всего, эти рецепторы подавляют аденилатциклазу, однако детального исследования их функций ещё не проводилось [4].

5-HT2

Семейство 5-HT2 серотониновых рецепторов делится на три подтипа: 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C (рис. 3). Они представляют собой метаботропные рецепторы, действующие на фосфолипазу С и приводящие к усилению гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Рецепторы этого семейства – важнейшие возбуждающие серотониновые рецепторы, хотя рецепторы 5-HT2A могут обладать тормозящим действием в некоторых зонах коры больших полушарий [4].

Рецепторы 5-HT2A экспрессируются в самых разных тканях и органах. В частности, они участвуют в сокращении гладких мышц. В ЦНС этот подтип представлен в основном в коре, ограде и базальных ганглиях. При активации 5-HT2A усиливается секреция ряда гормонов, в числе которых АКТГ, кортикостерон, окситоцин, ренин и пролактин, а ингибирование этих рецепторов сказывается на поведении. Разнообразные антагонисты 5-HT2A (например, популярный нейролептик кветиапин) используются или рассматриваются как потенциальные препараты, показанные при шизофрении. Наряду с 5-HT2C, 5-HT2A играют важнейшую роль в поведенческом ответе на галлюциногены [4]. Интересно, что рецепторы 5-HT2A, по-видимому, необходимы для проникновения внутрь клеток вируса Джона Каннингема. Этот вирус проникает в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты и клетки почечного эпителия, вызывая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию [10].

Активация 5-HT2B приводит к сокращению гладкой мускулатуры верхней части желудка. Эти рецепторы обнаружены в мозжечке, латеральной прозрачной перегородке, гипоталамусе и средней части миндалины. Антагонисты 5-HT2B только начинают разрабатываться и, возможно, они найдут применение в лечении и предотвращении мигрени. Есть сведения, что рецепторы этого типа каким-то образом задействованы в регенерации печени [4].

Функции рецепторов 5-HT2C исследованы мало из-за отсутствия селективных лигандов. Антагонист 5-HT2C, известный как агомелатин, является эффективным антидепрессантом, так как повышает уровни дофамина и норадреналина в некоторых отделах мозга. Флуоксетин неспецифично стимулирует рецепторы 5-HT2C за счёт повышения концентрации серотонина в синапсе. Некоторые атипичные антипсихотические препараты частично блокируют эти рецепторы [4]. Ген 5-HT2C располагается на X-хромосоме, которая у мужчин имеется в единственном варианте, а у женщин в каждой клетке одна из двух Х-хромосом инактивируется случайным образом, поэтому влияние однонуклеотидных полиморфизмов в этом гене на структуру и функции белка может быть различным.

5-HT3

Рис. 4. Пространственная структура 5-HT3 рецептора мыши, вид сверху. Разные субъединицы покрашены разными цветами. В центре канала видна пора. Структура получена методом криоэлектронной микроскопии. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 6BE1)

5-HT4

Известно семь подтипов рецепторов этого семейства (5-HT4A-H), которые различаются своими С-концевыми частями. Тем не менее, все эти рецепторы фармакологически схожи и действуют на аденилатциклазу. Рецепторы 5-HT4 проявляют фоновую активность даже в отсутствие лиганда (то есть серотонина). Из-за этой особенности оценивать эффекты агонистов и антагонистов 5-HT4 очень непросто. Некоторые подтипы демонстрируют тканеспецифичность, например, 5-HT4D встречается только в кишечнике. Ряд подтипов влияет не только на аденилатциклазу, но также на калиевые каналы и потенциалзависимые кальциевые каналы. Функции 5-HT4-рецепторов очень разнообразны. Они влияют на моторику кишечника, сердечные сокращения, в ЦНС регулируют высвобождение серотонина и других нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и ГАМК), а также усиливают синаптическую передачу, что может сказываться на работе памяти. Один из агонистов 5-HT4-рецепторов, цисаприд, некоторое время использовался в клинической практике для усиления моторики кишечника, но в настоящий момент его не применяют из-за негативного влияния на сердце. Частичный агонист этих рецепторов, тегасерод, начинают использовать как симптоматическое средство при раздражении толстой кишки. Разнообразные селективные лиганды рецепторов 5-HT4 рассматривают как потенциальные средства, эффективные при лечении самых разных заболеваний – артмий, нейродегенеративных заболеваний, недержании мочи. Однако использование сильных и высокоспецифичных агонистов 5-HT4-рецепторов сильно ограничено выраженными побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему [4].

5-HT5

У грызунов имеется два подтипа рецепторов этого семейства: 5-HT5A и 5-HT5B. У человека, однако, в гене 5-HT5B имеется преждевременный стоп-кодон, делающий ген нефункциональным, поэтому в мозге человека экспрессируется только подтип 5-HT5A. Фармакологические особенности этих рецепторов практически не изучены. На основании локализации этих рецепторов в различных отделах мозга предполагается, что они могут участвовать в контроле движений и питания, развитии тревожности и депрессии, обучении, консолидации памяти, адаптивном поведении и развитии мозга. Они также могут быть задействованы в регуляции нейронами работы астроцитов. Нарушение этих взаимодействий наблюдается при ряде серьёзных патологий ЦНС, например, при болезни Альцгеймера, а также у больных синдромом Дауна [4].

5-HT6

У человека описаны два варианта рецептора 5-HT6. Первый подтип располагается преимущественно в лимбической и экстрапирамидной зонах коры, а второй – в хвостатом ядре и чёрной субстанции. Клиническое значение этих рецепторов до конца неясно. Возможно, они каким-то образом опосредуют действие некоторых антидепрессантов и антипсихотических препаратов. Имеются свидетельства их участия в холинергической передаче сигнала [4]. Антагонисты 5-HT6-рецепторов могут использоваться для лечения депрессии и нарушений памяти, а также ожирения, поскольку они уменьшают аппетит и вызывают снижение массы тела [11] [12].

5-HT7

У человека рецепторы 5-HT7 представлены несколькими изоформами (5-HT7A-D) и активируют аденилатциклазу, а также MAP-киназу. В центральной нервной системе 5-HT7-рецепторы наиболее многочисленны в таламусе, гипоталамусе, гиппокампе и коре. Эти рецепторы также обильно экспрессируются в сосудах и, по-видимому, участвуют в их расширении. Рецепторы 5-HT7 задействованы в регуляции сна, циркадных ритмах, обучении и памяти [13]. При остром (но не хроническом) стрессе количество 5-HT7-рецепторов увеличивается, а при длительном приёме антидепрессантов, напротив, уменьшается. Антагонисты этих рецепторов могут быть полезны при лечении депрессии и расстройств сна [4].

Мы вместе – в этом наша сила

Из описанного выше колоссального разнообразия серотониновых рецепторов может показаться, что их ничего не объединяет, кроме сродства к серотонину. По счастью (особенно для фармакологов), это совершенно не так. Почти все серотониновые рецепторы – метаботропные и почти все активируют аденилатциклазу. Таким образом, нисходящие эффекты у них принципиально похожи. Кроме того, структуры многих из них очень похожи – не только у рецепторов одного семейства, но и у рецепторов разных семейств. Благодаря этому существует немало соединений, неспецифичных в отношении серотониновых рецепторов и взаимодействующих почти со всеми из них. Скорее, специфичные агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов – большая редкость.

Действие большинства антидепрессантов так или иначе связано с серотонином, и многие из них взаимодействуют с серотониновыми рецепторами с разной степенью сродства. Некоторые антидепрессанты связываются только с одним видом серотониновых рецепторов. Например, первый нетрициклический антидепрессант – тразодон – из всех серотониновых рецепторов взаимодействует только с 5-HT2А, действуя на него как агонист [2]. Однако гораздо чаще мишенями антидепрессантов являются разные серотониновые рецепторы. Так, амитриптилин – один из наиболее сильнодействующих антидепрессантов, введённый в клиническую практику ещё в 1961 году, — является антагонистом или агонистом рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 [3]. Даже самые современные препараты бывают неспецифичны в отношении серотониновых рецепторов. Например, вортиоксетин, который был одобрен для клинического применения всего лишь в 2013 году в США и в 2014 году в Европе, действует как агонист рецепторов 5-HT1A, частичный агонист 5-HT1B и антагонист 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 [1].

В заключение можно отметить, что, хотя в наших знаниях относительно серотониновых рецепторов много белых пятен, многие препараты, применяющиеся в психиатрии, взаимодействуют с различными серотониновыми рецепторами – иногда блокируя их работу, иногда усиливая, а иногда вообще меняя их эффект на противоположный. Разработка новых, высокоспецифичных препаратов, обладающих малыми побочными эффектами, — безусловно, важнейшее направление в современной фармакологии, поэтому и детальное изучение серотониновых рецепторов сейчас важно как никогда.

Распространение серотониновых рецепторов в органическом мире

По-видимому, серотонин стал использоваться живыми организмами в качестве сигнальной молекулы очень давно, и его рецепторы обнаруживаются не только у позвоночных и других животных, но даже у растений и грибов [6].

Вероятнее всего, первые серотониновые рецепторы появились 700-800 миллионов лет назад у одноклеточных эукариот вроде инфузории-туфельки. От предковых рецепторов первыми отделились семейства 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT6 примерно 750 миллионов лет назад. Рецепторы этих семейств имеются у самых разных животных: от червей (планарий и нематод) до насекомых и позвоночных. 650-700 миллионов лет назад от 5-HT1 отделились два других семейства: 5-HT5 и 5-HT7. Таким образом, большая часть эволюционного пути серотониновых рецепторов произошла ещё до разделения животных на первичноротых и вторичноротых (600-650 миллионов лет назад), поэтому значительная доля серотониновых рецепторов у всех животных примерно одинакова. Однако после расхождения первичноротых и вторичноротых эволюция серотониновых рецепторов в виде дупликаций генов и их дальнейшей специализации продолжилась независимо у этих двух групп животных [6].

Источник