антитела к ткани толстого кишечника что это
Антитела к ткани толстого кишечника что это
Антитела к бокаловидным клеткам кишечника – это направленные против антигенов бокаловидных клеток тонкой и толстой кишки аутоантитела, которые являются маркером неспецифического язвенного колита.
АБК, антитела к бокаловидным энтероцитам.
Anti-Intestinal goblet cells antibodies, IIFT, goblet-cell antibodies, Anti-Goblet Cell Ab, AGCA, Anti-Enterocyte Antibodies.
Непрямая реакция иммунофлюоресценции.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Бокаловидные клетки (или бокаловидные экзокриноциты) составляют 9,5 % от всех эпителиальных клеток кишечника. Они расположены на кишечных ворсинках поодиночке среди каемчатых энтероцитов и обычно не выявляются на вершине ворсинок или дне крипт (трубчатых углублений оболочки кишечника). Количество бокаловидных клеток увеличивается от тонкой к толстой кишке, то есть в двенадцатиперстной кишке их значительно меньше, чем в прямой. Бокаловидные клетки накапливают муцин, который, являясь основным компонентом слизи, увлажняет поверхность слизистой, поддерживает водно-солевой баланс, способствует продвижению химуса (пищевого комка), участвует в пристеночном пищеварении. По результатам недавних исследований, бокаловидные клетки способны взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками в стенке желудочно-кишечного тракта и играть важную роль в формировании оральной толерантности к антигенам пищи и микробиоте кишечника, что имеет особое значение в изучении механизмов развития аутоиммунной патологии кишечника и пищевой аллергии.
Антитела к бокаловидным клеткам кишечника в норме отсутствуют в крови. Аутоантигеном для них, вероятно, выступает муцин, но этот факт окончательно не установлен. Они являются серологическим маркером неспецифического язвенного колита и, возможно, имеют значение в патогенезе данного заболевания.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) – это хроническое заболевание кишечника неясной этиологии, для которого характерно язвенно-воспалительное повреждение слизистой оболочки толстой кишки. Обычно поражение начинается с прямой кишки, распространяется на все отделы толстой кишки и в 18-30 % случаев затрагивает терминальные отделы подвздошной кишки. Воспалительные повреждения в стенке кишечника совпадают с распределением бокаловидных клеток в слизистой пищеварительного тракта: для НЯК не характерно поражение проксимальных отделов тонкой кишки, двенадцатиперстной кишки, где бокаловидных клеток мало, но специфично воспаление прямой кишки, где количество бокаловидных клеток максимальное.
Антитела к бокаловидным клеткам выявляются у 30 % больных НЯК и отсутствуют у людей с болезнью Крона и другими заболеваниями кишечника. Специфичность анализа для язвенного колита составляет 100 %. Одновременное определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) увеличивает чувствительность теста до 70-83 %.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения: Причины повышения уровня антител к бокаловидным клеткам кишечника:
Дифференциальная диагностика воспалительных заболеваний кишечника проводится после исключения возможных инфекционных причин патологии (например, шигеллеза, амебиаза, эшерихиоза), а также новообразований.
Кто назначает исследование?
Аутоиммунные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) и желудка
Аутоиммунный гастрит.
Аутоиммунный гастрит относится к частым аутоиммунным заболеваниям и наиболее частым аутоиммунным заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Этому заболеванию в 30% случаев сопутствуют другие аутоиммунные патологические состояния: аутоиммунные заболевания щитовидной железы, алопеция и витилиго. Аутоиммунный гастрит протекает субклинически и редко является поводом обращения пациентов к врачу. В его основе лежит аутоиммунная реакция, направленная против обкладочных (париетальных) клеток желудка, а также против внутреннего фактора (фактора Кастла). Обкладочных клеток больше в теле желудка, поэтому обычно аутоиммунный гастрит проявляется атрофией фундальных отделов, по сравнению с антральным гастритом при инфекции Helicobacter pylori. Для деффиринцаильной диагностики гастрита, ассоциированного с аутоиммунной реакцией и связанного с инфекцией Helicobacter pylori, используется тест Серологическое обследование гастритов типов А и В. Обкладочные клетки желудка вырабатывают соляную кислоту и внутренний фактор Кастла, необходимый для всасывания витамина В12 в кишечнике. Уничтожение обкладочных клеток ведет к гипоацидному гастриту, мальабсорбции, железодефицитной и пернициозной анемиям.
Антитела к обкладочным (париетальным) клеткам желудка.
Париетальные (обкладочные) клетки желудка вырабатывают соляную кислоту и внутренний фактор Кастла, необходимый для всасывания витамина В12 (кобаламина) в кишечнике. Основным антигеном антител к париетальным клеткам желудка (АПКЖ) является бета-субъединица Н+/К+ АТФ-азы, мембрано-ассоциированного ионного насоса, который участвует в закислении содержимого желудка. Аутоантитела являются комплемент-фиксирующими и непосредственно участвуют в разрушении популяции обкладочных клеток и развитии атрофического гастрита. Не отмечается взаимосвязи между обнаружением аутоантител к париетальным клеткам желудка и антральным гастритом, основной этиологической причиной которого является инфекция Helicobacter pylori. Титры аутоантител не коррелируют с тяжестью атрофии слизистой желудка, поэтому их мониторинг не целесообразен. Антитела к обкладочным клеткам желудка отмечаются у 90% больных с атрофическим гастритом и пернициозной анемией. Другие проявления дефицита витамина В12, обусловленные аутоиммунным гастритом, включают полиневрит, фуникулярный миелоз, атаксию, истощение мышц и снижение рефлексов. Нарушение закисления желудка приводит также к нарушению всасывания железа в тонком кишечнике, поэтому аутоиммунный гастрит, связанный с присутствием аутоантител к парительным клеткам желудка, может также приводить к развитию железодефицитной анемии с характерной клиникой этого состояния. Макроцитарная анемия обусловлена дефицитом эритропоэза в связи с нехваткой витамина В12. Анемия развивается через несколько лет после развития аутоиммунного гастрита, поскольку в норме в печени человека сохраняется значительный запас витамина. Анемия проявляется увеличением среднего размера эритроцита, повышением цветного показателя, характерными изменениями нейтрофилов, низким количеством ретикулоцитов, тромбоцитопенией и лейкопенией. Кроме того отмечается мегалобластная трансформация в костном мозге.
Антитела к внутреннему фактору (фактору Кастла).
Внутренний фактор (фактор Кастла) представляет собой гликопротеин массой 72 кДа, который секретируется в просвет желудка и связывает и транспортирует в стенку кишки витамина В12 (кобаламина). Аутоантитела к внутреннему фактору способны вызывать нарушение его функции как за счет блокады его связывания с витамином, так и препятствуя адсорбции комплекса в тонком кишечнике. Антитела к внутреннему фактору являются более специфичными по сравнению с антителами к парительным клеткам желудка при диагностике пернициозной анемии и дефицита витамина В12, однако встречаются только у 60% больных с аутоиммунным гастритом.
Комплексная оценка аутоантител при подозрении на аутоиммунный гастрит позволяет повысить точность лабораторной диагностики данного состояния (Диагностика гастрита типа А и пернициозной анемии).
Диагностика воспалительный заболеваний кишечника (болезнь Крона и язвенный колит).
Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) представляют собой хронические, рецидивирующие, идиопатические расстройства ЖКТ. При этом БК характеризуется иммунным, трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением ЖКТ различной протяженности от полости рта до анального отверстия, с развитием местных и системных осложнений, а ЯК — поражением только толстой кишки с обязательным вовлечением прямой, и воспаление при этом чаще всего ограничивается слизистой оболочкой кишечника и носит диффузный характер. Болезнь Крона и язвенный колит представляют собой наиболее частые формы ВЗК в европейской популяции и за последние несколько лет наблюдается стабильное повышение заболеваемости и распространенности данных заболеваний в развитых и развивающихся странах (5,6 на 100,000 в год в некоторых странах Европы). По данным Американского центра по эпидемическому контролю болезней примерно 1,4 млн. человек популяции США страдают от воспалительных заболеваний кишечника. В Германии распростраенность оценивается в пределах 1/500 до 1/800 взрослого населения. В Санкт-Петербурге по данным городского центра ВЗК на учете стоит 5,500 пациентов. Диагноз БК и ЯК, согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ВЗК, устанавливается на основании всесторонней оценки клинической картины заболеваний, данных эндоскопических, радиологических, гистологических и лабораторных методов исследований. В 2011 году были опубликованы данные, рекомендующие рутинное использование панелей серологических маркеров для диагностики или мониторинга ВЗК в клинической практике. Но аутоантитела при ВЗК имеют ограниченную диагностическую ценность в первичной диагностике вследствие их низкой чувствительности.
Серологические маркеры диагностики болезни Крона. Антитела к пекарским дрожжам Sacchаromyces cerevisiae и антитела к экзокринной части поджелудочной железы и антигену GP2.
Антитела к пекарским дрожжам Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) являются основным лабораторным маркером болезни Крона. Кроме антител к антигенам пекарских дрожжей, при болезни Крона появляются антитела к другим комменсальным организмам ЖКТ. Так, при этом заболевании появляются антитела антигенам кишечной палочки, псевдомонад, а также антигенам полисахаридной стенки многих микроорганизмов. Основными иммуногенными эпитопами антител к сахаромицетам являются также компоненты полисахаридов, в том числе маннотетроза и маннотриоза.
Антитела к сахаромицетам выявляются при болезни Крона с частотой, составляющей около 50% (30-70%). Антитела могут быть представлены IgG или IgA, обладая общей специфичностью для диагностики болезни Крона составляющей 93%. Частота выявления ASCA не зависит от географического района и демографии обследованных групп, что указывает на универсальность иммунологического механизма, лежащего в основе иммунной реакции против клеток сахаромицет. Характерно, что антитела к сахаромицетам часто отмечаются у родственников больных воспалительными заболеваниями кишечника (20-25%). У клинически здоровых лиц ASCA могут быть выявлены у 1-3% лиц общей популяции. При болезни Крона антитела к сахаромицетам могут появляться до клинического дебюта заболевания. При болезни Крона у пациентов с ASCA заболевание течет тяжелее, что связано с частыми эпизодами кишечной непроходимости, кроме того заболевание лучше отвечает на терапию блокаторами фактора некроза опухоли-альфа. В то же время, титры антител не коррелируют с клинической активностью процесса. Антитела к сахаромицетам могут использоваться для дифференциальной диагностики болезни Крона и неспецифического язвенного колита, поскольку встречаемость антител у больных с язвенным колитом не превышает 10%. Редко ASCA встречаются при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, целиакии. Отсуствие антител к сахаромицетам (ASCA) не исключает вероятности болезни Крона.
Антитела к центроацинарным клеткам реагируют с цитоплазмой ацинарных клеток поджелудочной железы или с глобулярными структурами в протоках поджелудочной железы. Причина появления антител к ацинарным клеткам при БК остается неизвестной. Поражение поджелудочной железы иногда отмечается при ВЗК, однако не обнаружено взаимосвязи между панкреатитом и появлением антител к панкреоцитам. Вероятно, это связано с преимущественной экскрецией большинства антигенов в составе сока поджелудочной железы. Описано несколько антигенов ацинарных клеток, в частности гликопротеин GP2, который экскретируются поджелудочной железой в просвет кишечника. Антитела к экзокринной части поджелудочной железы отмечаются у 10-20% пациентов с болезнью Крона, несколько чаще у сравнительно молодых пациентов. Крайне редко антитела к центроацинарным клеткам поджелудочной железы могут отмечаться при других заболеваниях ЖКТ. Обнаружение антител к экзокринной части поджелудочной железы указывает на высокую вероятность БК и требует углубленного клинического и инструментального обследования. В сочетании с другими клиническими, инструментальными и лабораторными находками выявление антител позволяет поставить диагноз БК.
Изучение антигенных мишеней антител к центроацинарным клеткам привело к описанию белка GP2 (гликопротеина 2 типа) который является основным антигеном экскреторных гранул зимогенов. Обладая высокой структурной гомологией с белком Тамм-Хорсфала в моче, гликопротеин GP2 в просвете кишечника выполняет антибактериальную функцию, связываясь с фимбриями бактерий. Кроме того гликопротеин GP2 обладает антиапоптотическим и пролиферативным действием на энтероциты, таким образом, выступая в качестве протективного фактора. Антитела к GP2 классов IgGи IgA отмечаются у 30-35% пациентов с болезнью Крона, независимо от присутствия ASCA, поэтому совместное использование обоих маркеров позволяет выявить серологические признаки заболевания у 60-70% пациентов. Антитела к GP2 чаще отмечаются у более молодых больных.При БК антитела к GP2 антигену отмечаются при илиоколите, стриктурирующей формах заболевания с частым перианальным воспалением. Антитела к GP2 редко отмечаются у больных с неспецифическим язвенным колитом и менее чем у 3% здоровых лиц. Антитела к GP2 могут отмечаться при других заболеваниях ЖКТ, в том числе целиакии.
Серологические маркеры диагностики язвенного колита. Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) IgA и Антитела к бокаловидным клеткам кишечника (БКК).
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) были впервые описаны при гранулематозных васкулитах. При системных васкулитах в качестве основных антигенов антинейтрофильных антител выступает ряд ферментов содержащихся в азурофильных гранулах нейтрофилов. К известным антигенным мишеням АНЦА относятся протеиназа-3, миелопероксидаза, лактоферрин, эластаза, белок BPI и катепсин G. Антинейтрофильные антитела также используются в качестве диагностических маркеров при воспалительных заболеваниях кишечника, однако при этих заболеваниях большинство антигены аутоантител плохо изучено. Метод непрямой иммунофлюоресценции остается «золотым стандартом» выявления антинейтрофильных антител, поскольку позволяет определить как частые антигены (такие как протеиназа-3 или миелопероксидаза), так и редкие мишени аутоантител, которые охарактеризованы недостаточно хорошо. Для клинической диагностики воспалительных заболеваний кишечника целесообразно дополнять выявление антинейтрофильных антитела класса IgA выявлением антинейтрофильных цитоплазматических антител класса IgG.
Антитела к цитоплазме нейтрофилов часто отмечаются при аутоиммунной патологии желудочно-кишечного тракта. Они встречаются при язвенном колите (70%), болезни Крона (2-7%), аутоиммунном гепатите (50%), первичном склерозирующем холангите (40%), первичном биллиарном циррозе (5%), болезни Шенлейн-Геноха (70%) и васкулитах при ревматоидном артрите (5-10%). При неспецифическом язвенном колите выявление высоких титров антинейтрофильных антител отмечается у больных с тяжелым течением заболевания. Повышенный титр АНЦА IgA указывает на вероятный диагноз язвенного колита и ассоциированного с ним первичного склерозирующего холангита.
Бокаловидные клетки кишечника (БКК) вырабатывают слизь, которая защищает слизистую кишки от агрессивных факторов содержимого кишки. Такие клетки, имеющие форму чаши (бокала), можно обнаружить во всех отделах кишечника, однако их число максимально в прямой кишке, особенно в криптах толстого кишечника. Основным антигеном БКК являются муцины – семейство гликопротеинов, состоящие из белка и углеводной последовательности. Как центральный белок, так и углеводная цепь являются мишенью антител при неспецифическом язвенном колите (НЯК).
Наличие антител к БКК тесно связано с язвенным колитом. Антитела к БКК часто отмечаются у пациентов с ЯК 15-40%, редко встречаются при болезни Крона, других орган-специфических аутоиммунных заболеваниях и очень редко у здоровых лиц. Также антитела к БКК могут встречаться при аутоиммунной энтеропатии – редком состоянии, связанном со снижением числа бокаловидных клеток, виллезной атрофией и воспалением в тонком кишечнике. Аутоиммунная энтеропатия проявляется рецидивирующией диареей, нарушением всасывания, кроме того она часто бывает связана с другими аутоиммунными заболеваниями и полиэндокинопатиями. Другим важным серологическим тестом на аутоиммунную энтеропатию является Определение антител к энтероцитам методом непрямой иммунофлюоресценции для диагностики аутоиммунной энтеропатии.
Иммунологические аспекты синдрома раздраженного кишечника
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее часто диагностируемых функциональных нарушений моторики органов пищеварения как у взрослых, так и у детей. Показано, что при СРК в ткани кишечника увеличивается количество тучных клеток, при
Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the most frequently diagnosed functional disorders in digestive apparatus motor activity both in adults and children. It was shown that, in IBS, in intestinal tissues there is increasing number of mast cells adjacent to neuron receptors, increase of pro-inflammatory cytokine production and their concentration in the blood.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее часто диагностируемых функциональных нарушений моторики органов пищеварения как у взрослых, так и у детей. В соответствии с существующим определением СРК представляет собой функциональное расстройство кишечника, при котором боль или неприятные ощущения (дискомфорт) в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника [1]. В зависимости от клинических проявлений СРК подразделяется на СРК с запором (СРК-З), СРК с диареей (СРК-Д), а также смешанный недифференцированный. Данные о распространенности СРК находятся в широком диапазоне значений, в зависимости от дизайна проведенного исследования, однако всегда представляются достаточно высокими: 20–40% от обращений с абдоминальными болями в амбулаторном звене [2, 3].
Основу развития функциональных нарушений органов пищеварения (в т.ч. СРК) следует рассматривать как нарушения регуляции их функций, обусловленные разнообразными причинами, как внешними, так и внутренними. На первых этапах изучения проблемы рассматривались и подробно изучались в основном нарушения со стороны нервной регуляции в тесной связи с психоэмоциональной сферой. Большое значение в развитии СРК придавалось также измененному порогу чувствительности рецепторного аппарата кишечника у таких пациентов, приводящему к неадекватному моторному ответу органа. При этом не исключалась и роль генетических факторов, лежащих в основе этой нарушенной реактивности. Сегодня большое внимание уделяется микрофлоре толстой кишки как важнейшему модулятору состояния нейронов энтеральной нервной системы. Была показана важная роль состояния слизистого барьера кишечника в развитии заболевания. При этом, как и ранее, не умаляется значение внешних факторов, социальной среды. В связи с этим возникла концепция биопсихосоциальной модели развития функциональных заболеваний кишечника, наиболее четко просматривающаяся на примере СРК.
В основе биопсихосоциальной модели болезни лежат два ключевых патологических механизма: психосоциальное воздействие и сенсорномоторная дисфункция кишечника (с нарушением висцеральной чувствительности), приводящие в конечном итоге к нарушению двигательной активности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 4, 5].
В последние годы стала очевидна роль воспалительного процесса в кишечной стенке, определяемого кишечной микрофлорой и модулирующего состояние висцеральной рецепции, как важнейшего механизма развития СРК. Более того, сегодня стало очевидным, что при СРК наблюдаются существенные изменения иммунной системы, обусловленные основным заболеванием. Это выводит нас на более сложный уровень предложенной ранее биопсихосоциальной модели функциональных заболеваний.
Особенностью воспалительного процесса в стенке кишечника при СРК, получившего название «воспаление в слизистой оболочке низкой степени активности» (Low-grade mucosal inflammation), является преобладание в клеточном инфильтрате тучных клеток, локализованных преимущественно в зоне нервных окончаний. Увеличение числа тучных клеток у больных СРК в тонкой и толстой кишке было выявлено во многих исследованиях [6–11], а в одном из них было показано также повышение степени их дегрануляции [9].
Тучные клетки тесно соприкасаются с нервными окончаниями и могут взаимодействовать с ними своими мембранными образованиями, а медиаторы тучных клеток (гистамин, триптаза, простагландины и др.) определять состояние рецепторов ЖКТ [12]. Дегрануляция тучных клеток приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности как важного субстрата СРК [13]. В ряде исследований была установлена корреляция между степенью инфильтрации тучными клетками слизистой оболочки кишечника и характером клинических проявлений, а также с характером психоэмоциональных нарушений [2, 4, 14, 15]. В единственном рандомизированном контролируемом исследовании был показан эффект применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты при СРК, коррелирующий с уменьшением выраженности клеточной инфильтрации в слизистой оболочке толстой кишки [16].
Развитие «воспалительного процесса низкой активности» может быть следствием инфекционного процесса (острой кишечной инфекции при так называемом постинфекционном СРК), изменения состава внутренней среды в кишечнике и кишечной микрофлоры различного происхождения, обусловлено нейрогуморальными механизмами (в т. ч. стрессом) или пищевой аллергией. В случае постинфекционного СРК установлена связь с инфекционными возбудителями Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli и, возможно, некоторыми вирусными [17].
Изменения со стороны иммунной системы при СРК тесно связаны с развитием «воспаления низкой активности» в слизистой оболочке кишечника. При этом в слизистой оболочке повышается количество иммунных клеток, а также концентрация провоспалительных цитокинов как в самой слизистой оболочке, так и в периферической крови. Обнаруживаются также ассоциированный с СРК полиморфизм в генах, участвующих в иммунном и воспалительном ответе [18–20].
Так, во многих работах у больных СРК по сравнению с контрольной группой было показано увеличение в слизистой оболочке толстой кишки количества активированных тучных клеток, а также повышение концентрации гистамина и триптазы. Как уже указывалось выше, эти активированные тучные клетки располагаются в непосредственной близости к нейронам кишечника, а их число коррелирует с выраженностью клинических проявлений, включая боли и дискомфорт в животе и вздутие живота [6, 9, 10, 21–24].
Число интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) при СРК увеличено в тонкой, ободочной и прямой кишке [10, 23, 25–27]. Кроме того, были обнаружены повышенные количества CD 3+ T-клеток в толстой и прямой кишке [6, 7, 11, 23, 25, 26, 28, 29]. Число цитотоксических CD 8+ Т-клеток, которые составляют большую часть популяции ИЭЛ, было повышено также в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК, в т. ч. и с СРК постинфекционным [6, 23, 29].
У значительной части больных СРК наблюдается повышение числа активированных Т-клеток не только в толстой кишке, но и в периферической крови. При этом Т-клетками периферической крови больных СРК (по сравнению с контрольной группой) повышена продукция интегрина-β7, определяющего хоуминг активированных клеток в кишечник. Одновременно содержание лиганда интегрина-β7 MAdCAM-1 повышается в эндотелиальных клетках толстой кишки, создавая благоприятные условия для расширения рекрутирования CD 4+ и CD 8+ Т-клеток в кишечнике пациентов с СРК [30, 31].
Установлено, что у больных СРК изменена продукция интерлейкинов (ИЛ). Так, уровень мРНК ИЛ-1β увеличен в ткани тонкой, толстой и прямой кишки у пациентов с СРК, по сравнению с таковым здоровых лиц в контрольной группе [32, 33], а соотношение ИЛ-10/ИЛ-12 в ткани ободочной кишки — снижено [34].
В периферической крови у больных СРК-Д (но не у пациентов с СРК-З) наблюдается высокий уровень С-реактивного белка [35]. При этом уровень ИЛ-6 в крови, основного регулятора уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, и ИЛ-8 увеличены у пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [36, 37]. Кроме того, уровни ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, секретируемых мононуклеарными клетками периферической крови, повышены у пациентов с СРК-Д, но не у пациентов с СРК-З. В крови (также как и в ткани кишечника) снижено соотношение ИЛ-10/ИЛ-12 [38]. Показано повышение секреции цитокинов ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-6 лимфоцитами периферической крови после стимуляции бактериальными липополисахаридами (ЛПС) in vitro у пациентов с СРК-Д [31, 38, 39].
Полученные данные подтверждают гипотезу о воспалении низкой активности у пациентов с СРК, наличие измененного иммунологического ответа в слизистой оболочке кишечника и в целом провоспалительном статусе иммунной системы у больных СРК.
При СРК выявлены и некоторые особенности врожденного иммунитета. Так, показана повышенная экспрессия toll-подобных рецепторов (TLR), играющих центральную роль в системе врожденного иммунитета слизистых оболочек, при СРК [40]. Также у пациентов с СРК показана повышенная секреция антимикробного пептида дефензина-2, аналогично тому, что наблюдается при язвенном колите [41]. Антитела к флагеллину были обнаружены почти у 30% пациентов с СРК (в основном при постинфекционном СРК) в противоположность лишь 7% здоровых лиц в контрольной группе [42].
Интересно, что при СРК выявлен полиморфизм генов ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10 [19, 43–45]. При этом экспрессия ФНО-α по сравнению со здоровыми лицами повышена, а ИЛ-10 — снижена [45]. В качестве независимых факторов риска для развития постинфекционного СРК был идентифицирован полиморфизм генов TLR9 и ИЛ-6 [20, 46]. Можно предположить, что выявленный генетический полиморфизм непосредственно связан с изменением продукции цитокинов в ткани кишечника.
Интересны также взаимоотношения СРК и пищевой аллергии. Тучные клетки несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к IgE [47], а их дегрануляция может обуславливать симптоматику СРК. У пациентов с пищевой аллергией наблюдается сходная с СРК клиническая картина [48], и аналогичная клиническая картина наблюдается при системном мастоцитозе [49]. При этом препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, как хромогликат натрия, положительно влияют на симптоматику при СРК [50]. В исследовании G. Mekkel и соавт. было показано, что частота IgE-опосредованных реакций при СРК составляет около 34,5%. Среди наиболее значимых аллергенов можно выделить белки молока, сои, томаты, арахис, яичный белок [51]. Вместе с тем при СРК достаточно часто обнаруживаются реакции непереносимости различных нутриентов, не опосредованные IgE. Тем не менее результаты исследований, касающихся взаимосвязи пищевой аллергии и СРК, достаточно противоречивы, и требуется дальнейшая проработка данной проблемы.
Таким образом, многочисленными исследованиями были показаны существенные изменения со стороны иммунной системы при СРК, тесно связанные с воспалением низкой активности в кишечнике. Влияние воспаления на развитие сенсорно-моторных нарушений кишечника отчетливо продемонстрировано [52, 53].
Современное понимание патогенеза СРК предполагает рассматривать возникающие моторные расстройства во взаимосвязи энтеральной и центральной нервной системы (ЦНС) при нарушенном функциональном состояния физиологической оси «мозг–кишка». Благодаря существованию данной оси, осуществляется взаимодействие ЖКТ с окружающей психосоциальной средой. Такие процессы, как физическая нагрузка, психологический стресс, когнитивный процесс и ранний жизненный опыт, могут влиять на кишечную чувствительность и моторику. При этом лечение, ориентированное на коррекцию состояния ЦНС (например, антидепрессанты и психотерапия), могут также уменьшить клинические проявления заболевания, в определенной мере нормализуя при этом кишечную моторику [53–55].
С другой стороны, внутренняя среда просвета кишечника (нутриенты, бактерии, метаболиты, токсины и др.) также модулирует состояние энтеральной нервной системы, в частности, через воспаление низкой активности. Так, кишечная микрофлора влияет на ее состояние как непосредственно за счет действия бактериальных метаболитов на соответствующие рецепторы или опосредованно, модулируя активность воспалительного процесса (как метаболитами, так и структурными компонентами, в частности ЛПС), обусловленного высвобождением различных медиаторов иммунокомпетентными клетками, также оказывающих действие на рецепторы энтеральной нервной системы [56, 57]. Более того, бактериальный синтез короткоцепочечных жирных кислот (в частности, бутирата) влияет на экспрессию генов и фенотип нейронов кишечных сплетений, оказывая существенное влияние на характер моторики ЖКТ [58, 59]. Микрофлора желудочно-кишечного тракта может оказывать влияние и на ЦНС, способствовать развитию или снижению аффективных симптомов через иммунные, гуморальные и нервные механизмы [57, 61, 62]. Показано, в частности, что кишечная микрофлора может привести к долгосрочной повышенной тревожности и изменению поведения [62–65]. Точно так же психосоциальные стрессовые факторы могут изменить состав кишечной микрофлоры через ось «мозг–кишка», в частности, в связи с повышением продукции кортикостерона [66, 67].
С другой стороны, показано, что при хроническом стрессе наблюдается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствующая воспалению в слизистой оболочке кишечника, увеличению эпителиальной проницаемости и кишечной гиперреактивности [68].
Провоспалительные цитокины ИЛ-6, ИЛ-1α и ФНО-α влияют на ось «мозг–кишка» через повышенное высвобождение аргинин вазопрессина (АВП), кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [69, 70]. АВП и КРГ, стимулируя секрецию АКТГ, могут влиять на состояние вегетативной нервной системы [69] и моторику кишечника [71, 72]. Кроме того, КРГ, действуя непосредственно на периферические рецепторы энтеральной нервной системы, вне зависимости от изменений гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой оси, влияет на сенсорно-моторные функции у пациентов с СРК [71]. Таким образом, провоспалительные цитокины (в т. ч. ИЛ-1α, ИЛ-6 и ФНО-α) могут взаимодействовать с осью «мозг–кишка» на различных уровнях, модулировать его функции и приводить к изменению моторики у пациентов с СРК.
Таким образом, изменения со стороны иммунной системы оказываются в центре патогенетических процессов при СРК. Информация об этой роли пока недостаточна, и требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Важно, что изучение данного вопроса не просто углубляет наши представления о данном заболевании, но может открыть новые перспективные направления лечения больных с функциональными нарушениями кишечника.
Литература
С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва