аутосомно доминантный тип наследования отличается тем что
Аутосомно доминантный тип наследования отличается тем что
Типы распределения моногенных заболеваний в родословных зависят в основном от двух показателей:
• является ли фенотип доминантным (проявляющимся, когда только одна хромосома из пары несет мутантный аллель, а другая хромосома имеет в этом локусе дикий тип аллеля) или рецессивным (проявляющимся, только когда обе хромосомы пары несут мутантные аллели в данном локусе);
• позиция гена на хромосоме, который может располагаться либо на аутосоме (хромосомы с 1 по 22), либо в половой хромосоме (Х- и Y-хромосомы).
Необходимо, тем не менее, различать гены, которые физически расположены в половых хромосомах (Х- или Y-синтения), и гены, которые наследуются сцепленно с Х- (или Y-) хромосомой. Большинство локусов на Х-хромосоме наследуются Х-сцепленно, поскольку они участвуют в мейотической рекомбинации только в женском гаметогенезе, когда есть две Х-хромосомы, и не могут рекомбинировать с Y-хромосомой в процессе мужского гаметогенеза.
Тем не менее есть несколько генов (названные псевдоаутосомными локусами, обсуждаемые далее в этой главе), располагающиеся в Х-хромосоме, но не проявляющие Х-сцепленного наследования, поскольку они могут рекомбинировать с аналогами в Y-хромосоме. Таким образом, выделяют четыре основных типа моногенного наследования (если объединить аутосомные и псевдоаутосомные типы вместе).
Кроме классических образцов родословных, наблюдаемых при патологии аллелей, расположенных в ядерных хромосомах, существует другой класс нарушений с отчетливым материнским типом наследования вследствие мутаций в митохондриальном геноме.
Х-сцепленное наследование
Аутосомное и Х-сцепленное наследование
Тот факт, находится ли аномальный ген в аутосоме или сцеплен с Х-хромосомой, имеет выраженное влияние на клиническое проявление болезни. Во-первых, аутосомные заболевания в основном влияют на мужчин и женщин одинаково.
Для Х-сцепленных болезней ситуация совсем другая. Мужчины имеют единственную Х-хромосому и, следовательно, гемизиготны по генам Х-хромосомы; мужчины 46,XY никогда не гетерозиготны по аллелям в локусах, расположенных на Х-хромосоме, тогда как женщины могут быть гетерозиготными или гомозиготными по данным локусам.
Во-вторых, чтобы компенсировать двойное количество генов Х-хромосомы у женщин, в каждой отдельной клетке аллели большинства Х-сцепленных генов экспрессируются только на одной из двух Х-хромосом.
Рецессивное наследование
Рецессивное наследование
Классически считают, что фенотип, проявляющийся только у гомозигот (или, для признаков Х-сцепленных, у гемизиготных мужчин), но не у гетерозигот, — рецессивный. Большинство изученных к настоящему времени рецессивных заболеваний — следствие мутаций, снижающих или отключающих функцию продукта гена, так называемые мутации утраты функции.
Например, множество рецессивных болезней вызваны мутациями, которые нарушают функции ферментов. Они обычно наследуются как рецессивные болезни, поскольку гетерозиготы с функционирующим одним из пары аллелей производят достаточно продукта для нормальной физиологической функции (50% количества у гомозигот дикого типа), тем самым предотвращая болезнь.
Доминантное наследование
Доминантное наследование
В отличие от этого, фенотип, проявляющийся как у гомозигот, так и у гетерозигот для мутантного аллеля, наследуется доминантно. Доминантное заболевание развивается независимо от наличия нормального продукта гена, производимого благодаря существующему нормальному аллелю. При чисто доминантной болезни гомозиготы и гетерозиготы по мутантному аллелю поражены одинаково.
Чисто доминантные заболевания редки, если вообще существуют в медицинской генетике. Иногда одновременно фенотипически проявляются два различных аллеля в локусе, в этом случае такие два аллеля называют кодоминантными. Известный пример кодоминантной экспрессии — система групп крови АВО. Чаще всего доминантное заболевание более тяжелое у гомозигот, чем у гетерозигот, в этом случае болезнь называют неполно доминантной (или полудоминантной). Различные молекулярные механизмы, объясняющие, почему определенные мутации вызывают доминантно, а не рецессивно наследуемые болезни.
Строго говоря, наследуется фенотип, а не доминантный или рецессивный аллель. Тем не менее мутантные аллели часто называют доминантными или рецессивными, в зависимости от того, могут ли они вызывать изменения в фенотипе в гетерозиготном или гомозиготном состоянии соответственно. Следовательно, термины «доминантный» и «рецессивный» аллель или ген, хотя и неправильно, но широко используются.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Аутосомно доминантный тип наследования отличается тем что
Более половины всех менделирующих заболеваний наследуется как аутосомно-доминантные признаки. Встречаемость некоторых аутосомно-доминантных болезней высокая, по крайней мере в специфических географических областях:
например, 1 на 500 для семейной гиперхолестеринемии в популяциях европейского или японского происхождения; 1 на 550 для миотонической дистрофии в северо-восточных областях Шарлевуа и Сагеней-Лак-Сен-Жан Квебека; и около 1 на 2500-3000 для нескольких заболеваний, например, болезни Гентингтона в популяциях Северной Европы, нейрофиброматоза и поликистоза почек.
Хотя многие аутосомно-доминантные заболевания по отдельности значительно менее часты, в совокупности они настолько многочисленны, что их общая встречаемость вполне ощутима. Бремя аутосомно-доминантных болезней повышается из-за их наследственной природы; когда они передаются в семье, становятся проблемой не только для больного, но также для целых семейств, часто через многие поколения. В некоторых случаях бремя складывается из социальных проблем, вызванных физической или умственной нетрудоспособностью.
Риск и тяжесть доминантно унаследованной болезни в потомстве зависят от того, один или оба родителя больны, и от того, является ли признак полно или неполно доминантным. Обозначая мутантный аллель как D, а нормальный аллель как d, браки, при которых рождаются дети с аутосомно-доминантной болезнью, могут быть между двумя гетерозиготами (D/d) по мутации или, чаще, между гетерозиготой по мутации (D/d) и гомозиготой по нормальному аллелю (d/d).
Каждый ребенок в браке D/d x d/d имеет вероятность 50% получить родительский аномальный аллель D и 50% — получить нормальный аллель d. В популяции в целом потомство D/d x d/d родителей распределяется приблизительно 50% D/d и 50% d/d.
Очевидно, что каждая беременность является независимым случаем, не управляемым результатами предшествующих беременностей. Таким образом, в пределах семьи распределение больных и здоровых детей может отличаться от теоретически ожидаемого соотношения 1:1, особенно если сиб-ство небольшое. Типичное аутосомно-доминантное наследование можно проследить в родословной семьи с доминантно наследуемой формой наследственной глухоты.
В медицинской практике гомозиготы по доминантным фенотипам встречаются нечасто, поскольку редки браки, которые могли бы произвести гомозиготное потомство. Пары, способные произвести D/D гомозиготы, теоретически могут быть D/d х D/d, D/D x D/d или D/D x D/D, или пациент может, в чрезвычайно редких случаях, получить новую мутацию от генетически здорового родителя. Фактически, тем не менее, нужно считаться только с браками двух гетерозигот, поскольку гомозиготы D/D очень редкие и обычно слишком тяжело больны, чтобы участвовать в репродукции (приспособленность равна 0).
В случае брака двух гетерозигот 3/4 потомства D/d x D/d больны и 1/4 здоровы. В теории, 3/4 больных имеют равную тяжесть заболевания, если оно полностью доминантное, или 1/3 гомозиготных больных поражены более сильно, чем D/d гетерозиготы, если заболевание неполно доминантное. Фактически, как упоминалось ранее, ни одно доминантное заболевание человека не оказалось полностью доминантным.
Даже болезнь Гентингтона, заболевание, наиболее часто описываемое, как чисто доминантное, поскольку болезнь обычно аналогична по тяжести и спектру симптомов у гетерозигот и гомозигот, оказывается, имеет отчасти ускоренное течение от начала болезни до смерти у гомозиготных больных по сравнению с гетерозиготами.
Характеристики аутосомно-доминантного наследования:
• Фенотип обычно появляется в каждом поколении, каждый больной имеет больного родителя. Исключения из этого правила в клинической генетике:
— случаи, вызванные новыми мутациями в гаметах фенотипически нормального родителя;
— случаи, когда заболевание не проявляется или слабо проявляется у человека, унаследовавшего мутантный аллель.
• Любой ребенок больного имеет 50% риск наследования признака.
• Это истинно для большинства семей, в которых второй родитель фенотипически нормален. Поскольку статистически каждый ребенок рассматривается как «независимый случай», в одной семье возможны значительные отклонения из ожидаемого соотношения 1:1.
• Фенотипически нормальные члены семьи не передают фенотип детям.
• Неполная пенетрантность или слабая экспрессивность болезни могут привести к исключениям из правила.
• Мужчины и женщины равновероятно передают фенотип детям любого пола. Конкретно возможна передача от отца к сыну и, наоборот, отцы могут иметь здоровых дочерей.
• Значимая часть изолированных случаев — следствие новой мутации. Чем меньше приспособленность, тем больше доля новой мутации.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Врожденные пороки развития плода
Наследственно обусловленные заболевания
Аутосомно-доминантный тип наследования
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Сцепленное с полом рецессивное наследование
В приведенной ниже таблице перечислены в качестве примера лишь некоторые из совместимых с жизнью наследственных аномалий
Отсутствие нормальной пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаза
Эта наследственная аномалия не считается заболеванием в полном смысле этого слова и лечению не подлежит
Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют главным образом мужчины. Передается от матери сыновьям
Заболевание обусловлено дефицитом некоторых факторов свертывания крови. Проявляется кровоточивостью
Сцепленное с полом рецессивное наследование. Наблюдается преимущественно у мужчин. Передается от матери сыновьям
Частичная цветовая слепота. Распространяется чаще всего на красный и зеленый цвета
Расстройство цветового зрения выявляют при помощи специальных таблиц или спектральных приборов. Дальтонизм лечению не подлежит
Одна из форм врожденного слабоумия. Степень психического недоразвития значительно колеблется. Больные в основном ласковы, добродушны, приветливы
Лечебная педагогика, основанная на склонности больных к подражательности. Обучение во вспомогательных школах, трудотерапия
Аутосомно-доминантное наследование, передается детям от родителей с врожденной формой заболевания
Опущение верхнего века вследствие недоразвития мышцы, поднимающей его
Врожденные мультифакториальные пороки развития
Приведем несколько примеров совместимых с жизнью врожденных мультифакториальных пороков развития
Выхождение внутренних органов или глубоких тканей из полостей, обычно занимаемых ими, под кожу или в межмышечную клетчатку без нарушения целости покровов
Врожденный вывих и врожденная дисплазия тазобедренного сустава
Незаращение верхней губы (заячья губа)
Несращение боковых частей верхней губы с ее средней частью. Может быть односторонним и двусторонним. Затрудняет сосание
Хирургическая операция в первые месяцы жизни
Незаращение неба (волчья пасть)
Незаращение верхней челюсти и твердого неба, в результате чего получается расщелина, соединяющая полости рта и носа. Вызывает нарушение питания (попадание пищи в дыхательное горло, в полость носа), дыхания и речи. Часто сочетается с расщелиной в верхней губе
Хирургическая операция и протезирование; диспансерное наблюдение (смена лечебных аппаратов) до 16 лет
Врожденный порок сердца
Неправильное внутриутробное формирование перегородки сердца (например, незаращение межпредсердной или межжелудочковой перегородки) либо сохранение после рождения особенностей внутриутробного кровообращения (например, открытый боталлов проток)
Что делать, если вы планируете беременность
Во всех этих случаях мы настоятельно рекомендуем партнерам, планирующим беременность, посетить медико-генетическую консультацию. Специалисты-генетики составят родословную, определят риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Нынешний уровень развития медицинских технологий позволяет сегодня в случае неблагоприятного прогноза прибегнуть к искусственному осеменению спермой донора или оплодотворению донорской яйцеклетки. Кроме того, следует по возможности исключить или свести к минимуму воздействие тератогенных факторов.
Что делать, если вы ждете ребенка?
Что делать, если у вас родился ребенок с врожденным пороком развития
За окончательной медико-генетической консультацией по поводу прогноза на будущее лучше обратиться через 2-3 месяца, когда спадет психологическая напряженность и супруги смогут более объективно воспринимать такого рода информацию. Для большинства семей последующие беременности бывают успешными. Возможности пренатальной диагностики добавляют уверенности в благополучном исходе и врачам, и пациентам.
Имеются противопоказания. Ознакомьтесь с инструкцией или проконсультируйтесь у специалиста.
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
4.1. Аутосомно-доминантное наследование
Аутосомно-доминантные признаки проявляются в гетерозиготном сотоянии, т.е. тогда, когда у индивидуума есть нормальный и мутантный аллели. Иногда доминантные признаки можно проследить во многих поколениях родословной по вертикали (рис. 10). Так, в Южной Африке частым заболеванием является порфирия – нарушение синтеза гема, приводящее к накоплению и повышенной экскреции порфиринов и их предшественников, которые окрашивают мочу в красный цвет, вызывая повышенную фоточувствительность кожи и неврологическую симптоматику. Передачу этого заболевания удалось проследить вплоть до 17 века и до единственной супружеской пары, которая приехала на континент.
Генетический риск при аутосомно-доминантном наследовании. Поскольку пораженный индивидуум имеет два типа гамет – с нормальным и мутантным аллелем, то риск передачи болезни его ребенку составляет 50 %.
Рис. 10. Родословная при аутосомно-доминантном наследовании
Вариабельная экспрессивность. Клиническая картина аутосомно-доминантных болезней обычно чрезвычайно варьирует даже внутри одной и той же семьи. Такие различия между индивидуумами называют вариабельной экспрессивностью. Этим феноменом объясняются легкие и тяжелые формы заболеваний.
Неполная пенетрантность. Пенетрантность – частота проявления доминантного мутантного аллеля среди его носителей. Пенетрантность составляет 100 %, если заболевают все носители мутации. У некоторых индивидуумов, гетерозиготных по мутациям, вызывающим аутосомно-доминантные болезни, может не быть всех клинических признаков. Это явление называют «неполной пенетрантностью», которая может быть результатом модифицирующих эффектов других генов либо влияния средовых факторов.
Неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность мутантного аллеля следует принимать во внимание при медико-генетическом консультировании.
Мутации de novo. Обычно при аутосомно-доминантных болезнях больной имеет пораженного родителя, но нередко наблюдаются исключения. Например, при ахондроплазии – одной из форм карликовости – родители обычно нормального роста, так как каждый случай заболевания является результатом новой мутации. Однако потомство больного будет поражено с риском 50 %. Появление новых доминантных мутаций связано с увеличением возраста отца вследствие большого числа митотических делений, которым подвергаются половые клетки мужчин в течение репродуктивного периода жизни.
Кодоминантность. Понятие кодоминантности используется для аллельных признаков, оба из которых выявляются в гетерозиготном состоянии. Примером может служить система групп крови у человека – АВ0: при группе крови IV (АВ) оба антигена А и В присутствуют в эритроцитах.
Доминантное наследование
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое доминантный тип наследования и каким образом наследуются доминантные заболевания. Для того, чтобы лучше понять особенности доминантного наследования, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Гены и хромосомы
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не выполняет нужную для организма функцию.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Что такое аутосомно-доминантное наследование?
Некоторые заболевания передаются в семье из поколения в поколение по доминантному типу. Это означает, что человек наследует одну нормальную и одну измененную копии гена. Однако измененная копия доминирует, «подавляет» нормальную копию. Это приводит к тому, что у человека развивается генетическое заболевание. От того, какая информация закодирована в измененном гене, зависят проявления заболевания.
Некоторые доминантные генетические заболевания проявляются сразу после рождения. Другие могут проявиться только во взрослом возрасте, такие заболевания называют «заболевания с поздним дебютом», или «с поздней манифестацией». Примерами таких заболеваний являются поликистозная болезнь почек у взрослых и хорея Гентингтона.
Каким образом наследуются доминантные заболевания?
Рисунок 2: Как доминантные заболевания передаются от родителя к ребенку
Если у одного из родителей присутствует измененная копия гена, то он может передать ребенку либо нормальную копию, либо измененную. Таким образом, каждый из детей такого родителя будет иметь вероятность 50% наследования измененной копии и, следовательно, иметь генетическое заболевание.
Оба возможных варианта (исхода) происходят случайным образом. Процент риска остается одним и тем же при каждой беременности и одинаков как для мальчиков, так и для девочек.
Почему иногда кажется, что заболевание передалось через поколение?
Некоторые доминантные наследственные заболевания могут проявляться у разных членов семьи очень по-разному. Это называется «вариабельная экспрессивность». На самом деле, доминантное заболевание присутствует в каждом поколении, но у некоторых людей проявления заболевания настолько незначительны, что они считают себя здоровыми. Они могут даже не знать о наличии у них заболевания.
При заболеваниях с поздним началом (проявляющимся уже во взрослом возрасте, например, наследственная форма рака груди или хорея Гентингтона) люди могут умереть раньше начала манифестации наследственного заболевания от совсем других причин, и наследственное заболевание не успевает проявить себя. Однако родители могли передать заболевание своим детям.
Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?
Иногда пациент с доминантным заболеванием может оказаться первым больным в семье. Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене, впервые в поколениях семьи. Если такое происходит, то родители этого пациента здоровы. В этом случае вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала, однако этот вопрос обязательно следует обсудить с врачом. Однако, больной ребенок (как сын, так и дочь), у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.
Тесты во время беременности
Для некоторых доминантных генетических заболеваний возможно проведение теста во время беременности, который позволит выявить, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация об этих тестах приведена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).
Другие члены семьи
Если у кого-либо в семье есть доминантное заболевание, возможно, Вы будете обсуждать это с другими членами семьи. Эта информация может помочь другим членам семьи для решения вопроса об обследовании и диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех членов семьи, у которых уже есть или будут дети.
Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.