аутоиммунные заболевания что это такое симптомы лечение у взрослых

Ковид и аутоиммунные заболевания

Коронавирус

Клиническая картины ковида

Во многих случаях у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдаются симптомы гриппа, такие как лихорадка, усталость и сухой кашель. Головная боль, миалгия, боль в горле, тошнота и диарея также наблюдаются у пациентов с COVID-19. В тяжелых случаях возникают одышка и гипоксемия. В критических случаях заболевание быстро прогрессирует, и у пациентов может развиться септический шок и полиорганная дисфункция. Таким образом, COVID-19 может быть системным заболеванием, поражающим несколько систем органов, включая кожу, почки, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему, нервную систему и гематологическую систему. Нарушение регуляции иммунного ответа и повышение провоспалительных цитокинов, вызванных SARS-CoV-2, способствуют патогенезу заболевания и повреждению органов, что привлекло внимание к иммунорегулирующей терапии при лечении COVID-19.

Сходство ковида с аутоиммунными заболеваниями

COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. Аутоантитела как признак аутоиммунных заболеваний также могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19. Сообщалось, что у некоторых пациентов после заражения COVID-19 развились аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре или системная красная волчанка. Предполагается, что SARS-CoV-2 может нарушать самотолерантность и вызывать аутоиммунные реакции за счет перекрестной реактивности с клетками-хозяевами.

Подобно некоторым аутоиммунным и иммуноопосредованным тромбовоспалительным заболеваниям, включая волчанку, антифосфолипидный синдром и ANCA-ассоциированный васкулит, активация нейтрофилов и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (НЕТоз), по-видимому, играют патогенную роль при COVID-19.

Риск заражения ковидом пациентов с аутоиммунными заболеваниями

Результаты поперечного исследования, проведенного на северо-востоке Италии, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имели схожую частоту инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с населением в целом. Другое итальянское исследование, проведенное в Милане, также подтвердило, что аутоиммунное заболевание не является фактором риска заражения COVID-19. Интересно, что исследование из Милана показало, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями не имеют худшего прогноза по сравнению с людьми, не страдающими аутоиммунными заболеваниями. Однако испанское исследование показало, что госпитализированные пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют более тяжелое течение COVID-19.

Напротив, результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в провинции Хубэй, Китай, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании были изучены члены семей пациентов, которые проживали в той же среде во время вспышки, что и контрольная группа.

В настоящее время, пока не появится больше данных, крайне важно подчеркнуть важность физического дистанцирования, ношения масок и частого мытья рук для всех, особенно для наших пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приверженность к лекарствам также очень важна для предотвращения вспышек аутоиммунных заболеваний, которые могут привести к повреждению органов.

Аутоантитела при ковиде

Аутоантитела, встречающиеся при ряде аутоиммунных заболеваний, были обнаружены у пациентов с COVID-19. Исследователи выявили наличие антинуклеарных антител (ANA), антицитоплазматических нейтрофильных антител (ANCA) и антиантифосфолипидных (APL) антител у пациентов с COVID-19. Результаты показали, что 45% пациентов были положительными по крайней мере на одно аутоантитело, а пациенты с положительными аутоантителами имели тенденцию иметь худший прогноз и значительно более высокую частоту дыхания при поступлении. Положительный показатель для ANA составил 33%, положительный показатель для антикардиолипиновых антител (IgG и / или IgM) составил 24%, а у трех пациентов были получены положительные результаты на антитела против β2-гликопротеина-I (IgG и / или IgM) (9%). Однако ANCA был отрицательным у всех пациентов.

У пациентов с COVID-19 с неврологическими симптомами наличие аутоантител к контактин-связанному белку 2 (анти-Caspr2), ганглиозиду GD1b (анти-GD1b) и гликопротеину олигодендроцитов миелина (анти-MOG) было показано в отчетах о случаях или ретроспективно. исследования. Однако клиническое значение этих антител остается неясным. Кроме того, имеются сообщения о случаях, демонстрирующих наличие холодовых агглютининов и аутоантител против антигенов эритроцитов у пациентов в критическом состоянии с COVID-19. а также наличие антител против Ro / SSA у пациентов с обострением пневмонии COVID-19. В исследовании, включающем 113 образцов, изучались антитела к эритроцитам с помощью прямого и непрямого антиглобулинового теста (DAT или IAT). Положительный DAT был обнаружен у 46% пациентов с COVID-19, что было значительно выше, чем у контрольных пациентов без COVID-19. Наличие связанных с мембраной эритроцитов иммуноглобулинов способствует развитию гемолитической анемии и связано с тяжестью анемии при COVID-19.

Клинический аутоиммунитет после ковида

Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов

Производство аутоантител является ключевым признаком аутоиммунных заболеваний. Однако лежащие в основе механизмы сложны и до сих пор полностью не изучены. Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов считается одним из механизмов. Вирусная инфекция может нарушить иммунологическую толерантность из-за воздействия антигенных эпитопов, которые вызывают перекрестно-реактивные антитела. Имеется большое количество сообщений, указывающих на антигенную мимикрию между вирусными и человеческими белками.

Лимфоциты при ковиде

Инфекция SARS-CoV-2 вызывает иммунные реакции, которые могут иметь важное значение при разработке стратегий вакцинации против этого вируса. Т-клеточный иммунитет играет центральную роль в контроле инфекции SARS-CoV-2. Антиген-специфические CD4 + и CD8 + Т-клетки и ответы нейтрализующих антител играют защитную роль против SARS-CoV-2, в то время как нарушение адаптивных иммунных ответов, таких как дефицит наивных Т-клеток, может привести к плохим исходам заболевания. В клинических лабораторных тестах, лимфопении (количество лимфоцитов ≤1.0 × 10 9 / л) связаны с тяжелой болезнью в COVID-19 больных и может быть прогностическим фактором тяжести заболевания и смертности.

Лечение ковида препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний

Некоторые лекарства, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелыми вариатами инфекции COVID-19, что обращает внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Риск заражения и прогноз COVID-19 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями остаются спорными, но строго рекомендуется соблюдение пациентом режима приема лекарств для предотвращения обострений аутоиммунных заболеваний.

В тяжелых и критических случаях применялись иммуномодулирующие препараты и биологические агенты, нацеленные на провоспалительные цитокины, для сдерживания устойчивого иммунного ответа при COVID-19. Кортикостероиды, ингибиторы JAK, блокаторы IL-1 и антагонисты рецепторов IL-6, которые знакомы ревматологам, используются для лечения пациентов с COVID-19.

Вакцинация против ковида и аутоиммунные заболевания

Источник

Аутоиммунные заболевания что это такое симптомы лечение у взрослых

Аутоиммунные заболевания: важность верификации диагноза, успехи грамотного подбора лечения

«Существует два направления, по которым может развиваться патология иммунной системы:

На сегодняшний день, несмотря на то, что для большинства аутоиммунных заболеваний ключевой триггерный причинный фактор не установлен, мы знаем, за счет каких именно звеньев иммунной системы реализуется механизм прогрессирования атаки иммунитета против собственного организма (патогенез). В основном в этом процессе задействован не отдельно взятый компонент иммунной системы, а группа таких компонентов, причем для каждой конкретной болезни (или хотя бы «подкласса» болезней) механизм может отличаться.
Этот аспект определяет исключительную значимость корректной верификации диагноза на максимально возможно раннем этапе. По крайней мере, необходимо понять, какой общий характер патогенеза лежит в основе совокупности симптомов пациента, и начать универсальное лечение, действующее на ключевые «точки» механизма заболевания.

Процесс подтверждения диагноза аутоиммунного заболевания в современных реалиях представляет собой оценку наличия у пациента комбинации клинических симптомов, лабораторных сдвигов (в том числе определение аутоиммунных антител различных типов), сопоставление их с данными морфологического исследования биопсийного материала (важнейший диагностический шаг при многих аутоиммунных клинических ситуациях) и с результатами проводимого пробного лечения, если таковое имело место. Далее происходит сопоставление этой комплексной информации с наборами диагностических критериев, которые разработаны экспертными сообществами практически для каждого заболевания, и если количество необходимых критериев набирается, это позволяет подтвердить (верифицировать) точный диагноз.
Верификация диагноза, в свою очередь, уже делает возможным применение терапии, которая воздействует прицельно на некорректно функционирующие звенья иммунной системы.

В последние десятилетия, благодаря успехам фармакологии в лечении аутоиммунных заболеваний, без лишнего преувеличения можно утверждать о прорыве, связанном с появлением так называемых биологических препаратов. В отличие от традиционных синтетических лекарственных средств, такие препараты представляют собой биологические субстанции (в основном – тоже антитела), целью которых становится «точечное» блокирование именно тех компонентов иммунитета, которые наиболее задействованы в механизме развития того или иного заболевания.
Тем самым, не происходит «выключения» сразу нескольких линий иммунной защиты и обеспечивается высокая эффективность лечения при значительно меньшей частоте специфических и неспецифических нежелательных явлений, хотя, безусловно, в виде нюансов они присутствуют и для таких лекарственных агентов. Стоит также отметить, что в настоящее время биологическая терапия с успехом используется и в онкологии, онкогематологии, аллергологии, кардиологии, и даже в лечении инфекционных заболеваний (здесь, собственно, следует упомянуть эффективные подходы к блокированию цитокинового шторма при тяжелом течении коронавирусной инфекции с помощью антител к – одному из основных медиаторов иммунитета, запускающему системное воспаление).

Резюмируя, следует сказать, что аутоиммунные заболевания остаются одной из самых сложных областей медицины внутренних болезней, и работа с ними требует от врача исключительного внимания к индивидуальности каждого пациента, тщательного анализа и синтеза диагностической концепции, применения принципов доказательной медицины и глубоких фактических знаний, постоянно обновляемых терапевтических подходов к лечению таких болезней».

Основные системные и «локализованные» аутоиммунные заболевания

Источник

Аутоиммунные заболевания и препараты для их лечения

называется широкая группа заболеваний, которые объединяет то, что иммунная система организма начинает атаковать его собственные клетки и ткани. Поскольку иммунная система крайне сложна, то и сломаться в ней может любая её часть. Атаке может подвергнуться любая ткань организма, в настоящий момент насчитывается более восьмидесяти аутоиммунных заболеваний, ими страдают 5% населения. Мы поговорим об их классификации, подходах к лечению и перспективах.

Почему возникают аутоиммунные заболевания?

В норме иммунная система должна защищать организм от инфекций и других заболеваний. Для этого ей нужно уметь отличать вредоносные агенты (бактерии, паразиты, раковые клетки, заражённые вирусом клетки и т. п.) от безопасных — здоровых клеток своего организма, пыльцы, пищи, бактерий, которые живут в кишечнике и др. Однако нередки случаи, когда из-за какого-то дефекта иммунная система не может отличить своё от чужого. Точная причина таких сбоев до сих пор неизвестна. Но сейчас учёные уже в общих чертах разобрались, как иммунная система в здоровом организме обучается отличать антигены (молекулы, способные вызвать иммунный ответ) своего организма от чужих и что именно происходит при нарушении этих процессов.

Первые клетки иммунной системы, которые сталкиваются с «аномальными» агентами — это клетки врождённого иммунитета (дендритные и другие), которые постоянно находятся во всех тканях и поглощают любые подозрительные объекты. Затем эти клетки мигрируют в лимфоузлы и представляют фрагменты поглощённых белков на своей поверхности T-лимфоцитам — клеткам адаптивного (или приобретённого) иммунитета.

Врождённая иммунная система не способна к обучению и запоминанию, в отличие от адаптивного иммунитета, способного к обучению и формированию иммунологической памяти. Главные действующие лица адаптивного иммунитета — B- и T-лимфоциты. В здоровом организме существует довольно много таких клеток, они формируются в основном в эмбриональном периоде и способны связываться с широким спектром молекул. До встречи с конкретными возбудителями сила связывания недостаточно высока для возбуждения иммунного ответа, такие лимфоциты называются наивными.

Рис. 1. Схема развития и активации иммунных клеток. Предшественники лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где дают начало T-клеткам, или остаются в костном мозге, давая начало B-клеткам. После встречи с антигеном (красная звёздочка) дендритная клетка (АРС — antigen presenting cell) представляет фрагменты антигена наивной T-клетке (T_h cell), которая даёт начало зрелым популяциям T-клеток и стимулирует B-клетки. Из наивных B-клеток получаются плазматические клетки, продуцирующие антитела, и B-клетки памяти.

Когда дендритная клетка встречается в лимфоузле с наивными T-лимфоцитами, те из них, которые проявляют сродство к чужеродному агенту, активируются, в них начинается процесс мутации генов, кодирующих рецептор для узнавания этих чужеродных агентов, и происходит отбор популяций T-лимфоцитов со всё большим сродством к ним (Рис. 1). Далее высокоспецифичные T-лимфоциты размножаются, помогают образованию антител против возбудителя и обе ветви иммунитета — врождённый и приобретённый — эффективно уничтожают возбудитель. Этот процесс занимает несколько дней, именно поэтому, например, грипп проходит не сразу, а только после стадии повышения температуры и воспаления. Воспаление играет важную роль в этом процессе: оно развивается под действием цитокинов (сигнальных белков), выделяемых всеми иммунными клетками, и характеризуется покраснением, болью, отёком воспалённого органа и температурой. «Нормальное» воспаление всегда должно завершаться, поэтому на его поздней стадии иммунные клетки вырабатывают противовоспалительные цитокины. Затем часть лимфоцитов преобразуются в клетки памяти, и таким образом организм приобретает иммунитет к данному возбудителю.

Почему же лимфоциты здорового человека не реагируют на собственные молекулы? Это обеспечивается механизмами центральной и периферической толерантности.

В эмбриональном периоде, когда образуются наивные лимфоциты, их специфичность (то есть то, против каких молекул они направлены) определяется путём случайных мутаций. Те лимфоциты, которые срабатывают против своих молекул, либо уничтожаются, либо становятся регуляторными клетками, призванными оберегать свои ткани от атаки иммунной системы. Это механизм центральной толерантности.

Существует также периферическая толерантность, которая контролирует те аутореактивные (специфичные против «своего») лимфоциты, которым удалось проскочить через сито центральной толерантности. Так, практически во всех органах имеются регуляторные T-клетки.

Толерантность в норме вырабатывается не только по отношению к антигенам собственного организма, но и по отношению к тем внешним агентам, на которые не должна возникать иммунная реакция: микрофлору, пищу, вдыхаемые частицы, плод в утробе матери. Особенно сложная задача у клеток иммунитета возникает в слизистых оболочках, там, где организм контактирует с внешней средой и где необходимо отличать патогенные микроорганизмы от неопасных и полезных симбиотических. В этих местах, особенно в кишечнике, выстроена многослойная система, определяющая, насколько велика опасность, исходящая от чужеродного агента.

Так почему же, несмотря на многочисленные системы защиты собственных белков от иммунной системы, лимфоциты иногда всё же выходят из-под контроля и начинают атаковать своё? Простого ответа на этот вопрос не существует. Аутоиммунные заболевания возникают, как правило, в результате сочетания генетических факторов и воздействия внешней среды. Наиболее понятная, но не единственная причина — инфекции. В некоторых случаях белки патогенов имеют сходство с какими-то белками организма, и когда иммунная система реагирует на инфекционный агент, реакция «перебрасывается» и на свои белки. К тому же, во время инфекций может произойти активация аутореактивных клеток, которые не были уничтожены в ходе развития толерантности, а находились в неактивном состоянии. Травмы, курение, некоторые химические вещества или облучение ультрафиолетом 1 также могут спровоцировать аутоиммунное заболевание, так как антигены, которые были раньше недоступны для иммунной системы, вследствие стрессового воздействия могут стать ей доступны. Женщины по не вполне понятным причинам страдают от аутоиммунных заболеваний более чем в два раза чаще мужчин.

Есть гипотеза, связывающая рост числа аутоиммунных заболеваний в XX веке с распространением гигиены и снижением количества паразитов в организме человека (так называемая гигиеническая гипотеза). Иммунная система в первый год жизни испытывает меньше контактов с чужеродными антигенами, что снижает её способность вырабатывать к ним толерантность. Более подробно эта гипотеза освещена в статье по ссылке.

Сейчас также много внимания уделяется роли микробиома в аутоиммунных заболеваниях. Если при таких расстройствах, как воспалительные заболевания кишечника, она очевидна, то механизмы влияния населяющих кишечник бактерий на мозг и другие отдалённые органы пока только начинают изучаться. Во всяком случае, до каких-то практических результатов здесь пока очень далеко.

Генетические факторы возникновения аутоиммунных заболеваний пока изучены недостаточно, можно говорить лишь о некоторых корреляциях. Как правило, аутоиммунные заболевания ассоциированы с мутациями не одного гена, а сразу многих. Чаще всего — это гены главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые кодируют белки, отвечающие за взаимодействие антигенов с компонентами иммунной системы.

Таким образом, видно, что баланс между активацией иммунного ответа и толерантностью, — это тонкий динамический процесс, который регулируется множеством механизмов, и неудивительно, что они порой ломаются.

Классификация аутоиммунных заболеваний (АЗ)

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний очень разные, и только в прошлом веке учёные и врачи пришли к выводу, что их объединяет что-то общее. С середины XX века, по мере развития инструментальных методов клеточной и молекулярной биологии, за различными проявлениями непохожих друг на друга заболеваний стали проступать общие черты — реакция иммунной системы на свои антигены и следующий за этим хронический воспалительный процесс.

АЗ можно разделить на орган-специфичные, те, которые поражают какой-то один орган или одну систему, и на системные, поражающие организм в целом. В таблице ниже приводятся некоторые аутоиммунные заболевания вместе с предполагаемыми антигенами и клиническими проявлениями.

Нередко бывает, что у человека развивается более одного аутоиммунного заболевания, так, у 33% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит.

Ранее считалось, что астма и аллергические заболевания не относятся к аутоиммунным, так как в патогенезе астмы и аллергии главная роль принадлежит тучным клеткам и специальному виду антител — IgE (иммуноглобулин Е). Однако сейчас появилось много данных в пользу того, что аутоиммунные механизмы играют существенную роль в развитии этих болезней, в частности, у многих больных обнаруживают антитела против собственных белков и снижение количества регуляторных T-клеток, характерное для аутоиммунных заболеваний [1].

Тем не менее, далее мы не будем рассматривать астму и аллергии, хотя ряд подходов к лечению аутоиммунных заболеваний применим и к астме.

История подходов к лечению

Несмотря на то, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат одни и те же процессы нарушения толерантности, человечество пока не научилось лечить все их единообразным способом. Поскольку поражаются разные органы, для каждого заболевания существуют свои подходы, хотя есть и пересечения. В большинстве случаев речь идёт не об излечении от заболевания, а о борьбе с симптомами или, в лучшем случае, замедлении ухудшения. Правда, у многих пациентов наступает стойкая длительная ремиссия, но заранее нельзя предсказать, поможет ли стандартная терапия данному пациенту или состояние будет со временем ухудшаться.

Неясно, почему препараты, которые очень хорошо работают при одних заболеваниях, не помогают при других, хотя, казалось бы, механизм действия должен обеспечивать эффективность. Для доказательства эффективности и безопасности всех новых лекарств требуются тщательно спланированные, длинные исследования на большом количестве пациентов, которые чаще всего заканчиваются неудачей.

Однако некоторые препараты всё же доказали свою эффективность: расскажем подробнее о некоторых из них. Мы не преследуем цель дать полный обзор нынешнего состояния или дать какие-то рекомендации пациентам, а хотим продемонстрировать то, как успехи фундаментальных наук привели к появлению лекарств, помогающих зачастую очень тяжёлым пациентам.

В XX веке, одновременно с изучением причин аутоиммунных болезней, начали применять подходы, основанные на снятии воспаления и иммуносупрессии. Они и сейчас представляют собой первые линии терапии 3 таких болезней, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз и другие.

Как правило, руководства по лечению аутоиммунных заболеваний предписывают начинать лечение с более лёгких препаратов — например, местных в случае псориаза, пероральных нестероидных противовоспалительных в случае других заболеваний. Если болезнь перестаёт прогрессировать или даже отступает, в более сильных средствах нет необходимости, а иногда препараты можно даже отменить. Однако некоторые больные не отвечают на первые линии терапии, и тогда требуются более сильные препараты: теперь это чаще всего инъекционные биопрепараты, которые обычно к тому же дороги. Эти лекарства прицельно воздействуют на отдельные элементы иммунной системы и подавляют именно те клетки, которые принимают активное участие в патогенезе. Конечно, высокая эффективность идёт рука об руку с нежелательными явлениями, поэтому врачи всегда взвешивают соотношение пользы и риска, прежде чем начать лечение такими сильными препаратами.

Особняком стоит лечение диабета I типа — здесь пациентам сразу требуются инъекции инсулина, без которого ткани не способны усваивать глюкозу. Другие терапевтические подходы также специфичны для диабета и направлены на снижение уровня глюкозы, поэтому далее диабет I типа мы не рассматриваем.

Исторически первыми препаратами, которые произвели революцию в лечении ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний, стали кортикостероиды — производные и аналоги стероидных гормонов надпочечников. Это всем известные преднизон, дексаметазон, бетаметазон и многие другие. С 1950-х годов они стали применяться для лечения таких заболеваний, как псориаз, ревматоидный артрит, язвенный колит, рассеянный склероз и др. Однако нежелательные явления при приёме кортикостероидов (а они влияют на множество систем организма, вызывая проблемы с сердцем, костями, метаболизмом и пр.) заставили искать более безопасные средства в случае лёгких форм заболеваний. Тем не менее стероиды применяются и сейчас у тяжёлых больных и в случае непереносимости более лёгких препаратов. Правда, и стероиды, и нестероидные противовоспалительные препараты (такие как аспирин и ибупрофен) не способны остановить прогрессию заболевания, а в основном помогают снять симптомы — воспаление и боль.

Основой терапии язвенного колита и болезни Крона (которые объединяют под общим названием «Воспалительные заболевания кишечника») стал месалазин (мезаламин, 5-аминосалициловая кислота, 5-ASA) — производное аспирина, также введённое в обращение в 1950-х годах. Это же действующее вещество образуется в организме из сульфасалазина, который применяется для лечения и воспалительных заболеваний кишечника, и ревматоидного артрита.

Рис. 2. Механизм развития воспалительных заболеваний кишечника. Кишечная микрофлора (красные кружки) захватывается дендритными клетками, воспринимается как чужеродный объект и в лимфоузле презентируется T-клеткам. T-клетки активируются и делятся, привлекают макрофаги, в кишечнике возникает иммунный ответ.

Ещё один важнейший препарат — метотрексат — был синтезирован в 1947 году, но сначала применялся только как противоопухолевое средство, и только с 1980-х годов начал использоваться при ревматоидном артрите, язвенном колите и псориазе. Как и в случае других лекарств, синтезированных до наступления эпохи таргетных препаратов (конец 1990-х годов), его механизм действия до конца неизвестен, но ясно, что он снижает активность T- и B-лимфоцитов и при этом подходит для длительного применения, так как относительно безопасен.

Рис. 3. История изучения псориаза и появления лекарств против него [2].

Новые препараты

Первым биологическим таргетным препаратом стало моноклональное антитело infliximab (Remicade), зарегистрированное в 1998 году. Оно вводится внутривенно и связывает TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов. Infliximab удаляет TNF-alpha из кровотока, тем самым снижая воспаление и задерживая развитие болезни.

Вслед за infliximab на рынок вышли действующие похожим образом etanercept (Enbrel) и adalimumab (Humira). Эти три препарата в начале 2000-х годов были зарегистрированы по ряду аутоиммунных заболеваний — псориазу, ревматоидному артриту, воспалительным заболеваниям кишечника (кроме etanercept). Данные препараты в последнее десятилетие возглавили список лидеров по объёму продаж в мире — их суммарный объём продаж превышает 30 млрд долларов (или 3,6% всего мирового рецептурного рынка лекарств в 2018 году).

Конечно, у таких сильных препаратов есть и недостатки. Так как TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов, он необходим для нормальной борьбы иммунной системы с инфекциями, поэтому его удаление из организма может снизить сопротивляемость организма инфекциям и злокачественным образованиям. Особенно опасны реактивация латентных инфекций, таких как туберкулёз, против которого организм становится практически беззащитен, и редкие случаи развития лимфом.

Вслед за ними стали доказывать свою эффективность и доходить до пациентов и другие таргетные препараты, как низкомолекулярные, так и биологические. Так, в случае ревматоидного артрита у части пациентов anti-TNF-препараты оказываются неэффективными, и тогда им назначают антитела против ещё одного воспалительного цитокина — интерлейкина-6 (IL-6), которые впервые вышли на рынок в 2008 году [3]. С 2012 года на рынке также есть низкомолекулярный пероральный (проще говоря, таблетка) ингибитор белка JAK. Это внутриклеточный фермент, участвующий в воспалительных сигнальных путях в клетках иммунной системы. Его подавление снижает производство воспалительных цитокинов и замедляет развитие заболевания [4].

Рис. 4. Взаимное влияние различных клеток иммунной системы и цитокинов при псориазе. В розовых прямоугольниках приведены лекарства, подавляющие отдельные элементы. Звёздочкой отмечены препараты, ещё не вышедшие на рынок.

А вот при воспалительных заболеваниях кишечника, помимо anti-TNF, используется несколько другой подход, не связанный с удалением цитокинов. При этих заболеваниях важную роль в развитии аутоиммунного воспаления играют T-клетки, которые мигрируют из кровеносных сосудов, снабжающих кишечник, в область поражения. Один из рецепторов, который использует для этого T-клетка — α4β7-интегрин, взаимодействующий с рецептором на поверхности эндотелиальной клетки (клетка стенки кровеносного сосуда) и затем проникающий в область контакта между двумя эндотелиальными клетками. Блокирование этого взаимодействия с помощью антитела vedolizumab (Entyvio) снижает количество T-клеток в тканях кишечника, что позволяет задержать прогрессию болезни. По похожему принципу действует антитело natalizumab (Tysabri), однако при воспалительных заболеваниях кишечника оно вызывало слишком много нежелательных явлений, поэтому применяется только при рассеянном склерозе, где профиль безопасности оказался более благоприятным.

Рис. 5. Механизм действия Tysabri (natalizumab). a. Лимфоцит прикрепляется к стенке кровеносного сосуда благодаря взаимодействию α4-интегрина на поверхности лимфоцита и VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки, проникает через гематоэнцефалический барьер в паренхиму мозга и разрушает миелиновые оболочки нейронов. b. Natalizumab блокирует взаимодействие α4-интегрина и VCAM1, снижая проникновение лимфоцитов в мозг.

Рассеянный склероз также стоит отдельно от других аутоиммунных заболеваний, так как здесь объектом атаки иммунной системы становится головной мозг — наиболее сложный орган, находящийся к тому же за гематоэнцефалическим барьером. Тем удивительнее, что для рассеянного склероза за последнее десятилетие было зарегистрировано много довольно эффективных препаратов. До 2010-х годов основными препаратами для терапии рассеянного склероза (РС) были бета-интерфероны и Копаксон. Бета-интерфероны применяются с 1993 года и до сих пор на первой линии лечения РС. Это природные цитокины, обладающие противовоспалительными свойствами, однако механизм их действия неясен. Они обладают умеренной эффективностью в плане снижения количества обострений рассеянного склероза, многие пациенты плохо их переносят, потому что они вызывают повышение температуры и другие симптомы, похожие на грипп.

Ещё более загадочный препарат — глатирамера ацетат (Копаксон), зарегистрированный в 1996 году. Это в каком-то смысле уникальное лекарство, потому что представляет собой полимер из четырёх аминокислот, идущих в случайном (!) порядке. Предполагаемый механизм действия таков: четыре аминокислоты — лизин, глутаминовая кислота, аланин и тирозин — наиболее часто встречаются в основном белке миелина (myelin basic protein, MBP), против которого у многих пациентов с РС развивается иммунный ответ. Каким-то образом введение Копаксона индуцирует появление вне ЦНС регуляторных T-клеток, мигрирующих в мозг и снижающих там иммунный ответ на MBP.

Помимо упомянутого выше Tysabri, это alemtuzumab (Lemtrada), который связывается с белком CD52 на поверхности T- и B-клеток, что приводит к их уничтожению. Затем происходит восстановление популяции лимфоцитов из предшественников, но по неизвестной причине новые лимфоциты оказываются уже не настолько агрессивными против своих белков в мозге, как до уничтожения, поэтому заболевание протекает легче. Примерно по тому же принципу действует антитело daclizumab (Zinbryta), уничтожающее только активированные T-клетки, связываясь с белком CD25 на их поверхности, и антитела против белка CD20, уничтожающие B-клетки.

Параллельно с антителами для лечения РС разрабатывались и малые молекулы с довольно оригинальным механизмом действия. Fingolimod (Gilenya) связывается с рецептором S1P1 на T-лимфоцитах и задерживает их выход из лимфоузлов. Таким образом, в крови становится меньше активных T-лимфоцитов, следовательно, они меньше попадают в ЦНС и их негативное воздействие снижается. Препарат оказался эффективнее интерферонов, однако в клинических исследованиях и после выхода на рынок отмечались случаи внезапной смерти, главным образом, из-за сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому на первой линии лечения РС Gilenya, как правило, не применяется.

Перспективы

Несмотря на ряд препаратов с новыми механизмами действия, появившихся за последнее десятилетие, неудовлетворённая потребность в лечении аутоиммунных заболеваний по-прежнему велика. Излечивающих способов терапии нет, а имеющиеся средства хотя и способны замедлить ухудшение состояния, но помогают далеко не всем или плохо переносятся некоторыми пациентами.

Много надежд возлагалось и возлагается на так называемую передовую терапию: генные и клеточные технологии. Исследования в области различных популяций T-клеток привели к открытию регуляторных T-клеток, которые должны обеспечивать периферическую толерантность и снижать активность аутореактивных T-клеток. Однако ряд провалов в клинических исследованиях по введению таких клеток пациентам с рассеянным склерозом и диабетом I типа привёл к определённому скептицизму в этой области [5]. Тем не менее, разработки продолжаются и, возможно, успехи в умении манипулировать толерогенными клетками приведут к появлению работающих средств передовой терапии [6].

Единственная клеточная терапия, зарегистрированная при аутоиммунном заболевании, — стволовые клетки, полученные из жировой ткани здоровых доноров. Они используются по очень узкому показанию: у определённой подгруппы пациентов с болезнью Крона. Данный продукт, Alofisel (darvadstrocel), вышел на рынок в 2018 году и показал значимое увеличение доли пациентов с ремиссией в группе терапии (49,5%) по сравнению с группой плацебо (34,3%). Довольно высокий процент в плацебо-группе объясняется неравномерным течением заболевания с высокой частотой спонтанных ремиссий. Здесь играет роль множество факторов: например, в исследование пациенты включаются в момент обострения, а потом у многих из них активность болезни снижается. Играет роль также эффект включения в исследования, когда пациент начинает лучше следить за собой и выполнять все указания врачей. Неравномерное и очень гетерогенное течение аутоиммунных заболеваний — одна из проблем разработки лекарств против них: требуются долговременные наблюдения над большими группами пациентов, чтобы доказать, что лекарство действительно работает. Другая важная проблема — отсутствие достаточно качественных доклинических моделей аутоиммунных заболеваний, так как иммунная система человека (как и мозг) уникальна, то есть ни одно исследование на других видах животных не может предсказать всех эффектов у человека.

Потенциально излечивающая терапия, возможно, будет разработана для диабета I типа: уже сейчас в клинических исследованиях изучают трансплантированные бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (именно они поражаются при аутоиммунном процессе), защищённые от иммунной системы внешней капсулой [7].

Несмотря на то, что в клинических исследованиях сейчас находятся более 300 продуктов для лечения аутоиммунных заболеваний, по-настоящему новых и революционных на поздних стадиях исследований немного. В основном речь идёт о расширении показаний уже вышедших на рынок агентов (например, применение JAK-ингибиторов в псориазе), разработке более безопасных, удобных и дешёвых аналогов имеющихся препаратов.

Более интересные разработки связаны с воздействием на новые мишени иммунной системы с целью их «переучивания» в регуляторные или на генетическую модификацию T-лимфоцитов, но эти технологии пока находятся в самом начале исследований. Можно быть уверенными, что большинство таких разработок провалится, однако какая-то часть, возможно, доберётся до рынка и принесёт пользу пациентам.

Заключение

Мы выборочно рассмотрели несколько заболеваний и ряд продуктов, чтобы показать, насколько динамично развивается область терапии аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем мы находимся только в самом начале понимания того, как работает иммунная система и тем более как её модулировать. Препараты разрабатываются почти вслепую, хотя, конечно, не совсем наугад, как это было до наступления 21 века.

Литература

Примечания

1 Имеется в виду прежде всего загар. Однако, хотя ультрафиолет (УФ) и является для некоторых заболеваний фактором риска, в случае других расстройств это скорее положительный фактор. В частности, следует помнить, что УФ стимулирует выработку витамина D, низкий уровень которого коррелирует с повышенным риском рассеянного склероза, системной красной волчанки и диабета I типа.

2 Целиакия стоит особняком, так как глютен — не аутоантиген, а белок, содержащийся в злаках, и поступает он с пищей. Однако иммунная реакция на него типична для аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем болезнь проходит, если человек придерживается безглютеновой диеты.

3 Линиями терапии в медицине называются последовательные этапы применения все более «тяжёлых» (то есть более эффективных, но и менее безопасных) препаратов по мере того, как предыдущие этапы перестают работать.

4 Под таргетным понимается препарат, разработанный для воздействия на определённую мишень, известную заранее, и действующий преимущественно на неё.

5 Воспроизведённые препараты, имеющие то же действующее вещество, что и оригинальный препарат.

Источник