белок клото что это
«Белок долголетия» работает с напарником
Ученые раскрыли структуру гормона, замедляющего старение
Молекулярные биологи из Йеля раскрыли трехмерную структуру гормона Klotho, замедляющего старение, и обнаружили его неожиданную связь с реальным механизмом омоложения клеток, говорится в статье, опубликованной в журнале Nature (Chen et al., α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling).
«Мы обнаружили, что Klotho на самом деле не защищает органы от старения напрямую, а только помогает другой молекуле, FGF23 (fibroblast growth factor 23, фактор роста фибробластов 23 – ВМ), осуществлять подобную функцию. Это приближает нас к истинному пониманию тому, как стареет тело человека, и позволяет нам создать лекарства, которые бы блокировали или усиливали работу этих гормонов», – заявил Муса Мохаммади (Moosa Mohammadi) из университета Нью-Йорка (в пресс-релизе Researchers Discover Structure of Anti-Aging Hormone – ВМ).
Рисунок из статьи в Nature – ВМ.
За последние годы ученые открыли десятки различных гормонов, белков и других веществ, повышение или понижение концентрации которых заметно продлевает жизнь мышам и другим животным. Ярким примером этого является белок Klotho, высокие концентрации которого наблюдаются в организме людей-долгожителей.
Это вещество, как показали опыты на трансгенных мышах, чья ДНК содержит дополнительные копии гена Klotho, заметно продлевает им жизнь и при этом замедляет старение мозга, делая их более сообразительными в преклонные годы жизни. Относительно недавно биологи обнаружили, что Klotho может «ускорять» работу мозга и молодых мышей, что возобновило интерес научного сообщества к этому веществу.
Как рассказывает Мохаммади, принципы работы Klotho оставались тайной для молекулярных биологов, так как ученые не знали, какую форму принимает этот белок в «боевом состоянии» в клетках человеческого тела и в кровотоке, и с какими другими клеточными системами он соединяется и взаимодействует.
Единственное, что удалось выяснить ученым за последние 20 лет – то, что Klotho каким-то образом связан с гормонами из семейства FGF, отвечающими за рост соединительной ткани. Если удалить гены, связанные с Klotho или этими сигнальными веществами, продолжительность жизни животных резко падала, что говорило о совместном характере их действия.
Мохаммади и его команда проверили, так ли это на самом деле, заморозив несколько молекул Klotho, белков FGF и ряда других компонентов клеток, с которыми они предположительно реагируют, и просветив их при помощи ускорителя частиц. Эти снимки биологи использовали для получения точной трехмерной модели всех этих белков и изучения того, как они могут взаимодействовать друг с другом и прочими частями клеток.
Эти модели раскрыли неожиданную вещь – оказалось, что Klotho не замедляет старение сам по себе, эту роль на самом деле исполняет другой белок, FGF23. Этот гормон, как отмечают ученые, синтезируется в костном мозге и распространяется по всем остальным регионам организма, где он соединяется с Klotho и рядом других молекул и заставляет клетки регенерировать.
Используя эти сведения, как отмечает биолог, можно создать молекулу, которая будет активировать молекулы FGF23 так же хорошо, как и Klotho, что позволит или замедлять старение, или подавлять работу этого гормона в том случае, если организм вырабатывает его слишком много, что часто происходит при развитии болезней почек и гипертрофии сердца.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА УРОВЕНЬ БЕЛКА КЛОТО
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА УРОВЕНЬ БЕЛКА КЛОТО
1 ORCID: 0000-0001-8430-237X;
2 ORCID: 0000-0003-3659-3576;
3 ORCID: 0000-0001-8264-8895;
4 ORCID: 0000-0003-1480-183X;
5 ORCID: 0000-0003-4394-0687;
6 ORCID: 0000-0003-1830-3600;
1-6 Приволжский Исследовательский Медицинский Университет, Нижний Новгород, Россия
* Корреспондирующий автор (zwx[at]inbox.ru)
Аннотация
В современном мире всё чаще причиной инвалидизации, нетрудоспособности, раннего старения и падения качества жизни становятся хронические заболевания, такие как обструктивная болезнь легких, артрит, почечная и сердечная недостаточность или сахарный диабет. Данные патологии характеризуются системным воспалением, что приводит к фенотипическому старению. Одним из важнейших маркеров этого процесса на данный момент считается белок Клото. Обзор посвящен влиянию лекарственных средств на уровень одного из маркеров старения– белка Клото, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рассмотрена его потенциальная роль в патогенезе нарушенной толерантности к глюкозе, а также возможность использования в качестве маркера эффективности фармакотерапии. В обзоре приведены данные исследований о влиянии лекарственных средств (антигипертензивных, сахароснижающих и некоторых других) на уровень белка Клото и возможные последствия таких изменений.
Ключевые слова: старение, белок Клото, сахарный диабет, фармакотерапия.
THE INFLUENCE OF DRUGS ON THE KLOTHO PROTEIN LEVELS
1 ORCID: 0000-0001-8430-237X;
2 ORCID: 0000-0003-3659-3576;
3 ORCID: 0000-0001-8264-8895;
4 ORCID: 0000-0003-1480-183X;
5 ORCID: 0000-0003-4394-0687;
6 ORCID: 0000-0003-1830-3600;
1-6 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia
Abstract
In the modern world, chronic diseases such as obstructive pulmonary disease, arthritis, kidney and heart failure, or diabetes mellitus are increasingly becoming the cause of disability, early aging, and decline in the quality of life. These pathologies are characterized by systemic inflammation, which leads to phenotypic aging. The klotho protein is currently considered to be one of the most important markers of this process. The review focuses on the effect of drugs on the level of one of the markers of aging, which is the klotho protein that includes patients with type 2 diabetes. The article examines its potential role in the pathogenesis of impaired glucose tolerance as well as the possibility of using it as a marker of the effectiveness of pharmacotherapy. The review presents research data on the effect of drugs (antihypertensive, hypoglycemic, etc.) on the level of the klotho protein and the possible consequences of such changes.
Keywords: aging, klotho protein, diabetes mellitus, pharmacotherapy.
Введение
На данный момент такое заболевание, как сахарный диабет (СД) 2 типа, распространено повсеместно. По данным Всемирной ассоциации диабета, 463 млн человек имеют диагноз сахарный диабет, к 2030, по прогнозам, будет 578 млн, а к 2045 – уже 700. И каждый пятый человек в возрасте старше 65 лет страдает СД 2 типа [1]. В отличие от СД 1 типа, пациенты с СД 2 типа в силу специфики и полиорганности заболевания, а также ввиду возраста подвержены различным осложнениям, что в свою очередь значительно ухудшает качество жизни и увеличивает уровень риска летального исхода. Именно поэтому важно знать, как лекарственные средства (ЛС) влияют на состояние пациентов с сахарным диабетом 2 типа. На данный момент выявлены сотни биомаркеров, которые могут быть использованы для контроля эффективности и безопасности фармакотерапии, а также прогресса заболевания. Некоторые из них представляют ту или иную клиническую ценность. Достижения современной науки позволяют оценить степень и глубину поражений с использованием разнообразных биохимических, инструментальных показателей. Особый интерес представляют интегральные маркёры, которые могут наиболее полно отразить картину течения заболевания и воздействие лекарственных средств.
Основная часть
Любое хроническое заболевание, такое как ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких), ревматоидный артрит, ХСН (хроническая сердечная недостаточность) или сахарный диабет, сопровождаемое системным воспалением, значительно сокращает продолжительность жизни и приводит к фенотипическому старению [2]. Одним из важнейших маркеров этого процесса на данный момент считается белок Клото [3].
Гены семейства белка Клото (α-Klotho и β-Klotho) функционируют при помощи регулирования тканеспецифичной активности факторов роста фибробластов, тем самым воздействуя на энергетический метаболизм [4]. А, как известно, СД 2 типа является серьезным метаболическим нарушением, для которого характерна гипергликемия, связанная преимущественно со снижением чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. Исследования последних лет выявили тесную взаимосвязь между экспрессией белка Клото и СД, нарушенным липидным обменом, поражением почек и кардиоваскулярными заболеваниями [5]. Обратная корреляция между уровнями гликемии и экспрессией генов белка Клото в тканях организма позволяет считать, что данный белок вовлечен в патогенез развития СД и его осложнений. Управление экспрессией белка Клото в организме человека является перспективным способом обратить вспять патогенетические механизмы СД.
Открытие белка Клото и основные эффекты
Ген белка Клото был идентифицирован в 1997 году, и, как было показано, вовлечен в формирование фенотипа старения. Дефектный ген у мышей приводил к укорочению времени жизни, бесплодию, атеросклерозу, атрофии, остеопорозу, эмфиземе [6].
Патологические процессы, в которые вовлечен белок Клото, могут быть связаны с ролью белка в регулировании эффектов инсулина через соматомедин С (ИФР-1), и в синтезе оксида азота (NO). Белок способен ингибировать фософорилирование тирозина инсулиновых рецепторов, влияющих на уровень инсулина и внутриклеточную передачу сигналов ИФР-1, что в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности [9.].
Дефицит α-Клото способствует постоянному внутриклеточному притоку кальция, что увеличивает проницаемость сосудов, запускает апоптоз в эндотелиальных клетках, нарушая целостность эндотелия. Данные процессы приводят к обширной кальцификации сосудов и ускоряют развитие СД. Снижение экспрессии α-Клото вызывает снижение выработки NO, что ведет к протеинурии и нарушению сосудистого тонуса [10].
Роль белка Клото в патогенезе сахарного диабета 2 типа
В животной модели на мышах с СД 2 типа было показано, что экспрессия его в бета-клетках поджелудочной железы ослабляет развитие СД – снижает уровень гликемии, повышает толерантность к глюкозе [11], [12]. Таким образом, данный белок можно рассматривать, как мишень лекарственного воздействия в терапии СД. Уровни α-Klotho и β-Klotho были связаны с развитием таких диабетических осложнений, как нефропатия, ретинопатия, нейропатия, диабетическая стопа и многих других [13].
Лекарственное воздействие на содержание белка Клото
В настоящее время появляются сообщения о ряде лекарственных препаратов, назначение которых приводит к повышению уровню белка Клото и другим благоприятным клиническим результатам, возможно, связанным с действием данного белка.
Почки являются основным источником растворимого белка Клото, и его продукция сильно снижается при поражении почек. У пациентов с СД 2 типа и хронической болезнью почек 3-4 стадии лечение пентоксифиллином в течение года приводило к значительному увеличению концентрации Klotho в сыворотке крови и моче [14].
В клиническом исследовании J. Karalliedde с соавторами (2013) удалось достичь существенного повышения уровня белка Клото при назначении валсартана [15], у Lim S.C с соавторами (2014) – при назначении лозартана [16], и других блокаторов ангиотензиновых рецепторов у Kang W.L. с соавторами (2016) – у пациентов с гипертензией и СД 2 типа [17].
Влияние антиретровирусных ЛС на экспрессию β- Клото изучали R. Moure с соавторами (2018). В гепатоцитах и адипоцитах человека (известные клетки-мишени действия FGF21) эфавиренц, элвитегравир и комбинация лопинавир-ритонавир оказывали ингибирующее действие на экспрессию гена β-Клото, что сопровождалось окислительным стрессом и ухудшением углеводного обмена [18]. Учитывая вовлеченность белка Клото в углеводный обмен, возможно, у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, следует изучать гликемический профиль.
Такой противоопухолевый препарат, как азатидин, способен в несколько раз повышать уровень белка Клото, но только в экспериментальной модели, что требует клинического подтверждения [8].
В эксперименте было показано, что метформин снижает проявления окислительного стресса и активируют ферменты антиоксидантной защиты. Ученые объясняют это ангиопротекторным действием, которым обладает метформин, и которое является независимым от антигипергликемического действия препарата. Метформин снижает проявление окислительного стресса и увеличивает количество белка Клото [19].
Также опубликованы экспериментальные данные о потенциальном «антивозрастном эффекте» ингибиторов дипептидилпепидазы-4 (глиптинов) при дефиците белка Клото [20].
Другая группа сахароснижаюющих препаратов – глитазоны – и противоатеросклеротические средства – статины, применяемые в комбинированной терапии кардиоваскулярной патологии, – как показали исследования, также увеличивают содержание белка Клото [21].
Вальпроевая кислота – противосудорожное средство – способна устранять ингибирование синтеза белка Клото в почках, устраняя гиперкальциемию, кальцификацию сосудов и снижает нейротоксичность ионов кальция [22].
Препараты, регулирующие кальций – фосфорный обмен, такие как производные витамина D [23] и гормон интермедин [24], способны восстановить и усилить синтез белка Клото в почках.
Питание, белок Клото и эффективность фармакотерапии
«Антивозрастной» – повышающий уровень белка Клото – эффект лекарственных препаратов может быть нивелирован избыточным потреблением фосфатов с пищей и водой. Поэтому низкобелковая диета при заболеваниях почек вносит значительный вклад в эффективность ЛС, снижает кальцификацию тканей [25]. «Вестернизация питания», то есть преобладание высококалорийной пищи с большим содержанием насыщенных жиров, приводит к изменениям в экспрессии α-Клото в почках, происходящим при старении, что влияет также на эффективность фармакотерапии [26].
Присутствие магния в рационе питания, наоборот, значительно усиливает благотворное влияние лекарственных средств на уровень белка Клото. Mg 2+ предупреждает старение в целом, так как известна роль данного иона для регуляции теломеразы и длины теломер, которые определяют биологический возраст организма [27].
Заключение
На данный момент постепенно накапливаются результаты клинических и экспериментальных испытаний, связанных с влиянием ЛС на процесс старения, в том числе через уровень α- и β-Клото в организме. Отмечено, что клинические улучшения, особенно при диабетической нефропатии, связаны с повышением экспрессии гена белка Клото в почках. Это позволяет сделать два предположения – либо белок служит одной из причин таких улучшений, либо является их следствием. В последнем случае уровень белка Клото может применяться как маркер эффективности лекарственной терапии.
20 лет назад, в 1997 году японские и американские ученые во главе с Yo-ichiNabeshima обнаружили новый ген долголетия и дали ему название в честь греческой богини судьбы, плетущей нить жизни — Klotho. Клото, прявшая нить жизни, Лахесис, тянувшая эту нить, Атропос, которая ее обрезала) — в греческой мифологии дочери Зевса и Фемиды, богини неотвратимой судьбы. 
2011 год, Балтимор, США. Ученые изучили уровень α-Kloto в плазме крови у 804 взрослых (мужчины и женщины в возрасте 65 лет и старше) живущих в Тоскане (Италия), за которыми наблюдали в течение 6 лет. За этот период умерли 194 (24,1%) участников исследования. Самую высокую смертность имели те, у кого уровень α-Kloto в плазме крови был самым низким 763 пг/мл. Более низкий уровень α-Kloto в плазме крови был связан с более старым возрастом, более низким кальцием в костях, более низким ЛПВП, более высокими триглицеридами и большим когнитивным ухудшением
Бег трусцой, по их мнению, мог привести к ортопедическим травмам. У Фрайса же была другая гипотеза: он полагал, что регулярный бег будет способствовать продлению активной жизни без недугов, налагающих серьезные ограничения. В возрасте 50+ лет активные участники исследования бегали в среднем по 4.5 часа в неделю. Через 21 год (к 2005 году) это время сократилось до 76 минут в неделю, но бегуны продолжали испытывать на себе положительный эффект бега, оставаясь в гораздо лучшей физической форме, чем пассивные испытуемые: в среднем инвалидизация в связи с пожилым возрастом для бегунов наступала на 16 лет позже (см. рисунок слева). Если в начале исследования здоровье бегунов и неактивных испытуемых было примерно одинаковым и даже с небольшим перевесом в сторону неактивных. То через 21 год исследования бегуны выглядели заметно моложе и стройнее, и умирали значительно реже. Интересно, что чем дальше, тем разница в возрасте с каждым годом между бегунами и неактивными испытуемыми всё более очевидна.
Вот данные на графике по их смертности. К концу 2003 года умер 81 бегун (15% от выборки) и 144 неактивный (34% от выборки. Смертность у бегунов в раннем возрасте значительно ниже. И эта разница в смертности между группой бегунов и неактивных увеличивается с возрастом, что указывает на то, что бег трусцой 4.5 часа в неделю на правильном пульсе, возможно, замедляет старение организма. Интересно, что у бегунов снижается не только смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертность от всех причин: от злокачественных новообразований, от неврологических расстройств и др.
