бисогамма или бисопролол что лучше

Возможности бисопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Бисопролол относится к самым высококардиоселективным бета-адреноблокаторам. Рассмотрены преимущества применения бисопролола при артериальной гипертензии, его использование при различных формах ишемической болезни сердца и выбор качественного препарата.

Bisoprolol is related to the most high-cardioselective beta-blockers. The advantages of bisoprolol use in arterial hypertension were considered, as well as its use in different forms of ischemic heart disease, and selection of high-quality medication.

В реальной клинической практике бета-адреноблокаторы (БАБ) — одни из наиболее широко используемых лекарственных средств в терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вопросы выбора БАБ по-прежнему сохраняют свою актуальность.

Как известно, бета-1-селективные АБ превосходят неселективные: они значительно меньше повышают периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени уменьшают выраженность вазоконстрикторной реакции на катехоламины и, следовательно, более эффективны у курящих, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД), реже вызывают синдром отмены. Бета-1-селективные АБ могут применяться у больных с обструктивными заболеваниями легких, в меньшей степени изменяют липидный состав крови.

К одному из самых высококардиоселективных БАБ относится бисопролол (Бидоп). Сродство бисопролола к бета-1-адренорецепторам в 75 раз выше, чем к бета-2-адренорецепторам. В стандартной дозе препарат почти не оказывает блокирующего действия на бета-2-адренорецепторы и поэтому лишен многих нежелательных эффектов. Бисопролол в терапевтических дозировках (2,5–10,0 мг/сут) не вызывает бронхоспазма и не нарушает дыхательную функцию у лиц с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Кроме того, бисопролол не ухудшает функцию почек и внутрипочечную гемодинамику, не влияет на углеводный обмен и не повышает содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [1].

Данные свойства обусловливают применение бисопролола при различных ССЗ, в первую очередь при артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Преимущества бисопролола при артериальной гипертензии

Основными показаниями при применении БАБ у больных АГ являются: ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), тахиаритмии, глаукома [2].

По антигипертензивной активности бисопролол не уступает другим БАБ и по ряду показателей превосходит их. Двойное слепое рандомизированное исследование BISOMET показало, что бисопролол, как и метопролол, снижает артериальное давление (АД) в покое, однако значительно превосходит метопролол по влиянию на систолическое АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке [3]. Выраженная эффективность бисопролола у пациентов, ведущих активный образ жизни, побуждает назначать препарат более молодым пациентам с АГ.

В этой связи следует напомнить о мифах про влияние БАБ на эректильную функцию. Часто прием БАБ связывают с возможностью возникновения сексуальной дисфункции. В отношении бисопролола убедительно доказано отсутствие негативного влияния на сексуальную функцию у мужчин. Данное свойство бисопролола повышает приверженность к лечению молодых пациентов-мужчин, которые начинают страдать АГ в активные годы жизни. В исследовании L. M. Prisant и соавт. продемонстрировано, что частота сексуальной дисфункции при приеме бисопролола не отличалась от таковой при приеме плацебо [4].

При сравнении бисопролола с антагонистами кальция (нифедипин) и ингибиторами ангитензинпревращаюшего фермента (ИАПФ) (эналаприл) выяснилось, что он обладает не меньшей антигипертензивной активностью. Более того, в сравнительном рандомизированном исследовании бисопролол (10–20 мг/сут) приводил к достоверному уменьшению индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 11%, что было идентично эффекту ИАПФ (эналаприл, 20–40 мг/сут) [5].

В другом исследовании изучали эффективность бисопролола в дозах 5–10 мг у больных АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Через 6 месяцев индекс ММЛЖ достоверно уменьшился на 14,6%, толщина миокарда задней стенки левого желудочка (ЛЖ) и межжелудочковой перегородки на 8% и 9% соответственно, а объем полостей и фракция выброса ЛЖ не изменились. При этом регресс гипертрофии ЛЖ нельзя было объяснить одним лишь гипотензивным действием, у 5 пациентов, не достигших нормальных цифр АД, также отмечалось снижение индексов ММЛЖ [6].

Оценка органопротекторных свойств, в том числе влияния различных антигипертензивных препаратов на жесткость артериальной стенки, в настоящее время является предметом активного изучения и дискуссий. С учетом открытия новых маркеров сердечно-сосудистого риска приведем данные о влиянии бисопролола на центральное давление, пульсовое давление и жесткость сосудистой стенки. Жесткость сосудистой стенки — это один из главных факторов, определяющих пульсовое АД. И жесткость сосудистой стенки, и пульсовое давление тесно коррелируют с такими конечными точками, как сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда и инсульт. Еще более тесную взаимосвязь с сердечно-сосудистым риском имеет центральное, или аортальное, пульсовое давление [7].

Бисопролол в дозе 10 мг у пациентов с АГ приводил к достоверному снижению скорости пульсовой волны, а также улучшению эластичности плечевой артерии.

В исследовании ADLIB изучались эффекты различных классов антигипертензивных препаратов (амлодипин 5 мг, доксазозин 4 мг, лизиноприл 10 мг, бисопролол 5 мг и бендрофлуметиазид 2,5 мг) на показатели жесткости сосудистой стенки — центральное давление, отраженную волну и индекс аугментации. Наиболее выраженное снижение АД на плечевой артерии вызывал лизиноприл и бисопролол. Бисопролол наравне с лизиноприлом и амлодипином снижал центральное АД. При этом бисопролол оказывал противоположное влияние на индекс аугментации и скорость отраженной волны: индекс аугментации был выше при применении других препаратов, а скорость отраженной волны была максимальной при лечении бисопрололом [8].

Нельзя не остановиться на аспектах лечения АГ у тучных пациентов. АГ диагностируется у 88% больных с абдоминальным типом ожирения [9].

Несмотря на то, что БАБ относятся к основному классу препаратов в лечении АГ, ожирение и метаболический синдром не служат преимущественным показанием для их назначения, хотя использование БАБ у тучных пациентов имеет патогенетическое обоснование, учитывая ключевую роль гиперактивности симпатической нервной системы в развитии АГ при ожирении.

Боязнь назначить БАБ пациенту с метаболическим синдромом обусловлена опасениями ухудшения течения СД. БАБ обладают разным продиабетогенным потенциалом. Так, на фоне приема бисопролола и небиволола у больных АГ и СД не отмечалось изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному повышению ее уровня. Было выявлено, что бисопролол не изменяет уровень глюкозы в крови у больных СД, при этом не требуется коррекции доз гипогликемических средств, что свидетельствует о его метаболической нейтральности [10].

Исследования с участием больных СД, проведенные с бисопрололом, показали, что благодаря высокой селективности препарат не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен и может применяться у больных СД.

Положительным свойством бисопролола для назначения тучным пациентам с АГ служит его уникальная возможность растворяться как в жирах, так и в воде (амфифильность). Бисопролол в связи с амфифильными свойствами на 50% подвергается биотрансформации в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Учитывая частое наличие у больных метаболическим синдромом «скомпрометированной» печени в виде неалкогольной жировой болезни печени, применение бисопролола оправдано для лечения АГ у данной категории пациентов. Амфифильность обусловливает сбалансированный клиренс бисопролола, что объясняет низкую вероятность его взаимодействия с другими препаратами и большую безопасность при применении у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью [11].

Полиморбидность и наличие у одного пациента одновременно ХОБЛ и ССЗ заставляет тщательно подходить к выбору БАБ. Установлено, что назначение БАБ пациентам с ХОБЛ, перенесшим инфаркт миокарда, снижает риск смертности на 40% (по сравнению с аналогичной группой пациентов без назначения БАБ). По данным S. Chatterjece, у больных с бронхиальной астмой изменения бронхиальной проходимости на фоне приема 10 и 20 мг бисопролола достоверно не отличались от таковых на фоне плацебо [12].

Кардиоселективный БАБ бисопролол у пациентов с ССЗ и сопутствующей ХОБЛ не оказывает отрицательного влияния на бронхиальную проходимость и улучшает качество жизни больных, тогда как менее селективные атенолол и метопролол ухудшали проходимость дыхательных путей у данной категории пациентов [13].

Применение бисопролола при различных формах ИБС

Отечественные рекомендации по диагностике и лечению ИБС [14] рассматривают БАБ как препараты первого ряда для лечения различных форм ИБС, в том числе служат необходимым компонентом терапии больных с инфарктом миокарда в анамнезе и ХСН. Именно в этих клинических ситуациях БАБ способны улучшить прогноз пациентов.

Антиангинальные свойства позволяют назначать бисопролол для профилактики ангинозных приступов пациентам со стабильной стенокардией напряжения. В многоцентровом клиническом исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) продемонстрировано, что бисопролол эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма [15]. В этом исследовании также показано влияние на улучшение прогноза при ИБС на фоне применения бисопролола. Доказано, что частота сердечно-сосудистых событий на фоне терапии бисопрололом достоверно ниже, чем при приеме нифедипина и плацебо.

Было также установлено, что по антиангинальной эффективности бисопролол сравним с атенололом, бетаксололом, верапамилом и амлодипином. В других исследованиях доказано, что бисопролол эффективнее предотвращает возникновение ангинозных приступов и в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам, чем изосорбида динитрат (используемый в виде монотерапии) и нифедипин. У больных стабильной стенокардией бисопролол может использоваться в сочетании с другими антиангинальными средствами (в частности, с нитратами и антагонистами кальция).

Установлено, что бисопролол значимо снижает риск инфаркта миокарда и смертности от ССЗ у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на магистральных артериях. В качестве средства вторичной профилактики инфаркта миокарда оправдано применение бисопролола у стабильных больных, перенесших инфаркт миокарда (начиная с 5–7 суток заболевания) [16].

Выбор бисопролола

Учитывая широкий ассортимент лекарственных средств на российском рынке и необходимость адекватного выбора, весьма актуальна проблема взаимозаменяемости оригинальных препаратов на генерические по экономическим соображениям. Основное ограничение в повсеместном использовании оригинальных лекарственных средств — их высокая стоимость. С другой стороны, хорошо известен факт высокой эффективности оригинального препарата. При выборе генерика необходимо иметь данные о терапевтической биоэквивалентности оригинальному препарату. Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинического изучения генерика с выполнением сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом с целью изучения его эффективности и безопасности.

Подробнее остановимся на данных клинических исследований с участием российских пациентов с АГ и ИБС по оценке эффективности препарата Бидоп (бисопролол).

В 2012 г. К. В. Протасовым и соавт. проведено сравнение клинической эффективности и безопасности оригинального и генерического препаратов бисопролола для больных АГ и пациентов со стенокардией напряжения. Обследованы 30 больных АГ 1–2 степеней (средний возраст — 47 лет). Пациенты были рандомизированы в группы оригинального бисопролола и препарата Бидоп, которые назначали в стартовой дозе 5 мг/сут. Через 6 недель лечения и 2 недели отмывочного периода препарат заменили на альтернативный, после чего терапию продолжили до 6 недель. Схема исследования представлена на рис.

Исходно, на 2-й и 6-й неделях терапии регистрировали АД, ЧСС, нежелательные побочные реакции, анализировали результаты самостоятельного контроля АД (СКАД). Исходно и на 6-й неделе проводили суточное мониторирование АД (СМАД). К 6-й неделе лечения офисное АД достоверно снизилось в группе оригинального бисопролола на 23,0/10,5 мм рт. ст., в группе генерика — на 21,2/10,0 мм рт. ст., межгрупповые различия недостоверны. Целевой уровень АД (

О. Н. Корнеева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник

Оригинальный бисопролол и дженерики. Можно ли слепо доверять воспроизведенным лекарственным препаратам?

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Статья посвящена сравнительной эффективности оригинального бисопролола и его дженериков

Для цитирования. Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Оригинальный бисопролол и дженерики. Можно ли слепо доверять воспроизведенным лекарственным препаратам? // РМЖ. 2016. No 12. С. 749–752.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке обращается более 20 тыс. торговых названий лекарств, при этом количество международных непатентованных наименований (МНН) едва достигает 2500 [1, 2]. Потребителю без медицинского образования разобраться с выбором лекарственного препарата очень сложно. Иногда не ясно, почему цена двух препаратов с одним общим названием различается в несколько раз. И если пациент, проигнорировав рекомендации врача, решает купить самостоятельно препарат «подешевле», то скорее всего препарат ему либо не поможет, либо поможет, но в более высоких дозах, став причиной иногда весьма тяжелых и не всегда предсказуемых нежелательных лекарственных реакций [3–6].
На фармацевтическом рынке присутствуют оригинальные препараты (бренды, референтные препараты) и воспроизведенные препараты (дженерики, или генерики). Воспроизведенные лекарственные препараты, обладающие биоэквивалентностью, далеко не всегда равны по эффективности и безопасности оригинальным препаратам. Относительно низкая стоимость дженериков – их основное и, наверное, единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества, – может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства [4–6]. А потому вопрос оригинальных препаратов и их аналогов требует более широкого освещения.
Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет. Преимуществами оригинальных ЛС являются: доказанные в крупных рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования включают многомесячный, более того, многолетний, период наблюдения, объективные критерии контроля и четкие конечные точки. Кроме того, в клинических исследованиях новых оригинальных препаратов участвует достаточно большое количество пациентов, что позволяет широко и с большой степенью уверенности интерпретировать и анализировать данные. Разработка, синтез, доклинические и клинические исследования эффективности, безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового ЛС – дорогостоящий, длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата [1, 4, 6–9].
Дженерик – это воспроизведенный лекарственный препарат, биоэквивалентный оригиналу, имеющий тот же состав действующих (активных) веществ, но, как правило, отличающийся от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ. Он должен поступать на рынок после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата. Более низкая стоимость дженериков (хотя на российском рынке встречаются дженерики, которые дороже оригиналов) обусловлена тем, что его поступлению на рынок не предшествуют 3 этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. Таким образом, около 50% себестоимости дженерика составляет стоимость активной субстанции, другая половина уходит на рекламу и продвижение дженерика. Для того чтобы снизить стоимость препарата, фармацевтические компании, производящие дженерики, либо используют отличную от оригинальной технологию производства, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций с недостаточной степенью очистки. Обычно активная субстанция приобретается в странах, малодоступных для контроля. Также объяснением низкой стоимости ЛС – дженериков служит отсутствие важных этапов проверки лечебной эффективности: клинических исследований воcпроизводимого препарата, сравнительных клинических исследований с оригиналом, изучения профиля безопасности, долгосрочных, многолетних исследований отдаленных последствий терапии [4, 6, 10, 11].
Низкая, по сравнению с оригинальным препаратом, стоимость воспроизведенного препарата должна настораживать, а не радовать. Это может говорить об использовании устаревшего оборудования, или о малоизвестном производителе, или о подделке (в лучшем случае с заниженной в несколько раз концентрацией действующего вещества). Исключением могут являться разве что достаточно «старые», известные препараты, выпускающиеся более 50 лет [12].
Замена дженериком – один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Но не всегда снижение стоимости дженерика оставляет сохранным качество ЛС, и подобная экономия в результате оборачивается непредвиденными расходами. В Законе РФ «О лекарственных средствах» 1998 г. было введено понятие «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем был упущен центральный элемент: не указано, являются ли воспроизведенные ЛС копиями или аналогами оригинальных препаратов [13, 14]. В Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» до внесения изменений в 2015 г. в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов допускалась ускоренная процедура экспертизы ЛС по результатам исследования биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения [14, 15]. После внесения изменений Федеральным законом от 22.12.2014 № 429-ФЗ понятие оригинального препарата было и вовсе изменено на определение «референтный лекарственный препарат» [16].
Так можно ли сказать, что оригинальные (референтные) лекарства и дженерики полностью эквивалентны? Сопоставимость брендовых (оригинальных) и воспроизведенных (дженериковых) ЛС нередко подвергается сомнению.
Как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с разными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно различаться по терапевтической эффективности [14, 17, 18]. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но в первую очередь на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата: целевой уровень артериального давления (АД) и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния больного по специальным опросникам и т. д. Следует учитывать не только число больных, достигших в результате лечения целевых показателей «уровня здоровья», но и дозу препарата, которая потребовалась для этого. Ярким примером клинической неэквивалентности дженериков служат данные, полученные в рандомизированном исследовании клинической эффективности достижения целевого уровня АД у больных артериальной гипертензией 5 препаратов эналаприла (Ренитек – оригинальный эналаприл, Энап, Эднит, Инворил и Энам – дженерики) [17]. Указанные дженерики биоэквивалентны оригинальному препарату Ренитек (производитель – MSD, Швейцария). Для достижения целевого уровня АД средняя доза Ренитека для одного больного составила 12 мг/сут, Энапа – 15 мг/сут, Эднита – 15,6 мг/сут, Инворила – 20,6 мг/сут, Энама – 36,6 мг/сут. На основании полученных результатов был сделан вывод о неодинаковой терапевтической эффективности воспроизведенных препаратов эналаприла и развеян миф о дешевизне дженериков, т. к. затраты при их применении были гораздо выше, чем при использовании оригинального Ренитека [17, 18]. Было показано, что дженерики β-адреноблокатора пропранолола на 40% отличаются от оригинального препарата. В другом исследовании отмечено, что дженерические препараты стрептокиназы имеют отличия в активности от 20,8 до 86,6% по сравнению с оригиналом [10, 14, 19].
К 2016 г. в России зарегистрировано уже более 20 дженериков бисопролола – Арител, Бидоп, Биол, Бипрол, Бисогамма, Бисомор, Корбис, Кординорм, Коронал, Нипертен и др. Эти препараты показали свою биоэквивалентность оригинальному бисопрололу (Конкор, производитель: Мерк КГаА, Германия, Такеда). Однако отсутствует достоверная доказательная база терапевтической эквивалентности дженериков Конкору. И напротив, существует несколько доказательств, что данные препараты далеко не одинаковы по эффективности и безопасности и отличаются от оригинального бисопролола даже по фармакоэкономическим параметрам далеко не в лучшую сторону [10, 23–26]. Стоит особо подчеркнуть, что приводимые обычно данные клинических и постмаркетинговых исследований описывают свойства именно оригинального препарата Конкор (Никомед/Такеда), а не его дженериков, которые обладают признаками биоэквивалентности, но не обладают терапевтической эквивалентностью, как и большинство других дженериков, присутствующих на российском фармацевтическом рынке.
В сущности, биоэквивалентность – это эквивалентность скорости и степени всасывания (биодоступности) оригинала и дженерика в одинаковых по концентрации дозах в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18–24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого дженерика. Затем изучается концентрация препарата в крови. Согласно российским требованиям отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться на 20% от показателей оригинального препарата. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех дженерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность – это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата. Дженерик терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, только если по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и референтный препарат, чья эффективность и безопасность установлены. Полная уверенность в сходной эффективности дженериков возможна только после проведения сравнительных рандомизированных клинических исследований на группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания [7–11, 14].
Примерами клинической неэквивалентности дженерических препаратов могут служить многочисленные публикации для специалистов терапевтического, кардиологического, неврологического, онкологического, дерматовенерологического профиля и пр.
Исследование «Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких» [20] показало, что только при назначении оригинального препарата достигаются целевой диапазон ЧСС и улучшение функции эндотелия, что позволяет реализовать долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты и говорить о его большей клинической эффективности. Дженерический препарат не оказывал влияния на функцию эндотелия: отсутствовали значимые изменения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), а также концентрации в сыворотке метаболитов оксида азота. Отмечено, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. Исходно у всех больных в исследовании имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 12 нед. у пациентов, принимавших оригинальный препарат, показатели функции внешнего дыхания (ФВД) не изменились, что обусловлено доказанной высокой кардиоселективностью (1:75) бисопролола. У обследованных пациентов, принимавших дженерический препарат, через 4 нед. лечения не отмечалось значимой динамики показателей ФВД, однако через 12 нед. зарегистрировано статистически значимое уменьшение показателей ФВД. Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме дженерического бисопролола, вероятнее всего, обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в нем вспомогательных веществ, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость. Таким образом, с целью предупреждения развития нарушений бронхиальной проходимости больным ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, следует назначать оригинальный бисопролол [20–22]. В продолжение данного исследования, Н.Ю. Григорьевой и соавт. проводилась сравнительная оценка терапевтической эквивалентности оригинального бисопролола (Конкора) и его дженериков (Бипрол, Биол, Нипертен). Оригинальный бисопролол (Конкор) оказывал более выраженный эффект на ЧСС по сравнению с дженериками. Только Конкор через 12 нед. лечения, в отличие от дженериков, оказывал выраженный положительный эффект на ЭЗВД (увеличивает ЭЗВД (+4,9±1,51%, р Литература

Источник