бета2 адреномиметик что это
Пример рациональной терапии бронхиальной астмы
Почему селективные β2-агонисты более безопасны в применении?
Почему применяются аэрозоли ИГКС не только с малым, но и с высоким содержанием гормона в одной дозе?
Самыми эффективными лекарственными средствами, использующимися в лечении бронхиальной астмы, с позиции доказательной медицины на сегодняшний день могут быть признаны две группы препаратов: ингаляционные глюкокортикостероиды и β2-агонисты.
Ингаляционные глюкокортикостероиды, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой бронхов [2, 4].
β2-агонисты — бронхолитические препараты, быстро устраняющие бронхоспазм за счет воздействия на β2-адренорецепторы гладкой мускулатуры стенки дыхательных путей. β2-агонисты короткого действия, классическим представителем которых является сальбутамол (вентолин), — наиболее эффективные средства симптоматической (ситуационной) терапии. Кроме того, эти препараты используются и в качестве средств превентивной терапии в случае бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой, холодным воздухом и ожиданием контакта с «виновным» в развитии астмы аллергеном.
Для лечения астмы во всем мире наиболее широко используется вентолин, что обусловлено его высоким терапевтическим индексом, то есть соотношением лечебного эффекта и побочного действия.
Фармакологические свойства β-агонистов определяются их способностью стимулировать β1— и β2-адренорецепторы клеток различных тканей и прежде всего сердца, где преобладают β1-адренорецепторы, а также легких (в гладких мышцах бронхов представлены в основном β2-адренорецепторы). β2-агонисты оказывают бронхорасширяющий эффект за счет связи с β2-адренорецепторами, что приводит к активизации последних и увеличению концентрации цАМФ внутри гладкомышечной клетки, что в свою очередь вызывает релаксацию гладкой мускулатуры бронхов и снижение выброса медиаторов воспаления из тучных клеток. Самый первый β2-адреномиметик — изопреналин — действовал как на β1-рецепторы сердечной мышцы, так и на β2-рецепторы легких. Тем самым бронхолитический эффект достигался одновременно с кардиотоническим (усиление сократимости сердечной мышцы, увеличение частоты сердечных сокращений). Таким образом селективность β2-агонистов по отношению к β2-адренорецепторам определяет профиль их безопасности.
Сальбутамол (вентолин) является одним из самых селективных β2-агонистов: отношение селективности β2:β1 для сальбутамола составляет 1375, для фенотерола — 120, у изопреналина оно принято за 1 [3].
Другим фармакологическим свойством β2-агонистов, определяющим их эффективность и безопасность, является частичный или полный агонизм. Если фармакологическая эффективность β2-агонистов высока, они называются полными агонистами, если низкая — частичными агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную ответную реакцию ткани в отличие от частичного агониста, действие которого слабее даже при назначении высоких доз. Однако это преимущество полных β2-агонистов одновременно может быть и их недостатком. Причина заключается в десенситизации (снижении чувствительности) β-адренорецепторов — явлении, связанном с активацией рецептора. При этом снижается или даже полностью теряется лечебное воздействие препарата, тогда как его побочные эффекты проявляются с большей силой, ибо пациент увеличивает дозу, пытаясь добиться терапевтического действия. Десенситизация — саморегулирующийся процесс, направленный на предотвращение сверхстимуляции рецепторов в случае чрезмерного воздействия на них агонистов β-адренорецепторов. Он является результатом взаимодействия β-адренорецептора с агонистом и зависит от силы и длительности воздействия последнего, стало быть, частичные агонисты будут вызывать меньшую десенситизацию, чем полные. Сальбутамол представляет собой частичный агонист по воздействию на β2-адренорецепторы дыхательных путей и не вызывает нарушений рецепторной чувствительности последних [3].
Сальбутамол, который является гидрофильным соединением и напрямую взаимодействует с β2-адренорецепторами гладких мышц бронхов, характеризуется быстрым началом действия. Обычная доза препарата (200 мкг) вызывает клинически значимое расширение бронхов (определяемое как 15%-ное увеличение ОФВ1) приблизительно через 5-7 мин. Продолжительность его действия достаточно коротка и составляет примерно 4-6 ч. При увеличении дозы препарата время начала действия сальбутамола может сокращаться, а продолжительность его действия — удлиняться.
Таким образом, сальбутамол (вентолин) является препаратом выбора для купирования остро возникающего приступа удушья у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, независимо от их возраста, сопутствующих заболеваний, а также от формы и тяжести астмы.
Сальбутамол (вентолин) следует рекомендовать в качестве профилактического средства, применяющегося перед физической нагрузкой, контактом с холодным воздухом, неизбежным контактом с аллергеном (уборка квартиры, посещение домов, где есть домашние животные, поездка за город в сезон палинации) для пациентов, у которых бронхоспазм провоцируется перечисленными выше факторами.
Ингаляции сальбутамола (вентолина) с помощью небулайзера назначаются при остром бронхоспазме, не контролируемом с помощью обычной терапии дозируемыми аэрозолями или порошковыми ингаляторами, а также при тяжелом обострении бронхиальной астмы. В этих случаях доза сальбутамола значительно превышает стандартную и составляет 2,5 мг (при необходимости 5 мг), назначается препарат 2-4 раза в день.
Признаком нестабильного течения бронхиальной астмы наряду с появлением клинических симптомов, снижением показателей спирометрии является увеличение потребности в ингаляционных β2-агонистах. Использование короткодействующих β2-агонистов два и более раз в сутки свидетельствует о наличии неконтролируемой астмы и соответственно неадекватной базисной терапии и служит поводом для пересмотра стратегии лечения. Самыми мощными противовоспалительными агентами являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении бронхиальной астмы — ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые, практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС, обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу ИГКС, представленных на нашем рынке, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флунизолид и флютиказон пропионат.
Беклометазон дипропионат применяется для лечения бронхиальной астмы уже 30 лет и соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный метаболит беклометазон-17 — монопропионат, который собственно и оказывает клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности. По эффективности беклометазон дипропионат не уступает будесониду и флунизолиду в эквивалентных дозах. Исключение составляет флютиказон пропионат, эффективность которого в два раза выше, чем других ИГКС [1].
Беклометазон дипропионат обладает и хорошим профилем безопасности: в суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, — и у детей [1]. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма. Предупредить возникновение этих нежелательных явлений помогают следующие мероприятия: использование спейсера, полоскание рта после ингаляции ИГКС; снижение кратности приема препарата, что существенно снижает риск развития кандидоза. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать ингаляционными β2-агонистами короткого действия (например, вентолином). Иногда предварительное (непосредственно перед ингаляцией ИГКС) применение β2-агонистов оказывается эффективным способом профилактики рефлекторного кашля и бронхоспазма и может быть рекомендовано на начальном этапе лечения ИГКС, особенно при использовании высоких доз ИГКС и выраженной бронхиальной гиперреактивности.
До недавнего времени единственным недостатком беклометазона дипропионата считался тот факт, что выпускался он в формах, содержащих 50 мкг препарата в одной дозе. Для достижения средней суточной дозы (400–800 мкг) приходилось применять препарат 3-4 раза в день по нескольку ингаляций (2-4) на прием. В настоящее время на нашем рынке появились препараты беклометазона дипропионата, которые содержат 100 мкг и 250 мкг препарата в одной дозе, например беклофорте, выпускаемый в виде дозированного аэрозоля (в одной дозе беклофорте содержится 250 мкг беклометазона дипропионата). Это очень удобная дозировка ИГКС, если учесть, что в настоящее время наиболее эффективным фармакотерапевтическим режимом применения ИГКС при бронхиальной астме является терапия по принципу «step-down» (шаг вниз). Суть этой терапии заключается в назначении изначально высокой дозы ИГКС в целях быстрого подавления воспаления, уменьшения ремоделинга бронхиальной стенки и соответственно достижения ремиссии. Этот этап в среднем занимает три месяца, хотя клинический эффект лечения проявляется уже в первые недели терапии. Затем доза ИГКС может быть снижена до минимальной, позволяющей эффективно контролировать симптомы болезни и поддерживать показатель пикфлоуметрии на уровне не менее 80% должной величины. Беклофорте как нельзя лучше подходит для такого режима терапии. Рекомендуемые начальные дозы препарата:
Суточную дозу обычно делят на два приема, что значительно сокращает риск возникновения местных побочных эффектов и повышает приверженность больных лечению. При назначении беклофорте в высоких дозах (1000 мкг/сут и более) следует рекомендовать обязательное использование спейсера, что снижает риск возникновения системных побочных эффектов.
Таким образом, использование беклофорте в качестве базисного противовоспалительного препарата и вентолина в качестве ситуационного бронхолитического средства может служить примером рациональной и комплаентной фармакотерапии бронхиальной астмы независимо от ее этиологии и тяжести течения.
Бета2 адреномиметик что это
Из группы бронхолитиков наибольший интерес представляют вещества, стимулирующие β2-адренорецепторы. Они устраняют бронхоспазм путем активации β2-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с β2-адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др.)
Вещества, стимулирующие адренорецепторы (адреномиметики) по направленности действия подразделяются на α-адреномиметики (норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин), в том числе для местного применения — топические (фенилэфрин, ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин, инданазоламин, тетризолин), α- и β-адреномиметики (эпинефрин, эфедрин, дэфедрин), β-адреномиметики (β1 и β2) (изопреналин, гексопреналин, орципреналин) и селективные β2-адреномиметики короткого (тербуталин, сальбутамол, фенотерол) и длительного (кленбутерол, салметерол, формотерол) действия.
Кроме того выделяют также адреномиметики прямого действия – непосредственно стимулирующие адренорецепторы (норэпинефрин, эпинефрин, изопреналин и др.), непрямые (симпатомиметики) – вызывающие выделение медиатора норэпинефрина в синаптическую щель или способствующие его образованию в пресинаптических пузырьках (орципреналин) и смешанного действия (эфедрин, дэфедрин).
В настоящее время в клинической практике наиболее широко применяются лекарственные средства с высокой селективностью в отношении β2-адренорецепторов и мало подверженные воздействию ферментов (тербуталин, сальбутамол, фенотерол), а также обладающие большой продолжительностью действия (формотерол и салметерол). Данные препараты используются как правило в составе комбинированных лекарственных средств (β2-стимуляторы длительного действия в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с назначением их компонентов в отдельности.
Механизм действия
Фармакологические эффекты адреномиметиков опосредованы стимуляцией β2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, плотность которых увеличивается по мере уменьшения диаметра последних, а также на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и др. При присоединении молекулы агониста к β2-адренорецептору происходит изменение конформации последнего. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs-белком, который в свою очередь активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Последствием чего является индукция протеинкиназы А и стимуляция процесса транскрипции ДНК, снижение внутриклеточной концентрации Ca2+, приводящее к расслаблению гладкой мускулатуры. Накопление цАМФ также способствует переходу рецептора в неактивное состояние. В2-адреностимуляторы препятствуют поступлению ионов Са 2+ в клетки, ингибируют активированное аллергеном высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов и др.) из тучных клеток, обладают противовоспалительными эффектами, уменьшая проницаемость сосудов, а также оказывают профилактический эффект на гистамининдуцированный бронхоспазм, тормозят острую аллергическую реакцию, в том числе провоцируемую физической нагрузкой и холодным воздухом, повышают секрецию слизи, увеличивают мукоцилиарный клиренс, улучшают работу дыхательных мышц.
Важнейшим свойством β2- адреностимуляторов является их селективность в отношении β2-адренорецепторов. В частности, селективностью определяется выраженность кардиальных эффектов β-агонистов и оценивается соотношением дозы лекарственного средства, обладающей бронхолитическим свойством (стимуляция β2-адренорецептора) к дозе, оказывающей возбуждающее действие на миокард (стимуляция β1-адренорецептора). Селективные адреномиметики оказывают меньшее влияние на β1-адренорецепторы, расположенные в миокарде. Так, по сравнению с изопротеренолом, фенотерол обладает в 20 раз, а салметерол — в 10 000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за 1, то селективность фенотерола составляет 120, сальбутамола — 1375, а салметерола — 85 000. Еще большим сродством к β2-адренорецептору обладает формотерол, являющийся в отличие от салметерола (частичный агонист) их полным агонистом.
Фармакокинетика
Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути введения. Эпинефрин при пероральном приеме полностью инактивируется в желудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопреналин, орципреналин, тербуталин, сальбутамол, фенотерол и кленбутерол всасываются из желудочно-кишечного тракта.
При применении адреномиметиков могут быть использованы различные формы препаратов, однако наиболее рациональный путь введения — ингаляционный. После приема внутрь лекарственные средства подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность пероральных форм крайне низкая. При ингаляционном пути введения часть дозы по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). При применении дозированного аэрозоля в легкие попадает всего лишь 5—15% от дозы, при вдыхании сухой пудры несколько больше — до 30—38%, а при использовании небулайзера — 5—7%.
Адреномиметики практически не связываются с белками плазмы крови, лишь на 14—25 %. Исключение составляет формотерол — 61—65%. У β2-адреностимуляторов отсутствует зависимость между уровнем концентрации лекарственного средства в плазме крови и длительностью и выраженностью бронхолитического эффекта. Так, например, Т1/2 сальбутамола, оцененный по исчезновению тахикардии после его внутривенного болюсного введения, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие сальбутамола продолжается более 3 ч, хотя при этом препарат в плазме крови не определяется.
Т1/2 для изопреналина составляет 2 мин, для тербуталина и формотерола – 2—3 ч, для сальбутамола, салметерола, фенотерола 5—7 ч.
β2-адреностимуляторы подвергаются биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-ортометилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из которых обладают фармакологической активностью. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3—4 раза превосходит активность самого препарата, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Адреномиметики изопреналин, сальбутамол и тербуталин хорошо проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком. Действие эпинефрина после подкожного или внутримышечного введения начинается через 3—10 мин и продолжается 30—60 мин; действие эфедрина – через 15—20 мин при внутривенном введении и через 30—40 мин — после перорального приема и продолжается 4—6 ч, соответственно. При ингаляционном приеме изопреналина, его действие отмечается через 1 мин и сохраняет эффект в течение 1—2 ч.
Орципреналин начинает действовать через 30—60 с с сохранением эффекта в течение 3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фенотерол при ингаляционном введении оказывают быстрое бронхолитическое действие продолжительностью до 4—6 ч (у тербуталина и сальбутамола) и 7—8 ч (у фенотерола). Формотерол и салметерол обладают наиболее длительным бронхолитическим действием (до 12 ч), с различиями в скорости наступления эффекта: формотерол действуют быстро, а салметерол — несколько медленнее (через 30 мин).
Продолжительность действия β2-адреностимуляторов напрямую связана с размером молекулы и ее гидрофильными или липофильными свойствами. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину и гидрофильные свойства, благодаря чему быстро связывается с активной частью рецептора, чем объясняют быстрое начало его действия. Однако из-за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро элиминируется из бронхов, и продолжительность его действия не превышает 4—6 ч. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает быстрое начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов бронхиальной астмы. С другой стороны, препарат проникает во внутренний (липофильный) слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с активным участком рецептора. Таким образом, действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч.
Другой препарат длительного действия — салметерол — представляет собой длинную (25°А) молекулу, которая по липофильности в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности, салметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через 1 мин) депонируется в мембране клетки. После чего молекулы салметерола медленно перемещаются к активной области β2-адренорецептора, в связи с чем активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр молекулы лекарственного средства может неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает
большую продолжительность действия. Такая связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентной, продолжительность его действия не зависит от дозы и составляет более 12 ч. Наиболее длительным действием обладают салметерол и формотерол. Продолжительность действия сальбутамола несколько меньше, чем тербуталина и фенотерола.
Место в терапии
В пульмонологии основными показаниями к применению β2-адреностимуляторов являются бронхоспастические состояния и заболевания, в том числе бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоспастический синдром при других заболеваниях.
Наиболее часто в клинической практике применяют ингаляционные формы введения препаратов. Парентеральное введение адреномиметиков используется при тяжелых приступах бронхиальной астмы, сопровождающихся выраженным отеком слизистой оболочки и гиперсекрецией вязкой мокроты, препятствующих проникновению аэрозоля в мелкие бронхи.
Рекомендации по применению β2-адреностимуляторов:
Переносимость и побочные эффекты
Крайне нежелательным явлением при использовании β2-адреностимуляторов является их действие на сердечно-сосудистую систему. Изопреналин и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении β2-адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, в связи с этим при их применении чаще возникает тахикардия, аритмия и повышение артериального давления (вследствие увеличения сердечного выброса). Кроме того, фенотерол оказывает выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови. При этом сердечно-сосудистые эффекты при применении препаратов зависят не только от селективности, но и от дозы и способа введения. Побочное действие фенотерола и сальбутамола обычно максимально проявляется после 20—40 вдохов (по 100 мкг) через дозированный ингалятор. Среди β2-адреностимуляторов наибольшей кардиотоксичностью обладает изопреналин, способный вызывать субэндокардиальную ишемию. У больных с тяжелым течением бронхиальной астмы адреномиметики могут вызывать резкое снижение РаO2 вследствие нарушения соотношений вентиляция/перфузия. В редких случаях при их использовании отмечается тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов (неселективные β2-адреностимуляторы). Гипоксия значительно увеличивает риск нежелательных эффектов препаратов, в том числе кардиологических – повышается риск ишемии миокарда и аритмий, связанных с использованием адреномиметиков.
Нередко при применении β2-адреностимуляторов отмечается увеличение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови, что необходимо учитывать у больных сахарным диабетом. Селективные β2-адреностимуляторы в начале лечения могут вызывать тремор мышц.
Противопоказания и предостережения
Основными противопоказаниями к назначению лекарственных средств группы β2-адреностимуляторов являются: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии, артериальная гипертензия, гипертиреоз.
Контроль за безопасностью лечения должен включать ежемесячное проведение электрокардиограммы (продолжительность интервала QT не должна увеличиваться более чем на 15%), а также определение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Механизм действия
Фармакологические эффекты адреномиметиков опосредованы стимуляцией β2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, плотность которых увеличивается по мере уменьшения диаметра последних, а также на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и др. При присоединении молекулы агониста к β2-адренорецептору происходит изменение конформации последнего. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs-белком, который в свою очередь активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Последствием чего является индукция протеинкиназы А и стимуляция процесса транскрипции ДНК, снижение внутриклеточной концентрации Ca2+, приводящее к расслаблению гладкой мускулатуры. Накопление цАМФ также способствует переходу рецептора в неактивное состояние. В2-адреностимуляторы препятствуют поступлению ионов Са 2+ в клетки, ингибируют активированное аллергеном высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов и др.) из тучных клеток, обладают противовоспалительными эффектами, уменьшая проницаемость сосудов, а также оказывают профилактический эффект на гистамининдуцированный бронхоспазм, тормозят острую аллергическую реакцию, в том числе провоцируемую физической нагрузкой и холодным воздухом, повышают секрецию слизи, увеличивают мукоцилиарный клиренс, улучшают работу дыхательных мышц.
Важнейшим свойством β2- адреностимуляторов является их селективность в отношении β2-адренорецепторов. В частности, селективностью определяется выраженность кардиальных эффектов β-агонистов и оценивается соотношением дозы лекарственного средства, обладающей бронхолитическим свойством (стимуляция β2-адренорецептора) к дозе, оказывающей возбуждающее действие на миокард (стимуляция β1-адренорецептора). Селективные адреномиметики оказывают меньшее влияние на β1-адренорецепторы, расположенные в миокарде. Так, по сравнению с изопротеренолом, фенотерол обладает в 20 раз, а салметерол — в 10 000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за 1, то селективность фенотерола составляет 120, сальбутамола — 1375, а салметерола — 85 000. Еще большим сродством к β2-адренорецептору обладает формотерол, являющийся в отличие от салметерола (частичный агонист) их полным агонистом.