биосимиляры инсулина что это
Биосимиляры аналогов инсулина: что необходимо знать клиницисту
Бездетко Наталья Владимировна — доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакоэкономики Национального фармацевтического университета, Харьков
Актуальность проблемы
Сахарный диабет (СД) — общемировая медико-социальная проблема. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, 2015), в настоящее время СД диагностирован у 366 млн человек в мире, а к 2030 г. ожидается до 552 млн больных. В Украине на 1 января 2015 г. зарегистрирован 1 млн 198,5 тыс. больных СД, что составляет около 2,9% всего населения. Ежегодно количество больных увеличивается на 5–7% (Тронько М.Д., Чернобров А.Д., 2015).
Жизненно необходимым средством патогенетической терапии больных СД 1-го типа и значительной части пациентов с СД 2-го типа является инсулин, открытие которого в начале XX ст. коренным образом изменило судьбу больных СД. Дальнейшее развитие инсулинотерапии было направлено на совершенствование качества препаратов. В 1982 г. для клинического применения стал доступен генно-инженерный человеческий инсулин. Повышающиеся требования к уровню компенсации углеводного обмена стимулировали дальнейшие структурные изменения рекомбинантной молекулы человеческого инсулина и создание его аналогов путем замещения одной из аминокислот в определенной позиции молекулы. В распоряжение врачей и пациентов поступили короткодействующие аналоги инсулина, позволяющие лучше имитировать резкое и кратковременное повышение секреции эндогенного инсулина в ответ на прием пищи. С 2000 г. в клинической практике начали применять аналог инсулина длительного действия — инсулин гларгин. В 2015 г. на фармацевтическом рынке Украины зарегистрированы аналог инсулина ультрадлительного действия — деглюдек и инсулин гларгин 300 Ед./мл («Тожео СолоСтар»).
Все современные препараты инсулина относятся к классу лекарственных средств, производимых с помощью биотехнологий (Міністерство охорони здоров’я України, 2013в). Большинство аналогов инсулина являются оригинальными препаратами. Сложность процесса их разработки и производства обусловливает высокую стоимость этих лекарственных средств. Стандартный путь решения проблемы доступности современных лекарств для широких слоев населения — замена оригинальных препаратов на более дешевые воспроизведенные копии. Окончание сроков патентной защиты многих аналогов инсулина, в том числе инсулина гларгин, предоставляет фармацевтическим производителям возможность выводить на рынок их копии. В связи с этим вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных аналогов инсулина приобретает особую актуальность (Krämer I., Sauer T., 2010; Lavalle-González F.J., Khatami H., 2014; Климонтов В.В., Мякина Н.Е., 2015). Как практические врачи, так и организаторы здравоохранения должны четко представлять: чем отличаются лекарственные препараты, произведенные с помощью биотехнологий, от обычных лекарственных средств, полученных путем химического синтеза и в чем принципиальна разница между их копиями — генериками и биосимилярами.
Низкомолекулярные синтетические лекарственные средства и биотехнологические лекарственные препараты: характерные особенности
Четкие определения различным категориям лекарственных препаратов даны в действующем приказе Министерства здравоохранения (МЗ) Украины от 04.01.2013 г. № 3 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 року № 426 та визнання такими, що втратили чинність, деяких наказів Міністерства охорони здоров’я України з питань реєстрації лікарських засобів».
Оригинальный (инновационный) лекарственный препарат — лекарственный препарат, который впервые в мире зарегистрирован на основании полной документации, касающейся его эффективности, безопасности и качества (полного регистрационного досье). Оригинальный лекарственный препарат в зависимости от технологии производства может быть как химиосинтетическим, так и биотехнологическим.
Низкомолекулярные синтезированные лекарственные средства («обычные», химиосинтетические лекарственные средства — ХЛС) — лекарственные средства, получаемые путем последовательных стадий химического синтеза.
Высокотехнологические (биотехнологические) лекарственные препараты (БЛП) — лекарственные препараты, содержащие действующие вещества, полученные с помощью методов биотехнологии, таких как: генно-инженерная технология, клеточная инженерия, гибридомные технологии, инженерная энзимология, инженерная иммунология (Міністерство охорони здоров’я України, 2013б; 2015).
Действующей субстанцией БЛП является белковая молекула. Особые свойства белковых молекул определяют ряд принципиальных отличий между БЛП и обычными ХЛС.
Размеры молекулы БЛП значительно больше обычных ХЛС. Так, молекулярная масса метформина — 129 Да, глимепирида — 480 Да, инсулина — 5800 Да, ритуксимаба (иммуноглобулина класса G) — 150 тыс. Да.
Структура молекул ХЛС относительно проста, их свойства практически полностью определяются атомарным составом. Белковые молекулы БЛП имеют сложную пространственную вторичную, третичную и четвертичную структуру, определяющую их биологическую активность. Например первичная структура молекулы инсулина образована двумя полипептидными цепями, соединенными дисульфидными мостиками: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Вторичная структура инсулина образуется участками полипептидной цепи с упорядоченной конформацией. Третичная структура инсулина — это его трехмерная функционально активная конформация, когда концы А и В-цепей располагаются в непосредственной близости друг от друга, образуя гидрофобный центр молекулы, имеющий первостепенное значение для биологической активности инсулина. Доказано, что каждая цепь в отдельности биологической активностью не обладает, а приобретает ее лишь после формирования жесткой пространственной вторичной и третичной конфигурации (Lundblad R.L., 2009). Молекула инсулина также образует четвертичные структуры: в крови он присутствует в виде димера, а в поджелудочной железе — в качестве запасной формы содержится гексамер инсулина, стабилизированный ионами Zn 2+ (рис. 1).
Уникальная пространственная структура молекул БЛП, определяющая ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность сохранять стабильность и вызывать иммунные реакции, существенно зависит от особенностей технологического процесса (Ho R.J.Y., Gibaldi М., 2013). Несмотря на то что среди биотехнологических молекул инсулин является далеко не самой сложной и достаточно хорошо изученной структурой, любые отклонения в технологии производства могут привести к получению инсулина с отличными от оригинального препарата свойствами даже при идентичности первичной аминокислотной последовательности белка (Schellekens H., 2009; Home P., 2011).
Различия в технологии производства ХЛС и БЛП
ХЛС производят путем химического синтеза, каждая стадия которого известна и описана в соответствующем патенте. Общее число стадий невелико (например ацетилсалициловая кислота — 1 стадия, глимепирид — 4), процесс синтеза длится относительно недолго (часы). При надлежащих условиях производства все стадии синтеза могут быть четко воспроизведены.
Принципиальным отличием производства БЛП является обязательное участие в нем живых организмов, в связи с чем биотехнологический процесс намного сложнее и длительнее, чем химический синтез. Так, цикл производства биотехнологическим путем молекулы инсулина длится 6 мес, а препаратов, содержащих моноклональные антитела, полученные по рекомбинантной технологии, — 9 мес (Walsh G., 2005). Получение инсулина биотехнологическим методом включает следующие стадии:
1. Подготовка отрезка ДНК, кодирующей молекулу инсулина (вектора) из клеток человеческого организма.
3. Перенос векторной ДНК в генетический аппарат «хозяина».
4. Отбор клеток, содержащих рекомбинантную ДНК, и выделение специализированной клеточной линии.
5. Культивирование клеток в особой питательной среде, в которой нарабатываются продукты их жизнедеятельности, в том числе белок, закодированный векторной ДНК.
6. Извлечение и очистка продукта от С-пептида (при использовании Escherichia coli).
7. Формирование вторичной структуры инсулина (при использовании Escherichia coli).
8. Очистка и концентрация полученного инсулина с использованием кристаллизации, хроматографии, лиофилизации.
9. Изготовление лекарственной формы.
Для сложных белковых молекул БЛП также свойственны посттрансляционная модификация и гетерогенность (неоднородность). Молекула белка может трансформироваться за счет внутримолекулярных сшивок, олигомеризации, а также присоединения различных групп (гликозилирование, сульфатирование, фосфорилирование) (Jenkins N. et al., 2008; Ho R.J.Y., Gibaldi М., 2013). Наибольшая гетерогенность характерна для гликозилированных белков. Например ритуксимаб может содержать >100 различных гликозилированных вариантов одной и той же молекулы, что влияет на биологическую активность БЛП (Abès R., Teillaud J.L., 2010; Schiestl M. et al., 2011).
Биотехнологический процесс производства рекомбинантных и аналоговых инсулинов, когда различные цепи инсулина образуются независимо друг от друга, обязательно сопряжен с посттрансляционной модификацией. Потенциально к определенной степени гетерогенности могут приводить практически все этапы производства и очистки рекомбинантных и аналоговых инсулинов. В связи с этим производственный процесс должен включать многоуровневую систему жесткого контроля как конечного, так и всех промежуточных продуктов (Jenkins N. et al., 2008; Klein A.V. et al., 2014).
Биосимиляры и генерики: принципиальные отличия
Отличия между оригинальными ХЛС и БЛП определяют принципиальные различия их воспроизведенных копий. Эти различия закреплены уже в самой терминологии. Согласно регуляторным документам Всемирной организации здравоохранения, Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency — EMA) и полностью гармонизированным с ними документам МЗ Украины, генериками следует называть копии синтетических низкомолекулярных лекарственных препаратов, а для копий биотехнологических лекарственных препаратов следует использовать термин «биосимиляры» (не «биогенерики»!) (World Health Organization, 2009; Міністерство охорони здоров’я України, 2013б; 2015; European Medicines Agency, 2014).
Генерический лекарственный препарат (генерик) — лекарственный препарат, имеющий тот же самый количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и референтный препарат, и чья взаимозаменяемость с референтным препаратом доказана соответствующими исследованиями.
Подобный БЛП (биосимиляр) — БЛП, подобный по эффективности, безопасности и качеству зарегистрированному референтному биологическому лекарственному препарату, период патентной защиты которого закончился (Міністерство охорони здоров’я України, 2013б; 2015).
Понятие «генерик» неприменимо к копиям БЛП, поскольку между генериками и биосимилярями имеется принципиальное различие в степени их схожести с референтными (оригинальными) препаратами. При соблюдении определенных условий — надлежащем качестве действующей субстанции, вспомогательных веществ и технологии производства — генерик может быть практически идентичен оригиналу. Подтверждение биоэквивалентности (схожести фармакокинетических параметров оригинального и генерического препарата) является достаточным основанием для признания возможности взаимозаменяемости препаратов.
В отношении биосимиляров ситуация принципиально иная. Поскольку их производство связано с участием биологических объектов, обладающих значительной индивидуальностью и изменчивостью, биосимиляры никогда не могут быть идентичны референтному препарату — они могут быть только подобны ему. Именно подобны, но не идентичны! (Heinemann L., Hompesch M., 2011; Grabowski H. et al., 2014). Биосимиляры похожи на оригинальные БЛП по следующим характеристикам:
Биосимиляры отличаются от референтных БЛП по следующим параметрам:
Внедрение в клетку-производитель нужного фрагмента ДНК каждый раз приводит к получению несколько отличной рекомбинантной ДНК. Однажды созданная линия рекомбинантных клеток уникальна. Она дает начало уникальному оригинальному банку клеток, к характеристикам которого приспосабливается весь дальнейший процесс производства БЛП (Walsh G., 2005; Schellekens H., 2009; Kuhlmann M.K., Schmidt A., 2014). Получить точную копию биопрепарата, используя другой банк клеток, невозможно принципиально.
Производитель копии (биосимиляра) должен иметь весь объем данных по каждому этапу биотехнологического цикла — от собственного банка клеток и процесса производства, включая важнейшие промежуточные продукты, до системы внутреннего контроля и стандартов конечного продукта. Но у него нет доступа к данным об оригинальном БЛП, к его клеточным субстратам и банку клеток, важнейшим промежуточным продуктам, референтным стандартам, к комплексным и поэтапным методам анализа продукции, к эталонным образцам качества оригинального БЛП. Производитель биосимиляра создает и патентует свой вариант получения рекомбинантной ДНК, свой штамм клеток, питательную среду для клеточной культуры и др. Именно поэтому биосимиляры не могут воспроизводить оригинальные БЛП на 100%, следовательно, высока вероятность различий в эффективности и безопасности биосимиляров и референтных БЛП.
Одной из наиболее серьезных проблем безопасности терапии биосимилярами является иммуногенность — потенциальная возможность развития иммунных реакций (Kessler M. et al., 2006; Ebbers H.C. et al., 2012). Это связано с тем, что с применением современных аналитических методов не всегда можно полностью идентифицировать все нюансы строения молекулы БЛП и его биосимиляра, определить примеси, содержащиеся в очень малых количествах. В то же время иммунная система может выявлять малейшие отличия между структурой БЛП и биосимиляров и в ответ на эти отличия формировать иммунный ответ (Kuhlmann M.K., Marre M., 2010). Вызывать реакцию иммунной системы могут и оригинальные БЛП, но степень их иммуногенности тщательно мониторируется на этапах доклинического и клинического изучения перед выведением на фармацевтический рынок.
Важным фактором, способствующим развитию иммунных реакций, является способность биотехнологических белков к агрегации (Rosenberg A.S., 2006). Малейшие отличия производственного процесса биосимиляра от референтного препарата могут привести к более высоким уровням агрегации, что потенцирует иммуногенность (Owens D.R. et al., 2012). Иммуногенность биотерапевтических препаратов чрезвычайно важно учитывать еще и потому, что она может привести не только к тяжелым побочным эффектам, но также к резистентности пациента к целому классу лекарственных препаратов (Praditpornsilpa K. et al., 2011; Ebbers H.C. et al., 2012).
Таким образом, биосимиляры нельзя отождествлять с генериками: также, как их прототипы — оригинальные БЛП — биосимиляры характеризуются намного более сложной структурой и технологией производства, чем низкомолекулярные лекарственные препараты, созданные путем химического синтеза, а также гетерогенностью и иммуногенностью (Dranitsaris G. et al., 2011; Морозов А.М. та співавт., 2012).
Тот факт, что биосимиляры не идентичны, а лишь подобны оригинальным препаратам, означает, что их равная клиническая эффективность и безопасность может быть доказана только при проведении сравнительных клинических испытаний «head-tо-head». Если такие исследования не проводили, говорить о равной клинической эффективности и безопасности биосимиляра и оригинального БЛП категорически нельзя (Cheng S. et al., 2010; Dranitsaris G. et al., 2011; Klein A.V. et al., 2014).
Так, изучены качество, эффективность и безопасность 47 биоаналогов эритропоэтина, производимых различными фармацевтическими компаниями в 16 странах мира. Установлено, что рН 9 образцов и осмолярность 21 препарата превышали допустимые нормы. 1 образец не соответствовал спецификации по концентрации общего белка, в 8 препаратах последний превышал норму. При оценке эффективности (на мышах) 9 образцов не соответствовали норме, а 6 превышали пределы допустимых норм. В 2 образцах выявлен бактериальный эндотоксин (Schellekens H., 2009). В других исследованиях показано, что биологическая активность биосимиляров эритропоэтина различных производителей варьирует в пределах 70–200% по сравнению с установленным стандартом, что может иметь очень серьезные клинические последствия (Casadevall N. et al., 2002; Singh A.K., 2008). Получены доказательства различной эффективности оригинальных низкомолекулярных гепаринов и их биосимиляров различных производителей (Drouet L., 2012; Walenga J.M. et al., 2013).
Биосимиляры инсулина
Имеется ряд доказательств неэквивалентности оригинальных и воспроизведенных БЛП рекомбинантных инсулинов (European Medicines Agency, 2008a–c; Schellekens H., 2009; Шестакова М.В., Викулова О.К., 2011). В 2007 г. компания «Мarvel» (Индия) представила заявки на регистрацию в Европе трех биосимиляров человеческого инсулина: короткого (30%), длительного (70%) действия и комбинированного инсулина. Все заявки отклонены EMA по причине ряда недопустимых нарушений контроля качества, в том числе недостаточных данных о содержании примесей и иммуногенности препаратов. При проверке регистрационного досье выявлены многочисленные нарушения требований к клиническим исследованиям (отсутствие контроля уровня эндогенного инсулина), а также значимые отличия фармакокинетических и фармакодинамических характеристик биосимиляров от референтных препаратов (рис. 2). Клинические исследования эффективности (уровня гликозилированного гемоглобина) подтвердили различия между заявленными биосимилярами и референтными оригинальными инсулинами (European Medicines Agency, 2008a–c). При повторной подаче в 2012 г. заявка на регистрацию также была отклонена.
В начале 2000-х годов регулирующие правовые нормы в отношении биопрепаратов еще не были достаточно развиты. Само понятие «биосимиляр» впервые появилось лишь в 2003 г. в директиве Европейского Союза, где подчеркнута важность отличий биосимиляров от генериков (Commission of the European Communities, 2003). Первое руководство по биосимилярам инсулина увидело свет в 2005 г. В это время выведены на рынок ряд копий препаратов рекомбинантного человеческого инсулина: в Польше — Генсулин, в Индии — Инсуген, Восулин, Биосулин N, Биосулин R и Биосулин 30/70. При выведении на рынок эти препараты исследовали и регистрировали в соответствии с правилами регистрации генериков — проведено только изучение биоэквивалентности (Klein A.V. et al., 2014). Проведенный позже сравнительный анализ фармакокинетических характеристик этих и ряда других препаратов показал, что инсулины с одинаковым международным непатентованным наименованием (МНН), но разных производителей имеют существенные различия по времени начала действия, пику и продолжительности действия, а также составу дополнительных ингредиентов, что, несомненно, влияет на эффективность и безопасность инсулинотерапии (Шестакова М.В., Викулова О.К., 2011).
Торговое наименование
Лекарственная форма
Компания-производитель, страна (год)
Клинические исследования
Одобрены к применению
«Gan & Lee», Китай (2005)
«East West Pharmaceutical»
(«Gan & Lee»), Пакистан (2009)
Cheng S. et al., 2010
CTRI/2010/091/000012 Фаза I
(«Gan & Lee»), Мексика (2008)
«Wockhardt Ltd.», Индия (2009)
NCT01357603 фаза I
NCT01352663 фаза III
CTRI/2008/091/000226 фаза III
Verma M. et al., 2011
Зарегестрированы
Одноразовые ручки (DispoPen)
«Pharmaris Peru», Перу (2010)
Заявка представлена на рассмотрение
«Белмедпрепараты» («Gan & Lee»),
Заявка отклонена вследствие недостаточных данных по иммуногенности
Раствор для инъекций
«LaFranCol», Колумбия (2009)
До 2013 г. в Европе не было зарегистрировано ни одного биосимиляра инсулина гларгин. К настоящему моменту, в соответствии с требованиями ЕМА, на европейском рынке зарегистрированы два новых препарата инсулина гларгин: Toujeo ® (300 Ед./мл, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке, «Санофи-Авентис») и Abasaglar ® (100 Ед./мл, раствор для инъекций в картридже и предварительно заполненной шприц-ручке, «Эли Лилли»). Перед регистрацией этих препаратов в полном объеме проведены исследования для сравнения с референтным препаратом инсулина гларгин (Лантус ® ). При этом препарат компании «Эли Лилли» является биосимиляром инсулина гларгин 100 Ед./мл (Лантус ® ), а препарат Toujeo ® (300 Ед./мл) — новый гларгин на основе той же молекулы, но в силу изменения объема в 1 мл его фармакокинетические и фармакодинамические свойства изменились. В доступной литературе имеется отчет о проведенных исследованиях эффективности и безопасности новых препаратов инсулина гларгин (Blevins T.C. et al., 2015; Home P.D. et al., 2015; Rosenstock J. et al., 2015; UK Medicines Information, 2015). В резюме к отчету детально описаны потенциальные риски, связанные с внедрением этих препаратов в практику. Особое внимание уделено процедуре взаимозаменяемости. Подчеркнуто, что при переходе с референтного препарата Лантус ® на любой из зарегистрированных биосимиляров следует проводить обучение пациента и персонала относительно дозирования нового препарата, особенностей применения лекарственной формы (шприц-ручки или съемного картриджа). Следует тщательно мониторировать равноэффективность доз, особое внимание уделять мониторингу побочных реакций (не менее 6 мес). Особо подчеркивается, что при назначении препарата инсулина гларгин следует использовать исключительно торговое название (не МНН) (UK Medicines Information, 2015).
Законодательная база регистрации биосимиляров инсулинов
Флагманами в сфере регулирования процесса разработки и выведения на рынок биосимиляров являются EMA и Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Начиная с 2005 г., ЕМА разработало целый ряд руководств касательно биотехнологических препаратов и их биосимиляров, которые регулярно пересматриваются и обновляются. Для препаратов, содержащих инсулин, разработано отдельное руководство. Его последняя редакция утверждена в 2015 г. (European Medicines Agency, 2015). В соответствии с этим руководством для регистрации на фармацевтическом рынке биосимиляра инсулина необходимо проведение комплекса доклинических и клинических исследований, доказывающих его подобие референтному препарату. Должны быть проведены исследования, позволяющие дать развернутую физико-химическую характеристику молекулы (с учетом первичной, вторичной и третичной структуры), детальный анализ любых примесей. Обязательно изучение биологической активности, аффинности к инсулиновым рецепторам, токсикологического потенциала, проведение оценки потенциала развития иммунных реакций с образованием специфических антител к препарату/примесям. Минимальный комплекс клинических исследований должен включать изучение:
В нашей стране понятие «биосимиляр» законодательно закреплено в приказе МЗ Украины от 04.01.2013 г. № 3 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 р. № 426 та визнання такими, що втратили чинність, деяких наказів Міністерства охорони здоров’я України з питань реєстрації лікарських засобів», а также в обновленной версии приказа МЗ Украины от 23.07.2015 г. № 460 «Про внесення змін до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та затвердження Порядку перевірки матеріалів, доданих до заяви про державну реєстрацію окремих лікарських засобів, щодо їх обсягу».
В настоящее время регуляторная база регистрации биосимиляров в Украине гармонизирована с европейским законодательством. В период 2013–2014 гг. Государственным экспертным центром МЗ Украины разработан и утвержден блок нормативных документов касательно всего спектра вопросов, связанных с фармацевтической разработкой, определением качества и стабильности биотехнологических продуктов, принципы доклинического и клинического изучения биосимиляров (Міністерство охорони здоров’я України, 2013а; г–е; Нестерчук М.М. та співавт., 2013).
Особое внимание уделено вопросам фармаконадзора за применением биосимиляров. Рутинный фармаконадзор, предусматривающий сбор спонтанных сообщений о нежелательных побочных реакциях и подачу регулярно обновляющихся отчетов о безопасности, является обязательным условием пребывания биосимиляра на фармацевтическом рынке. Кроме того, для всех биосимиляров при выходе на рынок необходимо составлять план управления рисками — программу долгосрочного контроля безопасности терапии, направленную на выявление всех клинически значимых признаков иммуногенности и других нежелательных побочных реакций после регистрации препарата (Матвєєва О.В. та співавт., 2012; Calvo B., Zuñiga L., 2014). При этом подчеркивается, что для адекватного учета информации о нежелательных эффектах, а также суждения о клинической эффективности биосимиляров необходимо использовать не МНН, а торговое название конкретного препарата конкретного производителя.
Рынок биосимиляров в ближайшие годы будет активно развиваться. Все больше фармацевтических компаний берутся за производство биотехнологических продуктов. Создание отечественных аналогов высокотехнологических лекарственных препаратов — это путь к снижению их стоимости и повышению доступности для широких слоев населения. В то же время следует помнить, что имеющиеся принципиальные отличия биосимиляров от генериков требуют совершенно иного подхода к контролю качества, требованиям к регистрации, фармаконадзору и, особенно, к взаимозаменяемости биотехнологических препаратов. Принимая решение о выборе препарата, следует всегда помнить, что замена оригинальных биотехнологических препаратов на биосимиляры — это не вопрос стоимости лечения, а вопрос здоровья и жизни пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями, не поддающимися лечению с помощью обычных лекарственных средств. Анализ мирового фармацевтического рынка свидетельствует, что разница в стоимости оригинального биотехнологического препарата и качественного биосимиляра не превышает 10–15% (International Market Analysis Research and Consulting (IMARC), 2010; China Research and Intelligence, 2015). Более значительное снижение стоимости биосимиляра требует пристального внимания к вопросу достижения такого удешевления.