авифавир что это за лекарство
Таблетка с востока
Что мы знаем о первом российском препарате от коронавируса
Первый российский препарат от коронавирусный болезни «Авифавир» получил одобрение Минздрава. Разработчик препарата обещает, что уже 11 июня отправит первые партии своего лекарства в больницы. Разбираемся, откуда взялись эти желтые таблетки, по какому принципу работает препарат, какие клинические испытания он уже успел пройти, и можно ли с определенностью сказать, что у нас появилось лекарство от COVID-19.
Откуда оно взялось
Авифавир — торговое наименование российского препарата, который разработали Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) и группа компаний «ХимРар». Однако действующее вещество препарата было изобретено не в России.
Его международное непатентованное наименование — фавипиравир (favipiravir). Разработали его сотрудники японской компании Toyama Chemical — дочерней компании корпорации Fujifilm Pharmaceuticals.
По своей химической структуре фавипиравир — производное 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты, или пиразинкарбоксамида. Во время скрининга химической библиотеки сотрудники компании Toyama обнаружили, что это вещество может обладать активностью против вируса гриппа: попав в зараженные вирусом клетки, фавипиравир превращается в активированную форму, подавляющую активность важного вирусного фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Если «выключить» РНК-полимеразу, вирусы гриппа утрачивают способность «печатать» в зараженных клетках свой генетический материал, РНК. В результате производство вируса, уже проникшего в клетки, останавливается. В этом состоит уникальность препарата — обычно противовирусные лекарства могут только препятствовать проникновению вирусов в клетки.
РНК-зависимая РНК-полимераза есть не только в вирусах гриппа, но и во всех РНК-вирусах. Причем каталитический домен РНК-полимеразы — так называется участок молекулы, благодаря которому фермент в принципе может работать — во всех РНК-вирусах устроен одинаково. А поскольку фавипиравир связывается именно с каталитическим доменом РНК-полимеразы, у японцев были основания считать это вещество противовирусным агентом широкого спектра действия.
Механизм действия фавипиравира
Yin‐Xiao Du, Xiao‐Ping Chen / Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020
На родине препарата, в Японии, авиган удалось зарегистрировать только в 2014 году — и только против новых штаммов вируса гриппа. Против сезонного гриппа авиган не использовался.
Источник: Fuji Pharmaceuticals
Обзор 29 клинических исследований (4299 участников), шесть из которых были исследованиями 2 и 3 фазы (на них уже оценивается эффективность лекарства), показали, что фавипиравир «демонстрирует благоприятный профиль безопасности»: доля серьезных побочных эффектов составила 0,4 процента. Тем не менее, проблемы с безопасностью препарата все еще остаются.
Японские исследователи, изучавшие перспективы применения препарата при тяжелом гриппе, подчеркнули, что авиган противопоказан беременным женщинам — лекарство оказывало тератогенное и эмбриотоксическое действие на животных. Другие возможные проблемы: снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и повреждение печени.
Фавипиравир и COVID-19
В марте 2020 года Чжан Синьминь, директор Национального центра развития биотехнологий, который входит в состав китайского Минздрава, заявил, что фавипиравир «продемонстрировал хорошую клиническую эффективность против новой коронавирусной болезни (COVID-19)». Согласно данным как минимум одного открытого не рандомизированного исследования, 35 китайских пациентов с коронавирусной болезнью, получавших фавипиравир (в исследовании не сказано, о каком препарате шла речь: об оригинальном авигане или о китайском лекарстве с таким же действующим веществом), выздоровели быстрее, и меньше страдали от осложнений, чем 45 пациентов, которых лечили другими лекарствами (лопинавиром и ритонавиром).
В настоящее время действенность препарата против COVID-19 оценивают в клинических испытаниях в Японии. 9 апреля Fujifilm объявила о начале второго этапа клинических испытаний авигана, который пройдет в США — в испытании примут участие 50 пациентов с коронавирусной болезнью. По данным clinicaltrials.gov, в апреле-мае фавипиравир тестировали еще в 27 клинических испытаниях, но ни одного завершенного клинического испытания, которое показало бы, что фавипиравир или авиган эффективны против коронавирусной болезни, нет.
Российский препарат
Любое лекарство состоит из действующего вещества и наполнителя (готовой лекарственной формы). Российский противовирусный препарат содержит то же действующее вещество, что и японский препарат — то есть 200 миллиграмм фавипиравира на таблетку. Как в разговоре с N + 1 указал представитель РФПИ Арсений Палагин, наполнитель у российского препарата свой. В инструкции сказано, что вспомогательные вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и повидон К-30. Срок патентной защиты на оригинальный японский авиган истек в 2019 году, поэтому лекарство можно считать законно производимым дженериком.
Российские клинические испытания авифавира также еще не закончены. Завершены только 1 и 2 этапы многоцентрового рандомизированного исследования, подтверждает собеседник N + 1 из РФПИ. В первом этапе которого приняли участие 60 человек — 20 из них вошли в контрольную группу, которая проходила лечение стандартными методами. Данные о возрастном составе и тяжести состояния испытуемых не раскрывались.
Вот что сообщают о результатах этих тестов сами разработчики:
новых побочных эффектов, к тем, что много лет назад зафиксировали японцы, они не выявили;
через четыре дня лечения у 65 процентов людей из экспериментальной группы тест на коронавирус дал отрицательный результат (в контрольной группе таких случаев было около 30 процентов);
через три дня у 68 процентов людей из экспериментальной группы нормализовалась температура (у контрольной это произошло на шестой день).
Минздрав одобрил начало третьей фазы испытаний авифавира 1 мая 2020 года, в нем, согласно данным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, должны будут суммарно принять участие 390 человек. Из тех же данных видно, что испытания фавипиравира проводят еще две российские компании — «Технология лекарств» (входит в группу «Р-Фарм»), и «Промомед». Обе компании начали испытания в конце мая.
Так что компания-производитель уже обещает к концу следующей недели привезти первые партии таблеток в больницы.
В инструкции к препарату написано, что она «подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных». Тем не менее, уже определены противопоказания. Как и в случае с японским авиганом, это планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания — дженерик тоже потенциально тератогенный. Пациентам с подагрой и гиперурикемией применять лекарство нужно с осторожностью. Кроме того, список противопоказаний к российскому дженерику дополнили повышенная чувствительность к действующему веществу, возраст до 18 лет, тяжелая печеночная и почечная недостаточность.
В аптеки лекарство поступать не будет: согласно инструкции, использовать препарат можно только в условиях стационаров.
Что в итоге
Авифавир — дженерик лекарственного препарата фавипиравира, у которого есть внятный механизм действия, и который проходит клинические испытания в России и за рубежом.
Результаты промежуточных клинических испытаний показывают, что лекарство перспективное: на тех небольших выборках, что его успели проверить, лечебный эффект, судя по заявлениям разработчиков, определить удалось. Но до тех пор, пока клинические испытания не завершатся, и их результаты не будут опубликованы в рецензируемых международных журналах, мы не можем быть полностью уверены, что авифавир действительно помогает от коронавирусной болезни. Пресс-служба «ХимРара», разработчика лекарства, на момент публикации этого текста на вопросы N+1 не ответила.
Сейчас у нас нет лекарства, которое целенаправленно и эффективно действовало именно против вируса SARS-CoV-2. Все претенденты на этот титул сейчас — вещества, известные до появление нового коронавируса, которые в клинических испытаниях (начавшихся буквально только что) стабильно показывают какой-то положительный эффект с рядом ограничений. Их прямо сейчас — два.
Первый это ремдесивир, не сходивший с первых полос в мае — лекарство, которое еще до эпидемии COVID-19 предназначалось для лечения другой коронавирусной инфекции, ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Американский регулятор одобрил клиническое применение ремдесивира, не дожидаясь формального окончания испытаний лекарства — наличие стабильного эффекта в предварительных данных исследований убедило медицинских чиновников. Эту ситуацию сравнивали с досрочной регистрацией AZT, первого лекарства от ВИЧ.
При этом ремдесивир никогда не претендовал на статус «серебряной пули»: испытания показывают, что людям с тяжелыми симптомами — которым нужна искусственная вентиляция легких — он помочь не может, а тем, у кого симптоматика легче, сокращает время болезни на четыре дня. Многие другие эффекты — например, снижение летальности болезни по сравнению с другими лекарствами — со статистической значимостью в ходе этих испытаний показать не удалось. Выборка испытаний ремдесивира, отчет о которых опубликовал в конца мая журнал New England Journal of Medicine, составила 1059 человек.
60 испытуемых — это много или мало?
Число испытуемых, необходимых для проверки эффективности препарата, рассчитывается по специальным формулам, в которых учитывается множество переменных: например, особенности показателей, которые предполагается учитывать, их разброс, уровень отклонения от показателей контрольной группы, который будет считаться клинически значимым.
Назначаются показатели, которые будут учитываться во время испытаний. Главный из них — как правило, смертность. В случае респираторных инфекций используются интегральные показатели, в которых учитывается, например, число дней с лихорадкой, время в реанимации или отделении интенсивной терапии, на ИВЛ, кашель. Все они по определенной формуле преобразуются в баллы, а затем баллы экспериментальной группы сравниваются с баллами контрольной группы.
Для каких-то исследований достаточно будет 20 испытуемых. Для каких-то не хватит и 2 тысяч.
Перед началом клинических исследований могут проводиться пилотные испытания на небольшой группе. Не редкость ситуации, когда эффект, обнаруженный на группе в несколько десятков человек, впоследствии «размывается» в больших группах.
— Елена Вербицкая, заведующая отделом биомедицинской статистики, СПбГМУ имени академика И.П.Павлова
Фавипиравир, как и ремдесивир, изначально не разрабатывался как средство именно против нового коронавируса. Препарат много лет назад — настолько, что патент на него уже истек — приспособили под лечение гриппа (строго новых вирусов, а не сезонных болезней), и испытывали против вирусов Эболы и Зика.
Да, российским исследователям, кажется, удалось поймать эффект его применения при лечении COVID-19 — но пока на небольшой выборке в 60 человек, подробной информации о методах подбора и составе которой нет.
Так что таблетки у нас, кажется, есть. А чтобы удостовериться в том, что это действительно лекарство, придется подождать еще немного.
Авифавир (Avifavir)
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Авифавир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета с желтоватым оттенком.
| 1 таб. | |
| фавипиравир | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Состав пленочной оболочки Опадрай II 85F38183 желтый: поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид желтый (E172), тальк, титана диоксид (E171).
Фармакологическое действие
Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
Противовирусная активность in vitro
Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС 50 0.014-0.55 мкг/мл).
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС 50 составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС 50 составляет 0.06-3.53 мкг/мл.
Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС 50 в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.
Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC 50 ) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.
После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.
Фармакокинетика
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение C max и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) C max и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ trough ) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ
Режим дозирования
Применяют в условиях стационара.
Внутрь, за 30 мин до еды.
Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.
Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.
Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к фавипиравиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ С осторожностью
Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью средней степени (СКФ Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.
При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.
При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.
При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.
Вирус жадности. «Главное российское лекарство» от COVID-19 оказалось пустышкой, закупленной в Китае и крайне токсичной
The Insider
Российские препараты от коронавируса «Авифавир» и «Коронавир» считаются отечественной разработкой, пропагандисты называли их революцией в медицине, сравнимой по масштабам с изобретением пенициллина. Госконтракты на их поставки уже превысили 10 млрд рублей. Но, как выяснил The Insider, российские фармкомпании на самом деле за ничтожные суммы закупили действующие вещества у китайских фирм, представленных на маркетплейсе Alibaba, причем никаких доказательств эффективности этих препаратов до сих пор нет. Более того, лекарство крайне токсично и опасно, но широко применяется без оглядки на серьезные побочные эффекты, среди которых проблемы развития плода и моторные нарушения. Торговля опасной пустышкой уже принесла фармкомпаниям миллиардные прибыли.
«Россия первой в мире зарегистрировала на сегодняшний день уже два препарата прямого противовирусного действия с доказанной эффективностью», — восторгался пропагандист Дмитрий Киселев в эфире «Вестей» в июле 2020 года. — И именно против COVID-19 это самые сильные на сегодняшний день „Авифавир” от компании „ХимРар” и „Арепливир” от „Промомеда”. Они предотвращают размножение вируса в организме, а эффективность этих таблеток по результатам клинических исследований — 90%. Лучших результатов против COVID-19 пока нет ни у одного другого лекарственного средства в мире».
Правда в словах пропагандиста была только в одном: весной 2020 года Минздрав действительно одобрил «Авифавир», «Арепливир» и «Коронавир» для лечения коронавирусом, и действительно нигде в мире «противовирусные» средства против коронавируса не использовались. В основе этих препаратов на самом деле лежит действующее вещество фавипиравир, которое было изобретено и запатентовано в Японии в начале 2000-х как средство от тяжелого течения гриппа, а также испытывалось на пациентах с вирусом Эболы, но в массовом производстве фавипиравир в итоге никогда не был и в самой Японии не применялся, так как его эффективность доказать не удалось.
Однако в середине марта 2020 года официальные лица Китая внезапно заявили о высокой эффективности фавипиравира против коронавируса. Именно тогда целый ряд крупных российских компаний — «Р-Фарм», «Промомед», а также фирма «ХимРар» при поддержке Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ) приняли решение наладить производство российского аналога. «В марте мы услышали новость, что среди сотен препаратов, испытываемых в КНР, один показал прорывные результаты, в два раза улучшив результаты лечения», — так описывал начало работ над препаратом председатель совета директоров «ХимРара» Андрей Иващенко на одной из пресс-конференций.
Буквально за месяц при поддержке РФПИ дочерняя компания «ХимРар» — фирма «Кромис» — не просто воссоздала препарат, но 23 апреля зарегистрировала в Минздраве начало клинического исследования «Авифавира» с 60 добровольцами. Официально оно продолжалось до 31 декабря 2020 года, а число участников расширили до 300 человек. Но на самом деле итогов исследования никто не ждал: уже в конце мая 2020 года препарат начали применять для лечения пациентов.
Такой успех производители в «ХимРар» объясняли тем, что пять лет назад компания уже работала над похожим препаратом и синтезировала химию фавипиравира. РФПИ и «ХимРар» настаивали, что им удалось самостоятельно синтезировать действующее вещество и проверить его на эффективность в кратчайшие сроки. В мае телеканал «Россия-1» показал сюжет, где говорилось, что на синтез лекарства у «ХимРара» ушло две недели, а купить ни сам препарат, ни сырье для него «не удалось ни одной стране мира»
Тонны веществ из Китая
Как удалось выяснить The Insider, в действительности у препарата «Авифавир» было китайское происхождение — российские фармкомпании просто по дешевке закупили «ингредиенты» на китайском рынке.
В распоряжении редакции имеются номера деклараций на ввоз вещества. Так, 2 и 6 апреля, а затем 11 мая и 18 июня на производство компании «ХимРар» в Химках от китайского поставщика приехали почти 90 кг веществ, из которых за несколько операций можно получить фавипиравир. Задекларированная стоимость интермедиатов — всего 23 млн рублей, ничтожная сумма по сравнению с миллиардными бюджетами госзакупок. По оценке китайского продавца, компании Jinlan Pharm-Drugs Technology Co., из такого количества можно изготовить десятки тысяч таблеток — с ним корреспондент The Insider общался на маркетплейсе Alibaba, где в 2020 году был представлен магазин компании, и в нем можно было купить субстанцию фавипиравира. В 2021 году купить эту субстанцию на Alibaba уже невозможно — по требованию лицензиата такие товары были заблокированы. Однако на сайте поставщика ссылка на товар все еще имеется.
Аналогично «ХимРару» действовали и остальные российские компании. Судя по данным таможни, 30 мая 2020 года дочерняя компания «Р-Фарм» — «Технология лекарств» — получила 5 бочек с 50 кг уже готового фавипиравира. Вещество обошлось фирме в 48 млн рублей. В общей сложности, как оказалось, с начала 2020 года компания «Р-Фарм» ввезла в Россию почти 4 тонны субстанции для приготовления таблеток фавипиравира. Об этом свидетельствуют данные базы таможенных деклараций Import Genius.
Тот факт, что дочерние компании «ХимРара» и «Р-Фарм» на самом деле импортировали субстанцию для производства лекарств, The Insider подтвердили два независимых источника в фармацевтической отрасли.
Закупленное российскими компаниями вещество — это промежуточный продукт, получающийся ближе к концу синтеза финального вещества. К такому выводу пришли пожелавшие сохранить анонимность специалист по разработке лекарств и химик-синтетик одного из российских фармпроизводителей, изучившие по просьбе The Insider декларации «Р-Фарм» и «ИИХР».
«Обычно синтез начинается с более простых молекул, которые не имеют такой относительно сложно-разветвленной структуры», — поясняет специалист по разработке лекарств. Из веществ, закупленных «ИИХР», в три стадии получается фавипиравир, говорит химик-синтетик, по его подсчетам, этого объема должно хватить на 460 курсов или 33 тысячи таблеток. «Но у таких покупок есть риски. В начале синтеза промежуточного вещества могли не соблюдаться какие-то условия и реакции шли не в идеальных условиях, а значит, продукт может содержать примеси», — говорит фармаколог.
Между тем продавцы вещества, которые поставляли вещество из Китая российским фармкомпаниям, не смогли подтвердить корреспонденту The Insider, что они сами производят этот препарат, а не закупают его где-то еще. Зато они утверждают, что вещества пользуются большим спросом у покупателей из России, и из Китая их поставляют «тоннами».
Туманный патент и опасные модификации
Но могли ли российские компании все-таки действительно синтезировать вещество самостоятельно?
Теоретически в сжатые сроки воспроизвести молекулу активного вещества возможно. В таких случаях используется патент оригинального производителя, но само описание синтеза в нем, как правило, «туманно», рассказывает The Insider научный сотрудник одного из российских фармпроизводителей (химик-синтетик). Компании специально так составляют патенты, чтобы защитить свою интеллектуальную собственность.
Профессор НИУ-ВШЭ, президент Общества специалистов доказательной медицины Василий Власов считает, что за месяц можно синтезировать субстанцию, но наладка индустриального синтеза может занимать месяцы. Такого же мнения придерживается и специалист по разработке и регулированию лекарств. «Быстро разработать технологию промышленного производства невозможно. При ее создании проводятся пуско-наладочные испытания, не одна и не две опытные серии, никто не обкатанную технологию, которая существует только на бумаге, не начнет использовать для получения препарата», — говорит он.
Отдельные вопросы у профессионального сообщества вызывают сообщения гендиректора «ХимРара» Иващенко о том, что компании удалось модифицировать препарат. «В отношении лекарств никакие скрытые модификации недопустимы. Если они модифицировали что-то, то какой противовирусной активностью этот препарат обладает?» — говорит специалист-фармаколог. С ним согласен и Власов: «Если препарат изменен и воспроизведен не фавипиравир, то это лекарство должно проходить полный цикл клинических исследований».
Исследования на добровольцах
Первое исследование фавипиравира на эффективность против COVID-19 было зарегистрировано в Китае в середине февраля 2020 года. Первые результаты казались вполне обнадеживающими: госпитализированные пациенты быстрее избавлялись от вируса, а снимки грудной клетки показывали положительную динамику. Исследование с самой большой выборкой пациентов прошло также в Китае в конце февраля. В нем фавипиравир сравнивали с арбидолом (как с плацебо), и лекарство не показало эффективности. В исследовании участвовали 240 человек.
Параллельно началось сравнение эффективности фавипиравира с калетрой — лекарством от ВИЧ, которое во всем мире пробовали применять также от нового коронавируса. Для исследования отобрали 80 человек. Результаты фавипиравира оказались немного лучше калетры, однако в опубликованной в итоге статье говорится, что, так как выборка пациентов была маленькой, а дизайн исследования не совсем корректный, его нельзя считать доказательством эффективности фавипиравира, и требуются дополнительные исследования. Однако именно на эту статью ссылается Минздрав России, поясняя, почему выбрал фавипиравир как рекомендованное лекарство. Статья с результатами исследования была опубликована 18 марта, и ровно в этот же день китайский регулятор поспешил заявить об эффективности китайского лекарства от нового вируса.
В Великобритании, Франции, США, на Ближнем Востоке и в Южной Азии проводили свои исследования эффективности фавипиравира. Однако, во-первых, они исследовали оригинальный японский препарат, который производится под маркой «Авиган» или индийские лицензионные дженерики. Во-вторых, хотя некоторые из таких исследований показали эффективность препарата по сравнению с другими антивирусными лекарствами (например, ремдесивиром), речь шла о легкой и среднетяжелой форме коронавируса, так что даже если бы этим результатам можно было доверять, они все равно нерелевантны — препарат очень токсичен, и потому для лечения легких форм коронавируса применяться все равно не может.
В крупнейшей мировой базе данных о клинических исследования препаратов ClinicalTrials есть информация о том, что исследование «Авифавира» в июне 2020 года одновременно в 22 больницах проводила профессор МГУ Елена Павликова и доктор медицинских наук Никита Ломакин из ЦКБ. В августе 2020 года они опубликовали результаты исследования в журнале Clinical Infectious Diseases. Однако оказалось, что исследование спонсировали РФПИ и инновационный центр «Сколково», резидентом которого является производитель лекарства — «Химрар». Всего в исследовании участвовали 60 человек, 40 из которых получали авифавир и другие лекарства (какие — не указано), а 20 — разные антивирусные препараты, в основном гидроксихлорохин, наравне с антибиотиками и жаропонижающими. Два человека с более тяжелым течением болезни скончались за время исследования. Авторы приходят к выводу о том, что «Авифавир» работает лучше «стандартной терапии», хотя по истечении 10 дней лечения p-критерий (уровень значимости полученных результатов, определяющий, насколько статистически значим исход эксперимента) составлял 0,155. Чем больше этот показатель, тем больше вероятность того, что полученный результат скорее случаен, чем является следствием проведенных манипуляций. В медицине обычно используется в качестве порогового показатель p-критерия не больше 0,05, иногда 0,01, то есть российские исследователи на порядок отклонились от стандартных требований. Авторы исследования подчеркивают, что именно эти клинические испытания на 60 добровольцах стали причиной того, что препарат был включен в рекомендации Минздрава.
«Этот препарат изначально исследовали против обычного гриппа, и он показал очень маленькую эффективность. Поэтому в виду его токсичности его нигде не разрешили. Разрешили только в Японии и то, как запасной вариант. В Японии также проводилось исследование его эффективности против коронавируса. И это исследование также не показало большой эффективности. В России были исследования фавипиравира, но все они очень низкого качества. Ими руководил уролог Дмитрий Пушкарь, почему это доверили урологу?», — поражается эпидемиолог Василий Власов. В мае 2020 года главный уролог Минздрава России Дмитрий Пушкарь рассказывал «Российской газете», что в Японии препарат «пришелся очень ко двору при лечении различных вирусных инфекций, включая самые сложные», хотя в действительности он никогда не применялся против болезней, а только исследовался для лечения гриппа и вируса Эбола.
Японская компания разработчик Fujifilm Toyama Chemical еще в сентябре 2020 году сообщила о низких показателях эффективности вещества фавипиравир — по данным их исследования, те, что принимали препарат, выписались из больницы через 12 дней, те, кому давали плацебо, — через 15. «Продолжительность заболевания что двенадцать, что четырнадцать дней — для меня одно и то же. Получается, что сумму в 20–25 тысяч рублей вы платите за сокращение лечения на два дня. И при этом нет данных о снижении смертности: уменьшает этот препарат ее или нет», — говорил в интервью «Известиям» доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук НГУ Сергей Нетесов.
Результаты клинического исследования одной из крупнейших фармкомпаний России АО «Р-Фарм» были опубликованы в сентябре 2020 года в российском журнале «Медицинский оппонент». В исследовании участвовала медицинский директор ООО «Технология лекарств» Ольга Филон, финансировалось исследование компанией «Р-Фарм». В испытаниях также участвовали 60 человек, 40 из которых получали фавипиравир, а еще 20 — другие препараты, которые авторы не раскрывают. Кроме того, почти все пациенты получали антибиотики, антикоагулянты и жаропонижающие, то есть стандартную одобренную Минздравом терапию. В отличие от исследования «Химрара», специалисты не привлекли к испытаниям тяжело больных пациентов, и ни один пациент не скончался. Время уничтожения вируса в организме пациентов, получавших фавипиравир, практически не отличалось от остальных пациентов, улучшение состояния пациентов наступало на 3,5 дня раньше.
Практика, при которой фармкомпании финансируют клинические испытания собственных препаратов, считается сомнительной в научном сообществе. К примеру, британский автор Бен Голдакр в своей книге «Вся правда о лекарствах: мировой заговор фармкомпаний» (Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients) приводит статистику того, что чаще всего такие исследования комплиментарны, а исследования, в которых эффективность препарата не была доказана, просто не публикуются. Кроме того, исследования часто имеют плохой дизайн, проводятся на небольшом количестве испытуемых (как произошло, к примеру, в случае с российскими дженериками фавипиравира), а результаты могут быть искажены в пользу определенного препарата.
В то время как эффективность фавипиравира крайне сомнительна, его опасные побочные эффекты, напротив, хорошо доказаны. Из-за своей токсичности препарат запрещен детям, беременным, кормящим женщинам, а также людям с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Из-за высокой вероятности негативного влияния на плод людям, принимавшим препарат, рекомендовано в течение нескольких месяцев уделять особенное внимание контрацепции. Также, при исследовании в Японии было выявлено, что применение препарата может приводить к моторным нарушениям у пациентов: синдрому беспокойных ног, а также повышенному риску падений. Эксперты считают, что это может быть связано с воздействием лекарства на центральную нервную систему.
Препараты с такой высокой токсичностью обычно применяются только в случаях, когда их эффективность высока и пациент находится в тяжелом состоянии, то есть риски от болезни перевешивают риски от применения препарата. Кроме того, токсичные препараты применяются только в больницах под строжайшим контролем врачей. В случае с российскими дженериками фавипиравира все эти требования были нарушены.
Несколько сотрудников московских госпиталей, специализирующихся на лечении коронавируса, подтвердили The Insider, что лекарства на основе фавипиравира («Коронавир» и «Авифавир») регулярно выдаются пациентам и стоят в планах лечения тяжело больных. «Изначально фармкомпании зарегистрировали российские аналоги как лекарство против тяжелых случаев болезни, которое, в силу его токсичности, должно применяться в больницах. Но на практике его выдают и при легкой форме [во время лечения на дому]», — отмечает Власов.
Врач-терапевт одной из московских поликлиник также подтвердил The Insider, что все подтвержденные случаи Covid-19 сейчас даже при домашнем режиме в Москве лечатся российскими дженериками фавипиравира.
Деньги не заразны
Массовые поставки «Авифавира» в регионы страны начались еще в июне 2020 года и с тех пор наращиваются. По расчетам The Insider на основании данных портала госзакупок, к 1 августа 2021 года власти закупили российского дженерика не менее чем на 10 млрд рублей. Только компания «Р-Фарм» напрямую поставила в больницы препарат на сумму около 5 млрд рублей. Большая часть торгов была оформлена как закупка у единственного поставщика.
Первые упаковки «Авифавира», вышедшие на рынок, продавались больницам по цене в 22 тысячи рублей за 40 таблеток — фантастически высокая цена, учитывая закупочную стоимость фавипиравира в Китае (не говоря уже о том, что любая цена за неэффективное лекарство слишком высокая). Когда на рынок вышел «Коронавир», его цена для разных больниц колебалась от 3 до 5 тысяч рублей за пачку из 50 таблеток. Осенью 2020 года препарат вышел и в розничную продажу, в аптеках он стоит в районе 5 тысяч рублей за пачку. При этом на родине препарата в Японии его продажа в рознице строго запрещена и разрешено только применение в стационаре.