антиметаболиты что это такое

Антиметаболиты что это такое

Аметоптерин, аналог фолиевой кислоты, применяют с 1948 г., когда было впервые показано, что антагонисты фолатов могут индуцировать полную (хотя и преходящую) ремиссию острого лейкоза у детей. Сидни Фарбер из детской клиники Бостона обнаружил мегалобластные изменения в костном мозге детей с лейкозом и предположил, что усиленное истощение запасов фолатов способно остановить пролиферацию лейкозных клеток. Это пример рационального выбора мишени при противоопухолевой терапии в отличие от эмпирического (однако неоценимого) подхода, свойственного применению алкилирующих препаратов.

Метотрексат

Молекулярный механизм действия метотрексата состоит в ингибиции фермента дигидрофолатредуктазы.

Фолаты представляют собой одноуглеродные кофакторы в биосинтезе пуринов и пиримидинов и включают:
• птеридин;
• парааминобензойную кислоту;
• глутаматные комплексы.

Полиглутаматы — более эффективные кофакторы, поскольку они дольше сохраняются в клетках. Восстановленные тетрагидрофолаты являются активными формами. Существенная роль дигидрофолатредуктазы состоит в том, чтобы поддерживать доставку восстановленных фолатных кофакторов. Дигидрофолат и формилдигидрофолат, которые накапливаются в результате ингибиции дигидрофолатредуктазы, непосредственно ингибируют фолатзависимые ферменты.

Метотрексат активно транспортируется посредством системы 51М-метилтетрагидрофолиевой кислоты (восстановленные фолаты) через клеточные мембраны в цитоплазму, где он связывается с дигидрофолатами и инактивирует их. Свободны метотрексат конкурирует с повышенной концентрацией дигидрофолатов (вследствие снижения тимидилатсинтазной активности), ингибируя дигидрофолатредуктазу, что приводит к снижению доступности тимидилатсинтазы.

Метотрексат действует также на синтез пуринов, где 10-формилдигидрофолат служит необходимым кофактором на двух этапах синтеза пуринов de novo. Необходимая для подавления синтеза пиримидинов внутриклеточная концентрация метотрексата составляет 1 х 10-8 М, тогда как для ингибиции синтеза пуринов — 1 X 10-7 М. В целом цитотоксичность метотрексата прямо пропорциональна длительности экспозиции, хотя повышение концентрации может преодолеть резистентность и повысить цитотоксичность.

Существуют множественные механизмы резистентности к метотрексату:
• снижение поступления в клетку;
• уменьшение аффинности дигидрофолатредуктазы к метотрексату;
• повышение концентрации дигидрофолатредуктазы;
• снижение полиглутаминирования вследствие уменьшения уровня фолатполиглутамилсинтазы;
• падение синтеза тимидилата. Метотрексат хорошо абсорбируется при пероральном приеме, однако степень абсорбции варьирует. Недостаточная абсорбция объясняет повышение частоты рецидивов при остром лимфолейкозе у детей. Метотрексат имеет три периода полувыведения в плазме: 5 мин, 2-3 час, 8-10 час. Последние два периода могут быть продолжительнее при нарушении функции почек или накоплении жидкости. Обратное поступление метотрексата в кровь из плеврального выпота или асцита удлиняет срок действия лекарства, что усиливает побочные эффекты. Метотрексат плохо проникает в ЦНС.

Соотношение концентраций в плазме и СМЖ равно 31 : 1. Основной механизм метаболизма метотрексата — внутриклеточное превращение в полиглутаматы и 7-гидроксилирование в печени. Неизмененное лекарство элиминируется с мочой. У пациентов с нарушением функции печени дозы метотрексата должны быть снижены пропорционально снижению клиренса креатинина. Специальное внимание необходимо уделить использованию метотрексата у пациентов с выпотом любого типа; у пожилых людей клиренс креатинина при его нормальном уровне в сыворотке может быть сниженным вследствие уменьшения мышечной массы (а не как результат нарушения функции печени).

Высокие дозы метотрексата были использованы для компенсации ограниченного транспорта лекарства в злокачественные клетки. Повышенная внутриклеточная концентрация метотрексата частично преодолевает резистентность, обусловленную повышенной активностью дигидрофолатредуктазы или измененной аффинностью этого фермента к метотрексату. Это повышает внутриклеточное образование полиглутамата, тем самым увеличивая продолжительность действия метотрексата.

Однако эффективность высоких доз метотрексата по сравнению с обычными дозами точно не установлена, в результате происходит «спасение» фолатов с применением менее богатого источника фолатов — 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты (лейковорин). Чтобы получить возможность применения высоких доз метотрексата также были использованы тимидин и блокада клеточного цикла 1-аспарагиназа.

Источник

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

АНТИМЕТАБОЛИТЫ (греческий anti-против + метаболит [ы]) — вещества, которые вследствие своей структурной близости или большей активности по отношению к естественным продуктам обмена веществ (метаболитам) могут замещать их в биохимических реакциях. Однако, обладая определенными отличиями в строении молекулы, Антиметаболиты не могут обеспечить дальнейшего нормального течения этих реакций, чем и обусловливают изменение процессов обмена веществ.

Важнейшую группу антиметаболитов составляют структурные аналоги витаминов (см.), гормонов (см.) и медиаторов (см.).

Так как большинство витаминов является составными частями ферментов, то введение антиметаболита витамина (антивитамина) в организм приводит к образованию неактивного аналога фермента, неспособного осуществлять присущие нормальному ферменту функции специфического катализатора. Вследствие этого возникают явления, характерные для дефицита соответствующего витамина.

При введении в организм фторникотиновой кислоты, служащей антиметаболитом витамина РР (никотинамид), вместо дифосфопиридиндинуклеотида (никотинамидадениндинуклеотид, кодегидрогеназа), являющегося коферментом дегидрогеназ, образуется сходный динуклеотид, в котором место амида никотиновой кислоты занимает амид фторникотиновой кислоты. Такой нуклеотид конкурирует за апофермент с естественным нуклеотидом, занимая его место, однако он не может выполнять функции кофермента в реакциях дегидрирования. Таков принцип действия большинства антивитаминов.

Сульфаниламиды — аналоги парааминобензойной кислоты; последняя служит составной частью коферментов группы фолиевой кислоты. Лечебный эффект сульфаниламидов обусловлен тем, что они включаются в состав коферментов микроорганизмов и тем самым вызывают в них нарушение жизненно важных реакции обмена веществ.

Одним из антиметаболита гормонов является структурный аналог гормона коры надпочечников кортизона — 2-метил9(α)-фторкортизол. Это соединение предупреждает развитие атрофии вилочковой железы и фолликулов селезенки, а также некоторые другие патологические явления, вызываемые кортизоном.

Мощными антагонистами серотонина (см.), обладающего широким спектром действия на организм, служат медмаин, производные лизергиновой кислоты и др. Так как некоторые из этих антиметаболитов вызывают нарушения психики, характерные для шизофрении (галлюцинации, бредовые идеи, неправильное поведение и др.), полагают, что нарушения обмена серотонина играют существенную роль в патогенезе этого заболевания.

Особую группу антиметаболитов составляют аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот, и аналоги аминокислот, из которых строятся белки. Тиоурацил — структурный аналог урацила, входящего в молекулу рибонуклеиновой кислоты вируса табачной мозаики,— в листе табака включается в молекулы нуклеиновых кислот вновь образующихся вирусных частиц, после чего эти атипичные вирусы теряют способность к дальнейшему самовоспроизведению. Сходным образом действует 6-азаурацил на микробные клетки, препятствуя включению естественного метаболита урацила в их нуклеиновые кислоты. 6-Азаурацил обладает также канцеростатическими свойствами.

Антиметаболиты могут применяться в качестве химиотерапевтических препаратов. В ряде случаев, когда течение процессов обмена веществ имеет патологический характер, введение антиметаболитов может способствовать нормализации функций организма. Однако применение антиметаболитов в качестве лекарственных веществ сильно ограничивается тем, что многие из них являются антагонистами метаболитов как микробной клетки, так и клеток организма человека. В таких случаях использование антиметаболитов возможно, если микроорганизм пли пораженная ткань обладает способностью избирательно поглощать и накапливать антиметаболиты. Например, можно использовать аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований в качестве канцеростатических веществ, так как ткань опухоли отличается интенсивным обменом веществ, в частности интенсивным синтезом нуклеиновых кислот, вследствие чего введенный антиметаболит преимущественно поступает именно в опухолевую ткань. Антиметаболиты широко применяют также в качестве инсектицидов, фунгицидов, дезинфицирующих веществ; например, гексахлоран представляет собой аналог инозита, являющегося витамином для многих организмов.

Библиография: Альберт Э. Избирательная токсичность, пер. с англ., М., 1971; В у л л и Д. Учение об антиметаболитах, пер. с англ., М., 1954, библиогр.; Майстер А. Биохимия аминокислот, пер. с англ., с. 139, М., 1961; Т р у ф а-н о в А. В. Биохимия и физиология витаминов и антивитаминов, М., 1959;УэббЛ. Ингибиторы ферментов и метаболизма, пер. с англ., М., 1966, библиогр.

Источник

Антиметаболиты

Смотреть что такое «Антиметаболиты» в других словарях:

Антиметаболиты — это группа лекарственных препаратов, благодаря сходству по химической структуре с эндогенными продуктами метаболизма ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что приводит к нарушению функции клеток и … Википедия

антиметаболиты — биологически активные вещества, образующиеся в организме или искусственно синтезированные; являются структурными аналогами нормальных метаболитов (органических кислот, витаминов, гормонов, ферментов и др.), но не способны выполнять их функцию.… … Словарь микробиологии

АНТИМЕТАБОЛИТЫ — природные или синтетические вещества, близкие по химической структуре к нормальным продуктам обмена веществ (метаболитам) и препятствующие их превращением в организме. Используются как лекарственные препараты (напр., при нарушении обмена веществ) … Большой Энциклопедический словарь

Антиметаболиты — * антыметабаліты * antimetabolites обычно молекулы, которые функционируют как антагонисты или метаболические яды (см.), т. е. предотвращают утилизацию метаболита … Генетика. Энциклопедический словарь

Антиметаболиты — I Антиметаболиты вещества, близкие по химическому строению к метаболитам, т.е. к соединениям, образующимся в организме в процессах промежуточного обмена веществ (метаболизма) или участвующим в этих процессах и способным подвергаться дальнейшим… … Медицинская энциклопедия

антиметаболиты — природные или синтетические вещества, близкие по химической структуре к нормальным продуктам обмена веществ (метаболитам) и препятствующие их превращениям в организме. Используются как лекарственные препараты (например, при нарушении обмена… … Энциклопедический словарь

антиметаболиты — (анти + метаболиты) вещества, структурно близкие естественным продуктам обмена веществ и способные замещать их в биохимических реакциях, вызывая изменения в обменных процессах; к числу важных А. относят антивитамины, антигормоны и др … Большой медицинский словарь

АНТИМЕТАБОЛИТЫ — природные или сингетич. в ва, близкие по хим. структуре к нормальным продуктам обмена в в (метаболитам) и препятствующие их превращениям в организме. Используются как лекарств. препараты (напр., при нарушении обмена в в), в качестве пестицидов и… … Естествознание. Энциклопедический словарь

антиметаболиты — (см. анти. ) биологически активные вещества, образующиеся в организме или искусственно синтезированные; пс хим. природе близки к продуктам обмена веществ метаболитам (в том числе к витаминам, гормонам, ферментам); вступая с ними в конкурентные… … Словарь иностранных слов русского языка

антиметаболиты — антиметабол иты, ов, ед. ч. л ит, а … Русский орфографический словарь

Источник

Антиметаболиты что это такое

Антиметаболиты – вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста. Этот класс препаратов включает антиметаболиты фолиевой кислоты, пиримидинов и пуринов.

Механизм действия

Механизм действия большинства противоопухолевых антиметаболитов связан с ингибированием активности или инактивированием нескольких ключевых ферментов, участвующих в процессах синтеза ДНК, что ведет к нарушению репликации и репарации и, как следствие, к подавлению клеточной пролиферации и гибели клеток. Мишенью для действия антиметаболитов является не сама ДНК, а ферменты, участвующие в ее биосинтезе. Препараты разных групп различаются по механизмам воздействия на эти ферменты, обладают S-фазовой специфичностью, активны в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток.

Антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед) ингибируют активность фермента дигидрофолатредуктазы, препятствуя образованию тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате чего происходит нарушение синтеза и репарации ДНК, подавление пролиферативных процессов в клетке. Пеметрексед обладает способностью ингибировать активность также еще двух жизненно важных для клетки ферментов – тимидилатсинтазы (ТС) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы.

Фторурацил – фторированный пиримидин – антиметаболит физиологического урацила, действующий на ТС – ключевой фермент процесс синтеза ДНК, катализирующий образование de novo тимидилата, предшественника тимидина трифосфатануклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Введенный в организм фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2′-дезоксиуридин монофосфата (ФДУМФ), который при участии фолатного кофактора N5-10-метилентетрагидрофолата соединяется с ТС и образует ковалентный связанный тройной комплекс, ингибирующий ТС, синтез, репликацию и репарацию ДНК с активацией апоптоза. ФДУМФ встраивается в иРНК в процессе ее синтеза вместо уридинмонофосфата, что приводит к нарушению стабильности молекулы иРНК, ошибкам при трансляции и синтеза белков, необходимых для жизнедеятельности клетки. Эффективность фторурацила зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации лекарственного средства в ткани-мишени. Длительные внутривенные инфузии препарата по эффективности превосходят болюсное введение. Фторурацил плохо и очень вариабельно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в связи с чем не используется для приема внутрь. Лекарственные средства тегафур и капецитабин, созданные на основе фторурацила, напротив, быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта с образованием тимидинфосфорилазы, в значительной части непосредственно в опухоли (селективная активация, туморактивируемое лекарственное средство). Такой метаболизм приводит к высоким внутриопухолевым концентрациям фторурацила, а возможность приема внутрь позволяет длительно поддерживать ее внутри. После приема капецитабина концентрация фторурацила в опухоли в 20-30 раз превышает концентрацию, достигаемую внутривенным введением препарата. Активность фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться вследствие разложения ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием неактивных продуктов. Для преодоления эффекта ДПД и усиления противоопухолевого эффекта тегафур принимают одновременно с урацилом (тегафур + урацил). Механизм потенцирования урацилом действия фторурацила обусловлен тем, что урацил также метаболизируется ДПД и при одновременном приеме с тегафуром начинает конкурировать с фторурацилом за ДПД. При определенных дозовых соотношениях ураци-ла и тегафура происходит практически полное связывание ДПД с урацилом и тем самым уменьшается дезактивация фторурацила.

По механизму действия к фторированным пиримидинам близок ралтитрексид, который является антиметаболитом фолатного кофактора. Основная мишень для ралтитрексида ТС. Он прямо и специфично инактивативирует фермент. Введенный в организм ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов, в клетке подвергается полиглютамированию с помощью фолилполиглютаматсинтазы с образованием полиглютамата, который прочно связывается с ТС вместо физиологического фолатного кофактора и тем самым блокирует ее активность. В следствие этого происходит подавление образования тимидин трифосфата и синтеза ДНК. Таким образом, ралтитрексид, как и фторурацил, нарушают синтез пиримидинового основания, необходимого для синтеза ДНК, путем воздействия на ТС.

К фторированным пиримидинам относится гемцитабин. Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Антиметаболит цитозина цитарабин структурно отличается от цитозина наличием гидроксильной группы в положении 2 молекулы цитозина. Механизм действия цитарабина связан со встраиванием его активного метаболита арабинозидцитозин трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в процессе репликации, что ведет к нарушению репликации ДНК и гибели клетки. Кроме того, цитарабин ингибирует активность фермента ДНК-полимеразы, что также нарушает репликацию ДНК. В соответствии с таким механизмом действия цитарабин активен только по отношению к клеткам, находящимся в фазе S и фазе перехода G₁→S жизненного цикла клеток.

Цитарабин быстро метаболизируется в организме под действием фермента дезоксицитидиндезаминазы, превращаясь в неактивный урациларабинозид, что приводит к уменьшению времени полувыведения препарата и его концентрации в плазме при болюсном введении.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5′-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5′-монофосфата (ГМФ). Антиметаболит гуанина меркаптопурин отличается от молекулы природного пурина гипоксантина наличием атома серы вместо атома кислорода в положении 6 молекулы гипоксантина, в результате чего меркаптопурин становится конкурентом природных гипоксантина и гуанина. Цитотоксическое действие меркаптопурина обусловлено ингибированием первого этапа биосинтеза пуринов после превращения меркаптопурина с помощью фермента фосфорилазы в рибонуклеотид (меркаптопуринфосфорибозил), который, в свою очередь, под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба эти метаболита угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу – первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. Подавление синтеза пурина приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, в результате нарушается митотический цикл в S-фазе и наступает гибель клеток.

Быстрая дезактивация в организме цитарабина ферментом аденозиндезаминазой стала основанием для синтеза антиметаболита аденина флударабина, фторированного и фосфатированного производного аденина. Наличие атома фтора в молекуле флударабина обеспечивает устойчивость препарата к действию аденозиндезаминазы при проникновении в клетку, где он фосфорилируется под действием дезоксицитидинкиназы. Образующийся в результате этого трифосфатный метаболит 2-фторара-АТФ ингибирует активность ряда ферментов, участвующих в синтезе ДНК, а также РНК-полимеразу II. Флударабин способен инкорпорироваться в ДНК и РНК, приводя к нарушению процесса их элонгации. Результатом этих эффектов становятся прекращение синтеза ДНК и апоптоз клеток. Наиболее чувствительны к действию флударабина клетки, находящиеся в G₁/S- и S-фазе клеточного цикла.

Гидроксикарбамид также оказывает влияние на активность полимераз, нарушая процесс восстановления ДНК после потенциально летальных мутаций, что позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора. Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка на фазе G₁, чрезвычайно уязвимой к облучению.

Гидроксикарбамид повышает эффективность ряда цитостатиков. Подавляя активность рибонуклеотидредуктазы, он потенцирует активность пиримидиновых (фторурацила, цитарабина) антиметаболитов. Нарушение нормального процесса восстановления ДНК вследствие подавления активности полимераз позволяет усиливать активность цитостатиков, в основе механизма действия которых лежит повреждение ДНК (АА).

Место в терапии

Фторпиримидины. Фторурацил применяют при опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), раке молочной железы (РМЖ), головы и шеи и ряде других солидных опухолей. Биохимическая модуляция фторурацила с помощью кальция фолината повышает противоопухолевую активность фторурацила в лечении опухолей ЖКТ. Капецитабин эффективен при РМЖ и раке ЖКТ.

Аналоги пуринов используют при лечении лейкозов и неходжкинских лимфом. Пентостатин применяют при волосатоклеточном лейкозе. Кладрибин и флударабин активны при гемобластозах.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Гидроксикарбамид применяют при хроническом миелобластном лейкозе и истинной полицитемии.

Антифолаты. Метотрексат активен при опухолях головы и шеи, остеогенных саркомах. Использование сверхвысоких доз метотрексата возможно под защитой кальция фолината. Пеметрексед активен при мезотелиоме, раке головы и шеи и немелкоклеточном раке легких.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы. Ралтитрексид активен при колоректальном раке и РМЖ.

Переносимость и побочные эффекты

Противопоказания и предостережения

Общие для назначения цитостатиков — угнетение кроветворения, беременность, лактация, непереносимость компонентов препаратов, выраженное нарушение функций печени и почек, активные инфекции.

Механизм действия

Механизм действия большинства противоопухолевых антиметаболитов связан с ингибированием активности или инактивированием нескольких ключевых ферментов, участвующих в процессах синтеза ДНК, что ведет к нарушению репликации и репарации и, как следствие, к подавлению клеточной пролиферации и гибели клеток. Мишенью для действия антиметаболитов является не сама ДНК, а ферменты, участвующие в ее биосинтезе. Препараты разных групп различаются по механизмам воздействия на эти ферменты, обладают S-фазовой специфичностью, активны в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток.

Антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед) ингибируют активность фермента дигидрофолатредуктазы, препятствуя образованию тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате чего происходит нарушение синтеза и репарации ДНК, подавление пролиферативных процессов в клетке. Пеметрексед обладает способностью ингибировать активность также еще двух жизненно важных для клетки ферментов – тимидилатсинтазы (ТС) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы.

Фторурацил – фторированный пиримидин – антиметаболит физиологического урацила, действующий на ТС – ключевой фермент процесс синтеза ДНК, катализирующий образование de novo тимидилата, предшественника тимидина трифосфатануклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Введенный в организм фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2′-дезоксиуридин монофосфата (ФДУМФ), который при участии фолатного кофактора N5-10-метилентетрагидрофолата соединяется с ТС и образует ковалентный связанный тройной комплекс, ингибирующий ТС, синтез, репликацию и репарацию ДНК с активацией апоптоза. ФДУМФ встраивается в иРНК в процессе ее синтеза вместо уридинмонофосфата, что приводит к нарушению стабильности молекулы иРНК, ошибкам при трансляции и синтеза белков, необходимых для жизнедеятельности клетки. Эффективность фторурацила зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации лекарственного средства в ткани-мишени. Длительные внутривенные инфузии препарата по эффективности превосходят болюсное введение. Фторурацил плохо и очень вариабельно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в связи с чем не используется для приема внутрь. Лекарственные средства тегафур и капецитабин, созданные на основе фторурацила, напротив, быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта с образованием тимидинфосфорилазы, в значительной части непосредственно в опухоли (селективная активация, туморактивируемое лекарственное средство). Такой метаболизм приводит к высоким внутриопухолевым концентрациям фторурацила, а возможность приема внутрь позволяет длительно поддерживать ее внутри. После приема капецитабина концентрация фторурацила в опухоли в 20-30 раз превышает концентрацию, достигаемую внутривенным введением препарата. Активность фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться вследствие разложения ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием неактивных продуктов. Для преодоления эффекта ДПД и усиления противоопухолевого эффекта тегафур принимают одновременно с урацилом (тегафур + урацил). Механизм потенцирования урацилом действия фторурацила обусловлен тем, что урацил также метаболизируется ДПД и при одновременном приеме с тегафуром начинает конкурировать с фторурацилом за ДПД. При определенных дозовых соотношениях ураци-ла и тегафура происходит практически полное связывание ДПД с урацилом и тем самым уменьшается дезактивация фторурацила.

По механизму действия к фторированным пиримидинам близок ралтитрексид, который является антиметаболитом фолатного кофактора. Основная мишень для ралтитрексида ТС. Он прямо и специфично инактивативирует фермент. Введенный в организм ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов, в клетке подвергается полиглютамированию с помощью фолилполиглютаматсинтазы с образованием полиглютамата, который прочно связывается с ТС вместо физиологического фолатного кофактора и тем самым блокирует ее активность. В следствие этого происходит подавление образования тимидин трифосфата и синтеза ДНК. Таким образом, ралтитрексид, как и фторурацил, нарушают синтез пиримидинового основания, необходимого для синтеза ДНК, путем воздействия на ТС.

К фторированным пиримидинам относится гемцитабин. Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Антиметаболит цитозина цитарабин структурно отличается от цитозина наличием гидроксильной группы в положении 2 молекулы цитозина. Механизм действия цитарабина связан со встраиванием его активного метаболита арабинозидцитозин трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в процессе репликации, что ведет к нарушению репликации ДНК и гибели клетки. Кроме того, цитарабин ингибирует активность фермента ДНК-полимеразы, что также нарушает репликацию ДНК. В соответствии с таким механизмом действия цитарабин активен только по отношению к клеткам, находящимся в фазе S и фазе перехода G₁→S жизненного цикла клеток.

Цитарабин быстро метаболизируется в организме под действием фермента дезоксицитидиндезаминазы, превращаясь в неактивный урациларабинозид, что приводит к уменьшению времени полувыведения препарата и его концентрации в плазме при болюсном введении.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5′-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5′-монофосфата (ГМФ). Антиметаболит гуанина меркаптопурин отличается от молекулы природного пурина гипоксантина наличием атома серы вместо атома кислорода в положении 6 молекулы гипоксантина, в результате чего меркаптопурин становится конкурентом природных гипоксантина и гуанина. Цитотоксическое действие меркаптопурина обусловлено ингибированием первого этапа биосинтеза пуринов после превращения меркаптопурина с помощью фермента фосфорилазы в рибонуклеотид (меркаптопуринфосфорибозил), который, в свою очередь, под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба эти метаболита угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу – первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. Подавление синтеза пурина приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, в результате нарушается митотический цикл в S-фазе и наступает гибель клеток.

Быстрая дезактивация в организме цитарабина ферментом аденозиндезаминазой стала основанием для синтеза антиметаболита аденина флударабина, фторированного и фосфатированного производного аденина. Наличие атома фтора в молекуле флударабина обеспечивает устойчивость препарата к действию аденозиндезаминазы при проникновении в клетку, где он фосфорилируется под действием дезоксицитидинкиназы. Образующийся в результате этого трифосфатный метаболит 2-фторара-АТФ ингибирует активность ряда ферментов, участвующих в синтезе ДНК, а также РНК-полимеразу II. Флударабин способен инкорпорироваться в ДНК и РНК, приводя к нарушению процесса их элонгации. Результатом этих эффектов становятся прекращение синтеза ДНК и апоптоз клеток. Наиболее чувствительны к действию флударабина клетки, находящиеся в G₁/S- и S-фазе клеточного цикла.

Гидроксикарбамид также оказывает влияние на активность полимераз, нарушая процесс восстановления ДНК после потенциально летальных мутаций, что позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора. Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка на фазе G₁, чрезвычайно уязвимой к облучению.

Гидроксикарбамид повышает эффективность ряда цитостатиков. Подавляя активность рибонуклеотидредуктазы, он потенцирует активность пиримидиновых (фторурацила, цитарабина) антиметаболитов. Нарушение нормального процесса восстановления ДНК вследствие подавления активности полимераз позволяет усиливать активность цитостатиков, в основе механизма действия которых лежит повреждение ДНК (АА).

Источник