антицитокиновые препараты что это такое простыми словами

Антицитокиновые препараты что это такое простыми словами

Болезнь Крона (БК) относится к группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и является хроническим рецидивирующим заболеванием желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующимся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением. БК наиболее часто поражает терминальный отдел подвздошной кишки или илеоцекальную область, но может встречаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта [1]. Ввиду того, что этиология заболевания остается невыясненной, а патогенез имеет иммуноопосредованный механизм, терапия направлена прежде всего на подавление воспалительной реакции. Целями лечения являются достижение и поддержание стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижение частоты осложнений и хирургических вмешательств [2], что обусловливает необходимость учитывать эффективность и безопасность медикаментозных средств при их назначении.

Схемы лечения БК

Выбор адекватного метода лечения должен опираться на соотношение эффективности и безопасности каждого отдельного препарата и их комбинации, предыдущего ответа на лечение (особенно когда речь идет о рецидиве, стероидозависимом или стероидорезистентном заболевании), а также на наличие внекишечных проявлений и осложнений. Разные препараты высвобождаются в разных участках желудочно-кишечного тракта, поэтому могут иметь локализованное действие (месалазин, будесонид), в связи с чем выбор препарата в каждом случае индивидуален. Выбор терапии зависит от локализации поражения, тяжести атаки и течения заболевания [3]. Разное лечение также проводится для индукции и поддержания ремиссии. Для ее индукции в зависимости от локализации и тяжести поражения применяют кортикостероиды, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК, хотя их эффективность ограничена) [4], антибактериальные препараты (их роль тоже недостаточно ясна) [5], иммуносупрессоры и биологическую терапию. Для поддержания ремиссии основными препаратами являются иммуносупрессоры [6] и биологические препараты, а применение препаратов 5-АСК ограничено [3].

Ответ на лечение анти-ФНО препаратами

В рандомизированном двойном слепом исследовании SONIC сравнивали монотерапию инфликсимабом или азатиоприном и комбинированное лечение двумя этими препаратами у 508 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавших иммуносупрессоры или биологические препараты [14]. Все пациенты были рандомизированы на три группы. Больные 1-й группы получали инфликсимаб внутривенно в дозе 5 мг/кг на 0, 2,

Источник

Цитокиновый шторм при коронавирусе

Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)

Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»

Дата публикации: 29 Октября 2021 года

Дата проверки: 30 Ноября 2021 года

Содержание статьи

Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?

Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.

Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.

Как возникает

Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.

При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.

Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.

Какие признаки цитокинового шторма?

Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:

Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.

Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.

ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.

Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.

Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.

Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.

Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.

Можно ли остановить цитокиновый шторм?

Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.

Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.

В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.

Источник

Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов

Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.

В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.

Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.

Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.

Что известно о COVID-19

COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.

В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.

Гидроксихлорохин и мефлохин

Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.

Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.

Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.

Лопинавир и ритонавир

Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.

Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.

Ремдесивир

Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.

APN01

Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.

Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.

Фавилавир (фавипиравир)

Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.

В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.

Рибавирин

Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.

Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.

В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.

Ивермектин

Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.

Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.

Нелфинавир

В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.

Что делать, пока нет вакцины

Комментарий эксперта

Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?

Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).

Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.

Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.

Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.

В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.

Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?

К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.

Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.

Что можно принимать для профилактики коронавируса?

Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.

Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.

Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.

Источник

Антицитокиновые препараты что это такое простыми словами

В антицитокиновом центре проводится лечение ревматических заболеваний генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), требующих наблюдение врача: инфликсимаб, тоцилизумаб, абатацепт, ритуксимаб и др. В условиях данного центра также проводится внутривенное введение иммуноглобулинов, антиагрегационых препаратов (илопрост), и цитостатических препаратов (циклофосфан)

Запись на процедуру:

По многоканальному телефону 8 (495) 109 39 99 или заполните форму онлайн

Подготовка к процедуре:

Инициация любой генно-инженерной биологической терапии проводится по решению врачебной комиссии.

Перед процедурой введения генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) необходимо (в течение 1 месяца) проконсультироваться у врача-ревматолога о необходимости проведения/продолжения терапии ГИБП, предоставить данное заключение перед осмотром нашего врача-ревматолога.

Необходимо регулярно контролировать следующие показатели крови (в соответствии с рекомендациями лечащего врача):

Продолжительность процедуры:

Пациентам планирующим длительные инфузии (ритуксимаб, иммуноглобулин, илопрост) необходимо предоставить отрицательный мазок ПЦР на COVID-19 (сроком не более 7 дней) или сдать платно экпресс-тест в день поступления (2800 р.)

Официальный сайт ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Источник

Перспективы применения препаратов цитокинов в дерматовенерологии

Статья посвящена цитокинам, их роли в патогенезе заболеваний, прежде всего связанных с развитием иммунопатологии, и многочисленным функциям в организме. Представлены данные литературы о возможностях их применения в клинике — лечение препаратами цитокинов и антицитокиновая терапия. Разработаны варианты применения цитокинов в дерматовенерологии — лечение вирусных, бактериальных и других инфекционных заболеваний, травматических, ожоговых и иных повреждений кожи и слизистых, аллергических, аутоиммунных заболеваний и синдромов, омоложение кожи путем усиления регенерации. Описаны возможности применения цитокинов семейства интерферона (ИФН) и семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1).

Prospects for the use of preparations of cytokines in dermatovenereology

The article is devoted to the cytokines and their role in the pathogenesis of diseases, especially associated with the development of immunopathology and multiple functions in the body. The data of literature on the possibilities of their use in the clinic — treatment with preparations cytokines and anticytokine therapy are represented. The variants application of cytokines in dermatovenereology — treatment of viral, bacterial and other infectious diseases, trauma, burns and other damage to the skin and mucous membranes, allergic, autoimmune diseases and syndromes, skin rejuvenation by increasing recycling are developed. The capabilities application of a family of cytokines interferon (IFN) and families of Interleukin-1 (IL-1) are described.

Цитокины — семейство полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующих индивидуальное развитие, физиологические функции и защитные реакции организма. Цитокины представлены многочисленными разнообразными молекулами, разделенными на группы по структурно-функциональным критериям. Цитокины объединены в отдельную систему регуляции функций на основании наличия ряда общих биохимических и функциональных характеристик, отличающих их от других классов регуляторных молекул. Среди них важнейшими считаются следующие: характерные биохимические свойства, проявление биологической активности в наномолярных концентрациях и ниже, отсутствие тканевой и антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, формирование цитокиновой сети [Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008].

Цитокины вследствие большей частью индуцибельной экспрессии синтезируются в тканях при развитии патологических процессов и их уровни в биологических жидкостях коррелируют с тяжестью клинических проявлений целого ряда болезней человека. Цитокины могут выступать в роли эндогенных маркеров патологии, а определение уровней их синтеза может дать неоценимую информацию для диагностики нарушений гомеостаза, изучения патогенеза заболеваний, адекватного назначения иммунотерапии. Являясь ключевыми медиаторами практически всех без исключения вариантов защитных реакций, цитокины участвуют в патогенезе заболеваний, прежде всего связанных с развитием иммунопатологии: острых и хронических воспалительных процессов, инфекционной патологии, аутоиммунных состояний и различных проявлений аллергии, нарушений регенерации тканей и заживления ран, а также участвуют в сложных взаимоотношениях организма с растущей опухолью. Важная роль цитокинов в патогенезе широкого круга заболеваний и клинических синдромов послужила основой для появления теории цитокин-опосредованных заболеваний, согласно которой цитокинам приписывается решающая роль в формировании патологических изменений в тканях. Однако следует помнить, что цитокины — безусловно мощный инструмент работы иммунной системы, но не первичная причина болезней.

Клиническое применение цитокинов может быть разделено на два главных направления:

1. Лечение препаратами цитокинов — использование рекомбинантных молекул для восполнения недостатка или усиления действия эндогенных цитокинов.

2. Антицитокиновая терапия — блокирование избыточного синтеза либо подавление биологической активности эндогенных цитокинов.

Разработанные варианты применения и перспективы использования цитокинов в дерматовенерологии могут быть разделены на следующие основные направления:

1. Лечение вирусных, бактериальных и других инфекционных заболеваний.

2. Лечение травматических, ожоговых и иных повреждений кожи и слизистых.

3. Лечение аллергических, аутоиммунных и других иммунопатологических заболеваний и синдромов.

4. Омоложение кожи путем усиления регенерации, в т.ч. за счет стимуляции пролиферации стволовых клеток.

Сейчас известно уже около 250 цитокинов, и многие из них имеют великолепные перспективы использования в дерматовенерологии. Описать все возможные варианты невозможно, поэтому ограничимся описанием перспектив применения цитокинов двух из наиболее интересных семейств: семейства интерферона (ИФН) и семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1). Почему именно эти цитокины вызывают повышенный интерес? Потому, что они служат ключевыми медиаторами воспаления, противовирусного иммунитета и защитных реакций в целом, в том числе развивающихся в коже и слизистых, и регулируют процессы физиологической регенерации и посттравматического восстановления эпидермиса и дермы.

Интерфероны.

В настоящее время интерфероны принято делить на три семейства: I, II и III типов. Семейство интерферонов (ИФН) I типа является наиболее простым по организации, так как почти все включенные в него молекулы имеют сходное строение и во многом одинаковые функции, связанные с противовирусной защитой, причем действие всех ИФН видоспецифично. Все гены ИФН I типа локализованы рядом друг с другом в одном генном кластере 9р22 на 9-й хромосоме. ИФН I типа имеют молекулярную массу (ММ) около 20-22 килодальтон (кДа), обладают общими биологическими свойствами и связываются с одним типом рецепторов, которые называются рецепторами ИФН I типа. Это объясняется тем, что молекулы ИФН имеют высокую степень гомологии, достигающую для группы ИФН-альфа 80%. Главная функция ИФН I типа — противовирусное действие. Синтез ИФН начинается при попадании в организм вирусов после взаимодействия вирусных белков и нуклеиновых кислот (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов вирусов) с мембранными и цитоплазматическими паттерн-распознающими рецепторами клеток эпителиев, различных типов лейкоцитов, макрофагов и дендритных клеток.

Интерфероны I типа проявляют 4 основных биологических свойства:

1. Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции.

2. Подавление пролиферации клеток, необходимое для предотвращения распространения вируса.

3. Активация функций НК клеток, обладающих способностью лизировать инфицированные вирусом клетки организма.

4. Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, необходимое для увеличения эффективности представления вирусных антигенов инфицированными клетками цитотоксическим Т-лимфоцитам. Это приводит к активации специфического распознавания инфицированных вирусом клеток Т-лимфоцитами — первого этапа лизиса вирус-инфицированных клеток-мишеней.

В результате помимо прямого антивирусного действия активируются механизмы как врожденного (НК клетки), так и приобретенного (Т-лимфоциты) иммунитета. Поэтому все ИФН I типа помимо противовирусной активности обладают также иммунорегуляторным действием. Это пример того, как одна небольшая молекула цитокина с ММ, почти в 10 раз меньше ММ молекул антител, способна за счет плейотропного типа биологического действия активировать совершенно разные механизмы защитных реакций, направленные на выполнение одной цели — удаление проникшего в организм вируса.

Исключение составляют открытые одними из последних ИЛ-28 и ИЛ-29, иначе обозначаемые ИФН l или интерфероны III типа, которым свойственны также и другие функции вследствие взаимодействия этих молекул с отдельными субъединицами рецепторов цитокинов из семейства ИЛ-10. Кроме того, есть еще один тип интерферона, ИФНγ, обладающий существенно более низкой противовирусной активностью, но имеющий другие важные иммунорегуляторные функции. ИФНγ назван ИФН II типа, взаимодействует с другим типом рецепторов, рецепторами ИФН II типа, регулирует функции лимфоцитов и по классификации относится к цитокинам Т-хелперных клонов (табл. 1).

Классификация и биологические свойства интерферонов

Препараты рекомбинантного ИФН-a человека являются основными противовирусными препаратами, используемыми при лечении вирусных гепатитов В и С. В настоящее время интерфероны I типа широко применяются для лечения вирусных поражений кожи и слизистых различной этиологии. Препараты ИФН-a используют для подавления репликации вируса папилломы человека и лечения таких заболеваний, как остроконечные кондиломы и папилломатоз гортани. Разрабатываются схемы эффективного использования ИФН-a для лечения ВИЧ-инфекции.

Кроме того, препараты, в основе которых находится IFN-a, широко применяются в клинической практике для лечения многих типов злокачественных новообразований. Наиболее перспективным признано применение ИФН-a при гемобластозах и лимфомах, при которых опухолевая трансформация затрагивает поздние стадии дифференцировки гемопоэтических клеток. При солидных опухолях перспективно применение ИФН-a после удаления опухоли, а также для продления ремиссии и профилактики метастазирования.

При монотерапии или в комбинации с другими цитокинами или цитостатическими агентами ИФН-a используется для лечения хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы, злокачественной меланомы, В-клеточных неходжкинских лимфом, Т-клеточных лимфом кожи, рака почки, поверхностного рака мочевого пузыря, рака яичников, рака предстательной железы, карциноида и других опухолей поджелудочной железы, саркомы Капоши (ассоциированной с ВИЧ), гепатоцеллюлярной карциномы, колоректального рака, базалиомы, сквамозно-клеточного рака, метастатического и первичного опухолевого поражения ЦНС и некоторых других типов злокачественных новообразований.

Семейство интерлейкина-1 (ИЛ-1)

Семейство ИЛ-1 в последние годы пополнилось несколькими новыми членами и сейчас насчитывает 11 гомологичных цитокинов. Цитокины семейства ИЛ-1 имеют высокую степень гомологии и сходное строение белков, что подтверждает общность происхождения. В настоящее время под именем «ИЛ-1» наиболее известны 2 полипептида с молекулярной массой около 18 кДа, обозначенные ИЛ-1a и ИЛ-1b. Оба цитокина кодируются разными генами, но имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают практически одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами. Кроме того, есть третий белок со сходной структурой, имеющий примерно такую же гомологию с ИЛ-1a и ИЛ-1b, как последние между собой, и обладающий способностью специфически связываться с рецепторами ИЛ-1 без проявления биологической активности. Конкурируя с ИЛ-1 за один и тот же рецептор, он блокирует биологическую активность ИЛ-1 и из-за наличия подобных свойств получил название рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ). Также достаточно полно изучен четвертый член семейства — ИЛ-18, получивший свой порядковый номер до выяснения сходства строения и биологической активности с другими цитокинами семейства ИЛ-1. Семейство молекул ИЛ-1 в настоящее время, кроме функциональных названий, имеет обозначения F1-F11 (F, family — семейство), где F1 соответствует ИЛ-1a, F2 — ИЛ-1b, F3 — рецепторному антагонисту ИЛ-1, F4 — ИЛ-18 [Sims e.a., 2001]. Остальные члены семейства открыты в результате генетического анализа и обладают достаточно высокой гомологией с молекулами ИЛ-1, однако их биологически функции полностью не выяснены (табл. 2). Совсем недавно появился и еще один член семейства — ИЛ-33, активно изучаемый в последнее время.

Цитокины — члены семейства ИЛ-1

У человека большинство генов семейства ИЛ-1 находятся в составе 2-й хромосомы. ИЛ-1a, ИЛ-1b и ИЛ-18 синтезируются в виде предшественников с ММ около 30 кДа, не имеющих в своем составе сигнальных пептидов или гидрофобных участков, нужных для ассоциации с клеточной мембраной и обычного пути секреции через эндоплазматический ретикулум. ИЛ-1b и ИЛ-18, в отличие от ИЛ-1a, активно секретируются клетками человека в окружающую среду. В настоящее время открыт фермент ИЛ-1-конвертаза, превращающий как предшественник ИЛ-1b, так и предшественник ИЛ-18, в зрелые биологически активные секреторные формы с ММ около 18 КД. ИЛ-1-конвертаза (IL-1 converting enzyme, ICE) или каспаза-1 является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер, состоящий из двух различных полипептидных цепей с ММ 10 и 20 кДа [Wilson e.a., 1994].

При ответе на внедрение патогенов продукция ИЛ-1 начинается в зоне первого контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами, то есть местно в области повреждения кожи и слизистых и в региональной лимфоидной ткани. В связи с этим и первые проявления биологического действия ИЛ-1 сводятся к активации местных защитных реакций. Синтез ИЛ-1 приводит к локальной гиперемии, отеку, инфильтрации тканей лейкоцитами, моделируя развитие воспаления со всеми его классическими проявлениями. Генерализация воспаления вследствие неадекватного функционирования местных защитных механизмов ведет к появлению ИЛ-1 в циркуляции и его системному действию, связанному с активацией острофазового ответа на уровне организма и стимуляцией функций различных органов и систем, необходимых для обеспечения защитных реакций. Таким образом, благодаря широкому спектру биологической активности ИЛ-1 является главным медиатором развития местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма.

Существует две точки зрения на возможность применения белков семейства ИЛ-1 в клинической практике. Первая связана с использованием высокоактивных генноинженерных препаратов ИЛ-1a, ИЛ-1b и ИЛ-18 как лекарственных средств для стимуляции защитных реакций организма, сниженных в результате травм, инфекционных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе радиации. Вторая связана с возможностью блокирования избытка эндогенного ИЛ-1 с помощью препаратов рекомбинантного РАИЛ при воспалительных, аутоиммунных и аллергических процессах. В России клиническое применение лекарственных препаратов цитокинов семейства ИЛ-1 стало возможным благодаря клонированию генов ИЛ-1 [Котенко С.В. и др., 1989] и созданию медицинских препаратов рекомбинантного ИЛ-1b человека (Беталейкин) и рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1 (Ралейкин).

Клинические испытания показали, что ИЛ-1 обладает способностью стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей, в том числе у больных с меланомой и другими видами рака кожи [Гершанович М.Л. и др., 2000]. Не менее перспективным представляется применение ИЛ-1 в качестве иммуностимулятора широкого спектра действия, способного эффективно противодействовать развитию инфекционного процесса. Важно подчеркнуть, что ИЛ-1 не обладает прямой антимикробной активностью. Механизм его действия связан с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции в первую очередь неспецифических, а затем и специфических звеньев иммунитета.

В настоящее время лечение инфекционных заболеваний главным образом сводится к применению антибиотиков и химиотерапевтических средств, которые во многих случаях оказываются неэффективными. Данный подход не учитывает состояния организма, наличия возможного иммунодефицита, особенностей течения защитных реакций на каждый конкретный патоген. К сожалению, во многих случаях продукция эндогенного ИЛ-1 неадекватна для защиты организма от инфекции либо он синтезируется недостаточно быстро для обеспечения развития защитных реакций и микроорганизм успевает ускользать от иммунного ответа. Введение ИЛ-1 на ранних стадиях инфекции может быть весьма эффективно за счет активации общих механизмов резистентности, пока природа вызвавшего инфекционный процесс патогена еще не установлена. При этом введение в организм готового рекомбинантного ИЛ-1 может дать существенный выигрыш во времени, необходимом для запуска синтеза эндогенного медиатора.

Это свойство ИЛ-1 может быть применено в клинической практике для лечения вирусных и бактериальных инфекций кожи и слизистых. В частности, в ходе клинических испытаний продемонстрирована эффективность применения Беталейкина для лечения больных с рожистым воспалением кожи, а также для лечения герпетических поражений кожи и слизистой ротовой полости при топическом применении путем аппликаций непосредственно на область поражения.

Системное введение ИЛ-1 оправдывает себя в тех случаях, когда нужно обеспечить действие препарата в нескольких органах для более эффективной активации иммунитета либо активировать клетки-мишени, расположенные в разных частях организма, как при стимуляции костномозгового кроветворения. В других случаях, вероятно, более целесообразно использовать местное применение ИЛ-1. Местное применение препаратов ИЛ-1 имеет целый ряд преимуществ, так как позволяет достигать высокой локальной концентрации действующего начала, целенаправленно воздействовать на инфекционный очаг и избежать системных нежелательных проявлений его действия.

Наличие иммунодефицитного состояния при хронических воспалительных заболеваниях мочеполового тракта снижает эффективность этиотропной терапии и требует обязательных мероприятий по коррекции нарушений в иммунной системе. Показано, что хронический урогенитальный хламидиоз у мужчин характеризуется снижением уровней ИЛ-1α и ИЛ-1β в эякуляте и продукции ИЛ-1 активированными лейкоцитами, снижением спонтанной и индуцированной секреции ИЛ-2, снижением уровня спонтанной секреции ИФН-гамма, значительным повышением продукции ИЛ-10 [Зиганшин О.Р., Долгушин И.И., 2001]. В клинических исследованиях было убедительно продемонстрировано, что включение препарата рекомбинантного ИЛ-1 бета (Беталейкин) в комплексную терапию мочеполового хладимиоза существенно улучшает результаты лечения [Лобзин Ю.В. и др., 2000; Позняк А.Л. и др., 2000; Спирина Г.К. и др., 2002].

В результате проведенных исследований установлена высокая клинико-иммунологическая эффективность препарата «Беталейкин» в комплексной терапии больных с хроническим урогенитальным хламидиозом. Беталейкин вполне удовлетворительно переносится больными, связанные с ним побочные эффекты редки, незначительно выражены и не требуют дополнительного медикаментозного воздействия. Учитывая выраженное активирующее влияние Беталейкина на моноцитарно-макрофагальное, Т-клеточное звенья иммунитета и его свойство повышать уровень ИНФ-γ, применение Беталейкина в лечении данной категории больных патогенетически обосновано.

Наиболее полное клинико-иммунологическое исследование эффективности Беталейкина в комплексной терапии урогенитальной хламидийной инфекции проведено коллективом авторов под руководством О.Р. Зиганшина [Воронцов Т.Н. и др. 2001; Зиганшин О.Р., Долгушин И.И., 2001; Воронцов Т.Н., 2007]. Для оценки эффективности Беталейкина были обследованы 150 пациентов с хронической хламидийной инфекцией, у которых методами ПИФ и ПЦР был обнаружен хламидиоз, из них 105 мужчин (55 больных с хроническим уретритом и 50 больных с хроническим простатитом) и 50 женщин с хроническим эндоцервицитом. Контрольные группы, полученные методом случайной выборки, составили 50 практически здоровых мужчин и 50 практически здоровых женщин.

Метод иммунокоррекции с использованием иммуностимулятора Беталейкина был использован как дополнение к комплексной терапии хронического урогенитального хламидиоза. Связано это прежде всего с тем, что лечение данной патологии без иммунотерапии недостаточно эффективно, а применение практически всех известных антибиотиков не позволяет добиться нормализации факторов системного и местного иммунитета репродуктивного тракта мужчин [Позняк А.Л. и др., 2000].

Анализ результатов полимеразной цепной реакции и прямой иммунофлюоресценции, проведенный через два месяца, показал, что при назначении комплексной терапии с Беталейкином элиминация возбудителя в группах больных с хроническими хламидийными уретритами, простатитами наблюдалась у 99% больных, в то время как эффективность традиционных схем лечения колеблется в пределах от 85 до 90%. У большинства больных, в лечении которых использовали цитокинотерапию, регистрировалась положительная клиническая динамика, наблюдалось значительное улучшение в состоянии: исчезали болевые ощущения в промежности, над лобком, в паховой области, в половом члене, яичках, пояснице, в области заднего прохода, по внутренней поверхности бедер. Анализ проведенных исследований указывает на высокую эффективность проведения комплексной терапии ХХП с применением Беталейкина.

Исследования динамики показателей иммунного статуса пациентов по результатам исследования периферической крови показали, что при применении Беталейкина наблюдалось достоверное изменение исследуемых показателей после лечения, в целом совпадавшее у пролеченных мужчин и женщин. Таким образом, Беталейкин способствовал достоверно значимому нарастанию количества лейкоцитов и лимфоцитов, снижению абсолютного и относительного количества моноцитов, нейтрофилов, увеличению активности, интенсивности фагоцитоза и функционального резерва нейтрофилов, роста относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, CD4+, CD16+.

Таким образом, эффективность комплексной терапии больных хронической хламидийной инфекцией с использованием Беталейкина была доказана не только клиническим выздоровлением, но и высоким процентом элиминации возбудителя из мочеполового тракта (в 99% случаев назначение комплексной терапии с применением Беталейкина способствовало наступлению этиологической излеченности), а также улучшением показателей иммунитета, в том числе местного иммунитета.

Представленные материалы подтверждают высокую эффективность Беталейкина и необходимость применения этого иммунотропного препарата при лечении хронической хламидийной инфекции. Использование рекомбинантного интерлейкина 1 бета позволяет более качественно осуществить процесс излечения за счет влияния непосредственно на основное звено патогенеза урогенитального хламидиоза — разрушение интерферонового блока и восстановление координации нарушенных межклеточных взаимоотношений. Введение Беталейкина в схему терапии позволяет решить проблему излечения больных хламидиозом без увеличения разовой и курсовой доз антибактериальных препаратов. Важно, что у женщин при благоприятном ближайшем результате отмечается и более качественное восстановление иммуно-гормонального статуса, а это позволяет констатировать более полноценное восстановление их репродуктивного здоровья [Батыршина С.В. и др., 2006]. Опыт ведения больных урогенитальным хламидиозом позволяет рекомендовать Беталейкин для включения в комплекс лечебных мероприятий.

Одним из направлений местного применения ИЛ-1 является лечение поражений кожи и слизистых при ожогах различного происхождения, трофических язвах, пролежнях, хирургических вялотекущих инфицированных ранах. В данном случае ИЛ-1 может применяться в виде раствора либо в виде мазевой формы для нанесения на раневую поверхность. Последнее более предпочтительно, так как мазевая форма препарата обеспечивает длительный контакт с областью поражения и медленный дозированный выход препарата. В данном случае используются два основных свойства ИЛ-1: активация неспецифического звена местного иммунитета и ранозаживляющее действие за счет активации пролиферации фибробластов и метаболизма соединительной ткани.

Наиболее яркие клинические результаты местного применения мазевой формы ИЛ-1 получены при лечении трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Лечение трофических язв у диабетиков представляет сложную и до конца не решенную проблему и обусловлено в значительной степени нарушением процессов заживления раны. По данным Е.А. Варюшиной и соавт. (2007, 2008), при местном применении мази с ИЛ-1 у больных сахарным диабетом с трофическими язвами нижних конечностей во 2-3 фазы раневого процесса, с длительностью местного процесса от 2 до 10 месяцев, отмечалась активация вялотекущих процессов, что проявлялось ускорением эпителизации, развитием грануляционной ткани и общей скорости заживления ран. Результаты, полученные при лечении незаживающих ран и язв другой этиологии, были идентичными, что подтверждает общность механизмов репарации и причин нарушения регенеративно-воспалительной реакции (таблица 3). Согласно результатам клинических испытаний, местное применение ИЛ-1 стимулирует процессы регенерации вялотекущих воспалительных процессов, вызывая выход нейтрофилов в очаг воспаления, усиливает фагоцитоз, индуцирует образование соединительной ткани и эпителиальных клеток и может применяться для лечения местных вялотекущих воспалительных процессов.

Сравнительная оценка эффективности мази с ИЛ-1 у больных с трофическими язвами и длительно незаживающими ранами различной этиологии

Источник