болезнь баттена что это за болезнь симптомы
Болезнь Баттена: ранние симптомы и диагностика
Болезнь Баттена — это наследственное неврологическое заболевание, которое часто приводит к летальному исходу. Как правило, оно развивается еще в детстве, в возрасте от 5 до 10 лет. Ранние симптомы включают судороги, ухудшение зрения, незначительные изменения в поведении пациента.
Патология и проявления болезни Баттена
Болезнь Баттена является наиболее распространенным заболеванием, известной под общим названием «Нейрональные цероидные липофусцинозы» (НЦЛ). Первоначально болезнь Баттена использовалась для описания ювенильной формы НЦЛ, но теперь чаще используется для обозначения всех форм НЦЛ.
Симптомы болезни Баттена вызваны скоплением в тканях организма веществ, называемых липопигментами, составными частями жира и белка.
Эти липопигментные отложения накапливаются:
В конце концов у детей развиваются умственные нарушения, судороги, ухудшается зрение и моторные навыки, пока они не станут слепыми и практически полностью обездвиженными.
Эпидемиология и наследственность при болезни Баттена
Данное заболевание относится к категории редких недугов. Болезнь Баттена наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Это означает, что ребенок должен унаследовать два дефектных гена (по одному от каждого родителя) для проявления и развития этой болезни.
Когда оба родителя являются носителями дефектного гена, у каждого ребенка этой пары есть шанс унаследовать заболевание.
Ткань исследуется с помощью электронного микроскопа для выявления отложений НЦЛ. Могут использоваться образцы:
Персонализированное лекарство помогло девочке с редкой нейродегенеративной болезнью
Американские медики создали новый генетический препарат для того, чтобы излечить восьмилетнюю Милу Маковец от болезни Баттена — редкой формы нейродегенерации. Врачи обнаружили у Милы уникальную мутацию, которая привела к развитию болезни, и разработали антисмысловой олигонуклеотид, который помог снизить тяжесть симптомов заболевания. Это редкий случай суперперсонализированного лекарства, которое больше никому не сможет помочь — по крайней мере, других больных с такой же мутацией врачи пока не нашли. Отчет опубликован в журнале The New England Journal of Medicine.
Под персонализированной медициной обычно подразумевают выбор лекарства с учетом особенностей пациента. Например, вместо того, чтобы руководствоваться стандартами назначений, можно отсеквенировать геном больного и подобрать препарат в зависимости от конкретной мутации. Или же можно забрать у него образец ткани (например, опухолевой), культивировать ее в лаборатории и проверить на ней, какое из существующих средств справится с болезнью лучше всего. Наконец, можно создать для пациента препарат из его же клеток: так делают сейчас, например, при генной терапии — клетки забирают, генетически модифицируют, размножают и вводят обратно. Такое лекарство, конечно, будет уникально — как и клетки каждого человека — однако в каждом из этих случаев врачи действуют по единому протоколу.
Американские врачи продемонстрировали пример суперперсонализированной медицины, в которой не только препарат, но и метод его создания и принцип работы разрабатывается под конкретного пациента. Группа врачей из разных клиник под руководством доктора Тимоти Ю (Timothy Yu) работала с девочкой по имени Мила Маковец (ее историю подробно рассказывает портал STAT).
В первые годы жизни Мила развивалась на одном уровне со своими сверстниками, лишь после трех лет ее мать стала замечать тревожные симптомы. Сначала — вывернутое положение ноги, потом неуклюжие движения, затем у девочки начало падать зрение, появились судороги. К 6 годам она практически ничего не видела, не могла самостоятельно глотать, стала хуже реагировать на внешние стимулы.
Неврологи диагностировали у Милы болезнь Баттена — редкое нейродегенеративное заболевание. Эту болезнь вызывает рецессивная мутация в гене MFSD8, то есть у девочки обе аллели этого гена должны были ее нести. Однако генетическая диагностика показала, что девочка, как и ее мать, — гетерозигота по этой мутации, вторая аллель гена выглядела здоровой.
Врачи, которые взялись разбираться в геноме Милы, обнаружили странные изменения в одной из некодирующих частей второго, «здорового» гена MFSD8. В большинстве наших генов есть «смысловые» участки — экзоны, которые несут информацию о строении белка, и «бессмысленные» промежутки — интроны, которые клетка потом удаляет из РНК с помощью сплайсинга, сшивая края экзонов между собой. Ученые выяснили, что в один из интронов в геноме Милы встроился ретротранспозон — один из мобильных элементов, которые путешествуют по ДНК. И в этом месте возник аномальный участок сплайсинга: клеточная машинерия сшивала предыдущий экзон не со следующий, а с краем этого ретротранспозона. В результате образовывался аномальный белок, который не работал. Таким образом, ни одна аллель MFSD8 в геноме Милы не была полноценной.
Лекарства от болезни Баттена, как и от большинства нейродегенеративных болезней, до сих пор не существует. И тем более нет готового способа справиться с уникальной вставкой ретротранспозона. Доктор Ю решил разработать лекарство с нуля. Для этого он и его коллеги ориентировались на одобренный несколько лет назад препарат нусинерсен. Это антисмысловой олигонуклеотид — то есть последовательность РНК, которая комплементарна и может прилипнуть к определенному участку РНК в клетке. Нусинерсен используется для того, чтобы исправить дефекты сплайсинга при спинальной мышечной атрофии. Фактически он блокирует «фальшивую» точку сплайсинга и не дает клетке внести разрыв в неправильном месте.
Ученые воспользовались этим же принципом, чтобы создать лекарство для Милы. Они отсеквенировали ее геном и РНК, определили точное место, где происходит неправильный сплайсинг, и создали набор олигонуклеотидов, которые могли бы с этим местом связаться. Всех кандидатов на роль лекарства ученые проверили на культуре клеток Милы. Оказалось, что один из олигонуклеотидов работает эффективнее других и в три раза повышает соотношение нормального белка к мутантному в клетках. На его основе создали препарат и назвали его «Миласен» — в честь единственной пациентки, которую с его помощью будут лечить.
Исследователи успели провести короткий эксперимент на крысах: им вводили «Миласен» в разных концентрациях и оценивали побочные эффекты. Никаких серьезных осложнений у животных не обнаружилось. В то же время, состояние Милы ухудшалось, и времени на проверки оставалось совсем мало. Обычно больным с синдромом Баттена не прогнозируют больше 11 лет жизни, поэтому ученые перешли к лечению. Сначала Мила получала инъекции раз в две недели, постепенно дозу увеличивали и перешли на инъекции раз в три месяца. Препарат вводили интратекально, то есть в спинномозговой канал, чтобы он быстрее доходил до нервной ткани.
Сейчас Мила проходит лечение уже больше полутора лет. Несмотря на то, что полностью остановить нейродегенерацию не удалось, и объем ее головного мозга продолжает уменьшаться, общее ее состояние улучшилось. Она научилась глотать самостоятельно, и ей больше не нужна трубка для кормления. Она реагирует на внешние стимулы. Сократилось и число судорожных приступов: если раньше их было до 30 в день и они длились несколько минут, сейчас их редко бывает больше 10, и они стали короче.
Исследователи отмечают, что им удалось создать лекарство так быстро — разработка заняла около года — только благодаря благоприятному стечению обстоятельств. Недавно вышел на рынок аналогичный препарат, и уже было известно, что он эффективен и нетоксичен, а мать Милы организовала сбор средств в ее поддержку, что позволило оплатить не только лечение, но и разработки. Тем не менее, едва ли стоит ожидать скорого повторения этой истории: в мире есть множество пациентов с уникальными мутациями, для которых не так просто подобрать терапию, нет аналогов, на которые можно ориентироваться, и нет денег на разработки. Да и сам «Миласен» едва ли поможет кому-то еще: больше пациентов с такой же точно мутацией врачи пока не нашли.
Антисмысловую терапию пробуют и на животных моделях самых разных заболеваний. Первые результаты есть уже по лечению бокового амиотрофического склероза, прионных болезней и хореи Гентингтона.
Государство есть не везде
Дети с болезнью Баттена выживут только в Москве и Чечне?
32 человека – столько сейчас живет в России детей с диагностированным орфанным заболеванием «нейрональный цероидный липофусциноз 2-го типа» (НЦЛ-2), известным также как болезнь Баттена. Болезнь тяжелая: без необходимого лечения пациенты не доживают до взрослого возраста. Москва и Чеченская Республика сегодня единственные регионы, где родителям не нужно добиваться жизненно важного лекарства в судах. В других субъектах РФ на суды уходит время, во многих случаях состояние детей непоправимо ухудшается.
Болезнь Баттена входит в перечень орфанных заболеваний Минздрава РФ как «болезнь эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ». Особенности течения: проявляется не раньше 23 лет, поражает клетки головного мозга. Из-за этого у пациентов начинаются эпилептические приступы, ухудшаются интеллект, двигательные функции, речь, зрение. К 78 годам дети с болезнью Баттена не встают с постели, умирают в 1012 лет.
Единственный препарат, способный остановить развитие заболевания, – церлипоназа альфа, появившийся на медицинском рынке в 2017 году под торговым названием бринейра. В России лекарство не зарегистрировано (в данный момент проходит процедуру регистрации) и стоит дорого: годовой курс лечения обходится около 5060 млн руб. Причем принимать препарат нужно пожизненно, один раз в две недели. Лекарство вводится прямо в головной мозг пациента с помощью специального порта, установка которого требует хирургического вмешательства.
Церлипоназа альфа не возвращает утраченные функции организма – препарат стабилизирует текущее состояние, продлевает жизнь и повышает ее качество. Чем раньше начинается терапия, тем лучше.
То лучше, то хуже
У Варвары Муфахаровой из города Гулькевичи Краснодарского края болезнь проявилась в январе 2019-го, когда ей было три года. Эпилептические приступы случались так часто, что у девочки, прежде не отстававшей в развитии от сверстников, отказали ноги, она почти перестала говорить.
Точный диагноз – НЦЛ-2 – семья узнала только спустя полгода, после сдачи генетического анализа. Почти сразу врачи назначили препарат церлипоназа альфа. Однако Минздрав Краснодарского края не обеспечивает лекарством маленькую пациентку, несмотря на решение суда «к немедленному исполнению».
Суд состоялся в январе 2020 года. В конце марта Министерство здравоохранения Краснодарского края получило разрешение на ввоз необходимого Варваре лекарства, но вместо объявления государственных торгов на закупку обратилось к производителю церлипоназы альфа с просьбой предоставить препарат бесплатно.
Фармацевтическая компания BioMarin, которая производит церлипоназу альфа, выделила несколько флаконов лекарства, но при одном условии: лечение Варвары Муфахаровой безо всякого перерыва обязательно подхватит краевой минздрав.
В начале июля девочка получила первую инфузию препарата. После второго приема, по словам мамы Татьяны Митейко, Варя начала ползать. После третьего и четвертого вливания стала снова учиться ходить. Заново вспоминала слова, которые перестала произносить. Когда лекарства оставалось еще на два вливания, в минздраве родителям сообщили: средства на закупку препарата ищут. Последняя инфузия прошла в конце сентября. Следующая была запланирована через две недели, но лекарство минздрав не предоставил.
В конце октября Минздрав Краснодарского края в очередной раз ответил родителям Варвары Муфахаровой: «Учитывая. что лечение необходимо проводить дорогостоящим препаратом. изыскиваются финансовые средства для проведения процедуры закупки».
Состояние девочки с момента последней инфузии ухудшилось. Варвара Муфахарова почти перестала есть и спать. Ее опять не держат ноги. Вернулись частые эпилептические приступы.
– Церлипоназа альфа – препарат серьезный, его нельзя сначала назначить, сделать несколько инфузий, а потом без медицинского заключения прекратить лечение, – говорит Анастасия Татарникова, руководитель автономной некоммерческой организации «Дом редких», которая помогает российским пациентам с орфанными заболевания, в том числе детям с НЦЛ-2, защищать свои права. – Кроме того, врачи сразу заметили улучшение состояния Вари. Это не рядовая ситуация, потому что эффект церлипоназы альфа обычно оценивают не ранее чем через полгода после начала лечения.
Лечащие врачи девочки еще в сентябре сообщили в Минздрав Краснодарского края о том, что их маленькой пациентке значительно лучше.
– Даже в этом смысле у ведомства не может быть сомнений в необходимости препарата, – подчеркивает Анастасия Татарникова.
В неизвестности
Насколько долго Варе Муфахаровой придется ждать лекарства и насколько необратимы будут ухудшения в ее случае – неизвестно. Ее маме в Министерстве здравоохранения Краснодарского края обещают, что деньги вот-вот выделят или уже выделили, но подтверждения этому пока нет. Семья надеется на лучшее: в соседнем же регионе, в Ростовской области, лекарство для пятилетнего мальчика с НЦЛ-2 закупили на средства госбюджета. И гораздо быстрее, чем Варе Муфахаровой: суд прошел в марте 2020 года, позже, чем в Краснодарском крае, а пациент лечится с октября.
Правда, есть и другой пример, когда с препаратом региональный минздрав откровенно опоздал.
В Екатеринбурге семья Файдаровых два с половиной года – с середины 2017-го по конец 2019-го – добивалась покупки церлипоназы альфа для своих двоих детей-погодок – Дианы и Демида. У Дианы болезнь была выявлена раньше из-за начавшихся ухудшений. У Демида тяжелых проявлений заболевания еще не было. Чтобы его спасти, зафиксировать состояние, нужно было вводить назначенный врачами дорогой препарат. Сейчас дети Файдаровых получают лекарство, но Диана питается через зонд, а Демид уже не поднимается с постели.
В настоящий момент 12 детей из разных регионов России получают церлипоназу альфа. Пенза, Екатеринбург, Новосибирская, Владимирская, Воронежская, Ростовская и Московская области, Башкортостан, Хакасия – во всех этих регионах родителям пришлось судиться за лекарство и долго обивать пороги местных минздравов, чтобы их дети начали получать препарат бесплатно.
– Часто местные минздравы отказываются закупать лекарство из-за того, что оно не зарегистрировано в России, – объясняет юрист АНО «Дом редких» Кирилл Куляев. – Однако это не может становится причиной отказа, заявил Верховный суд в сентябре 2019 года во время процесса, где решалось, обеспечивать ли препаратом девочку с НЦЛ-2. Родители дошли до высшей инстанции, чтобы доказать свою правоту.
Решение Верховного суда сейчас помогает выигрывать в судах первой инстанции, однако региональные минздравы чаще всего подают апелляции, ждут решения суда второй инстанции, чтобы начать закупать препарат. Единственное исключение – Новосибирск: здесь церлипоназу альфа для ребенка купили после первого же судебного решения.
От чего зависит, насколько быстро будет исполняться решение суда? Юрист полагает, от политической воли в конкретных области или городе, человеческого фактора. Степень обеспеченности региона или его дотационность не всегда влияют на скорость финансовых поисков в бюджете, объявления закупок для обеспечения детей препаратом.
– Например, в Башкортостане были серьезные трудности с обеспечением ребенка непрерывной терапией, – рассказывает Кирилл Куляев. – Семье пытались помочь в прокуратуре, вмешался Следственный комитет, главу местного минздрава три раза привлекали к административной ответственности. Препарат в конце концов начали закупать, но по одному флакону, в лечении мальчика были перебои. Сейчас обеспечение наладилось, но что будет в следующем году, сказать трудно.
В Воронежской области, в городе Семилуки, тоже живет ребенок с НЦЛ-2. Его мать долго добивалась церлипоназы альфа для сына: местные СМИ описывали почти детективную историю, как врачи сначала согласились с тем, что препарат показан мальчику, а затем отказались от своего экспертного решения.
Почти в таком же положении, как Варя Муфахарова, сейчас находится пятилетняя Василиса Седова из Оренбурга. Единственное отличие: девочке еще не начинали вливать лекарство. В апреле мама Василисы, Анна Седова, выиграла суд, который встал на сторону маленькой пациентки с редким заболеванием. В сентябре апелляция оставила решение в силе. Пока региональный минздрав не торопится исполнять его, Василисе становится хуже.
Ни один родитель не откажется от борьбы за жизнь собственного ребенка. Но когда региональное здравоохранение сдастся, может быть уже поздно.
Куда переезжать?
Первая инфузия препарата церлипоназа альфа в России состоялась 26 августа 2019 года. Лекарство получила трехлетняя Лера Змейкова. Вливание прошло в одной из московских больниц, препарат девочке выдали по назначению врачей.
Лера, получившая лекарство в Москве, родом из Екатеринбурга – чтобы добиться помощи для дочери, пока заболевание не успело разрушительно отразиться на ее организме, родители практически сразу после постановки диагноза переехали в столицу. Они видели, к чему может привести долгое выбивание препарата из свердловского минздрава на примере брата и сестры Файдаровых и не хотели подобного повторения истории для Леры.
Лера Змейкова получает препарат регулярно, без перерывов и не отличается от остальных детей. В ее жизни существует только одно небольшое неудобство: приходится раз в две недели на три дня ложиться в больницу для проведения инфузии.
В чеченском селе Бено-Юрт девочка с НЦЛ-2 получила препарат после переписки родителей с республиканским минздравом, тоже без вмешательства суда.
В Москве кроме Леры Змейковой есть еще один ребенок с НЦЛ-2, его семья тоже переехала сюда из другого региона. Но переезжать в столицу всем семьям, где есть «редкие» дети, не выход, считает Кирилл Куляев:
– Если все нуждающиеся будут ехать за спасением в другой регион, пузырь орфанного обеспечения там очень быстро лопнет. Переезжать всем – это абсурд.
Известны случаи, когда российские семьи еще более кардинально меняли регион проживания ради лечения ребенка.
Анастасия Татарникова рассказывает о маме двоих сыновей с НЦЛ-2, которая переехала с детьми в Германию:
– Ее младшего сына позвали на клинические испытания церлипоназы альфа для детей до двух лет – старший не подходил по возрасту, но женщина все равно решила уезжать. Ей пришлось выбирать жизнь хотя бы для одного ребенка. Мы на связи с семьей, мама говорит, что очень скучает по родине, но высоко отзывается об организации медицинской помощи в Германии, в том числе паллиативной, которая уже необходима ее старшему сыну.
Дети из еще двух российских семей были приглашены на клинические исследования. После их завершения прием препарата церлипоназа альфа должен продолжаться, поэтому семьи решили обосноваться в Европе. Родители рассудили, что за границей шансов у их детей выжить гораздо больше.
Для того чтобы изменить ситуацию к лучшему и не заставлять семьи с тяжелобольными детьми ждать или переезжать в другую страну или в другой регион, необходимо переводить лекарственное обеспечение орфанных заболеваний, в том числе НЦЛ-2, на федеральный уровень, считают сотрудники АНО «Дом редких».
Сейчас в России создается фонд помощи детям с редкими болезнями, в октябре Анастасия Татарникова принимала участие в общественном обсуждении его возможной работы. Она надеется, что НЦЛ-2 войдет в приоритетный для финансирования список заболеваний, который будет сформирован Минздравом РФ.
Болезнь Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна
Болезнь Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна относится к наследственным генетическим заболеваниям и характеризуется нарушениями работы ионных каналов клеток, которое клинически проявляется замедлением при расслаблении мышц. Включает в себя три синдрома: миотонический, миопатический и эндокринно-обменно-трофический. Подвержены этому недугу молодые люди до 40 лет.
Причиной болезни Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна является передача генетического материала от родителей к детям по аутосомно-доминантному типу.
Симптомы болезни Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна
Симптомы болезни Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна следующие: слабость рук, трудности при передвижении, частые падения, нарушение мимики, атрофия некоторых отделов ног и рук, нарушение половой функции (может возникнуть бесплодие), понижение голоса, патологические изменения в работе кровеносной системы, понижение артериального давления, основного обмена, катаракта, выпадение волос и зубов, сухость кожи. Специалисты нашей клиники диагностируют болезнь Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна на основании оценки клинической картины, а также ДНК-анализа, электронейромиограммы (на ней появляются специфические признаки), магнитно-резонансной томографии.
Лечение болезни Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна
Лечение болезни Россолимо-Баттена-Штейнерта-Куршманна симптоматическое. Дипломированные специалисты нашей клиники обязательно назначат больному диету с небольшим содержанием калия и сделают все возможное для улучшения качества жизни пациента.
Лечение в Италии
(925) 50 254 50
Болезнь Баттена – наследственная патология нервной системы, встречающаяся очень редко. Первые симптомы появляются в детском возрасте. Чаще всего ими следует считать проблемы со зрением и появление судорог. Иногда первые проявления бывают немного другого плана – это изменения в поведении, речи, задержка в развитии, неспособность к обучению, неуклюжесть.
Все симптомы быстро прогрессируют и в итоге наступает летальный исход, поэтому заболевание считается плохим с прогностической точки зрения.
Сейчас известно о четырёх разновидностях этой патологии. Симптомы во всех случаях очень похожи, но сильно отличается возраст пациентов и скорость прогрессирования.
Вторая форма называется поздней. Первые симптомы появляются в возрасте от 2 до 4 лет. Типичными проявлениями следует считать потерю сил в мышцах и судороги, причём лечение противосудорожными препаратами не даёт никакого результата. Заболевание также прогрессирует очень быстро и летальный исход наступает в возрасте от 6 до 12 лет.
Ювенальная форма проявляет себя в возрасте 5 — 12 лет. Первые признаки – потеря зрения и судороги. Нарушения движений развиваются в самую последнюю очередь. Прогрессирует эта форма медленнее других. Летальный исход наступает в возрасте 20 – 30 лет.
И, наконец, взрослая форма, которая проявляется после 40 лет. Симптомы здесь будут едва заметными, прогрессирование медленное, слепоты не наступает. Несмотря на это, заболевание также приводит к смерти, правда происходит это через 10 – 12 лет от появления первых признаков.
Могут встречаться и другие симптомы, среди которых минимальный рост головы, что не соответствует возрасту, нарушение кровообращения рук и ног, что делает ступни и ладони постоянно холодными, ожирение, сильное искривление позвоночника, затруднённое дыхание, проблемы с глотанием, запоры, постоянный скрежет зубами.
Для пациентов, которые подвержены припадкам, могут быть назначены противосудорожные препараты, чтобы контролировать приступы. Кроме того, физические и/или трудовая терапия может помочь больным продолжать функционировать в течение более длительного периода времени.
Начало лечения стволовыми клетками для инфантильной и детской формы сейчас находится в стадии исследования. Есть надежда, что они или другие формы генотерапий могут быть эффективными при лечении болезней Баттена и Бильшовского-Янского.
В ноябре 2006 года, когда было получено одобрение из Управления по контролю качества лекарств и продуктов, Орегонский университет здоровья и науки начал клиническое исследование. При этом очищенные нервные стволовые клетки ввели в мозг ребенка шести лет, который страдал НЦЛ и разучился говорить. Это было первое введение фетальных стволовых клеток в мозг пациента. Уже в начале декабря ребенок, у которого был установлен диагноз «болезнь Баттена», почувствовал заметное облегчение. Он смог вернуться домой, появилась речь.
Главная цель этапа состояла в изучении безопасной трансплантации. И она была установлена, так как шесть больных, которые в рамках исследования получили лечение, а также иммуносупрессию, перенесли терапию хорошо. В результате их нейропсихологическое, медицинское и неврологическое состояние находилось в соответствии с нормальным течением заболевания.
! Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.