болезнь порфира что такое
Что такое Порфирия?
Порфирия — редкое генетическое заболевание, требующее экстренного лечения.
Порфирии — гетерогенная группа метаболических болезней, обусловленных дефектом одного из восьми ферментов, участвующих в синтезе гема. История заболевания порфирия связана с венценосными особами Англии и мифами о вампирах, которые в действительности видимо страдали порфирией. Порфирии относятся к редким заболеваниям и встречаются с частотой 0,5–10 случаев на 100 000 населения.
Большинство порфирий относится к врожденным заболеваниям, преимущественно с аутосомно-доминантным типом наследования. В некоторых случаях порфирии, нарушение метаболизма может быть приобретенным и возникать под действием факторов, способствующих ингибированию ферментов синтеза гема. Проявления различных форм порфирии определяются характером накоплением и экскрецией токсичных предшественников гема. Семь основных форм порфирии делятся на эритропоэтические (эритропоэтическая уропорфирия и эритропоэтическая протопорфирия) и печеночные (остальные пять форм), в зависимости от того, в каких тканях накапливаются порфирины и их предшественники.
В зависимости от клинических проявлений все порфирии можно разделить на формы порфирии, протекающие преимущественно с вегетативными нарушениями, кожными симптомами или смешанные формы. Порфирии, характеризующиеся приступами с вегетативными нарушениями, называются печеночными, или острыми.
Порфирия. Симптомы.
Порфирия, ввиду разнообразия клинических проявлений и сходства с другими, более распространенными заболеваниями, часто называется малой “притворщицей”. Часты случаи неверного, ошибочного поставленного диагноза или случаи поздней диагностики порфирии. Известны случаи когда больным, ввиду неверно поставленного диагноза, проводили ненужное хирургическое вмешательство на органах брюшной полости или на длительный период госпитализировали в психиатрическую клинику. Ошибочный или запоздалый диагноз порфирии отражается на особенностях ведения пациентов и приводит к печальным последствиям.
В целом острые порфирии чаще проявляются атаками в виде проявления совокупности следующих клинических симптомов:
Приступы (атаки) Острой перемежающейся порфирии, протекают тяжело и характеризуется приступами мучительной боли в животе, имитирующей острый живот. Появлению боли при порфирии часто сопутствуют тошнота, рвота, психические и неврологические расстройства. У многих больных порфирией возникает боль в спине и проксимальных отделах конечностей, в сочетании с вегетативными нарушениями, включая артериальную гипертензию, ортостатическую артериальную гипотензию, тахикардию и запор. При всех видах острых порфирий. во время атак. моча приобретает характерный красный, розовый, или бурый цвет (возможно покраснение мочи при стоянии ее на свету в стеклянной банке), что связано с избыточным количеством порфобилина.
Порфирия. Провоцирующие факторы.
У большинства больных приступы порфирии возникают в возрасте 30–35 лет, причем у женщин в 4–5 раз чаще, чем у мужчин. В большинстве случаев приступы порфирии развиваются под действием провоцирующих факторов:
Порфирия. Клинические проявления.
Клинические проявления печеночных порфирий недостаточно специфичны для постановки диагноза заболевания или определения его формы. Поэтому, для точной диагностики и правильного лечения порфирий необходимо как можно раньше (до окончания приступа) провести лабораторные исследования, включая выявление предшественников гема в плазме, моче и кале с определением их уровня. Во время приступов порфирии в моче всегда повышается уровень АЛК и ПБГ.
Порфирия. Диагностика.
NB: При подозрении на атаку острой порфирии необходимо выполнить качественную реакцию с реактивом Эрлиха (повышение уровня порфобилиногена (ПБГ) мочи более чем в 5 раз выше нормы соответствует критериям атаки острой порфирии) и количественно определить уровень порфиринов в суточной моче.
В промежутках между приступами порфирии уровень предшественников порфирина (особенно ПБГ и АЛК) в моче может нормализоваться, что делает диагностику в этот период более сложной. проведение анализа Исследования ДНК используются для подтверждения диагноза приступов порфирии, оценки клинической значимости мутаций, выявления бессимптомных носителей среди родственников пациента.
Порфирия. Лечение.
Лечение атак острых порфирий должно быть максимально ранним и включает в себя введение высоких доз глюкозы и препарата гемин, приводящих к снижению скорости образования АЛК с последующей нормализацией клинических и биохимических показателей, включая уровень АЛК и ПБГ в моче. При тяжелых приступах лечение гемином следует начинать как можно раньше. Уровень смертности во время атаки, к сожалению, на данный момент, достаточно высок и обычно связан с дыхательной недостаточностью и нарушениями ритма сердца. Высокий уровень летальности и инвалидизации пациентов после перенесенной атаки порфирии обусловлен и отсутствием утвержденных Министерством здравоохранения РФ клинических рекомендаций по лечению Острой перемежающейся порфирии и затрудненного доступа пациентов к патогенетическому лечению препаратом Гемин, ввиду несовершенства региональной системы оказания экстренной помощи таким пациентам на уровне регионов/ клиник.
Порфирия. Законодательство.
В России Острая перемежающаяся порфирия входит в «Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности», утвержденного Постановлением Правительства №403 от 26 апреля 2012 г. что означает что лекарственное обеспечение таких пациентов (особенно высокозатратными препаратами) должно быть обеспечено за счет средств субъектов федераций. В некоторых регионах, в целях сокращения сроков обеспечения препаратом Гемин в период атаки, сформированы страховых запасы лекарства в количестве 3-4 упаковки на базе государственных складов субъекта федерации.
Порфирия. Врачи.
Российская экспертная группа врачей по порфирии, ведущая общероссийский регистр пациентов с порфирией, работает на базе ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ (www.blood.ru). Консультативную поддержка врачей, столкнувшихся с порфирией, оказывают на базе федеральной клиники «Гематологический научный центр МЗ РФ (http://blood.ru/kontakty.html). Консультация может быть оказана в течении 3-х рабочих дней при письменном запросе лечебного учреждения на имя главного врача федерального медицинского учреждения.
Обеспечение российских пациентов с острой перемежающейся порфирией зарегистрированными в установленном порядке на территории РФ лекарственными препаратами, на основании Федерального закона №323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» осуществляется за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации.
Порфирия. Помощь.
В случае отказов в обеспечении необходимого лечения, консультативная и/или юридическая поддержка для пациентов и врачей будет оказана при получении письменного запроса на сайте общественной организации «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям» силами рабочей группы “Российская ассоциация порфирии”. Дополнительная информация о заболевании, лечении и работе профильной общественной организации пациентов находится на сайте http://spiporz.ru/porfiriya/kontakty/
Порфирия — это тяжелое и поздно диагностируемое заболевание. Однако своевременно поставленный диагноз и правильное и своевременное. лечение позволяет уменьшить степень инвалидизации больных и значительно снизить риск неблагоприятных исходов.
Диагностика и лечение острых порфирий
Общая информация
Краткое описание
Национальное гематологическое общество
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
Москва 2018 г.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печѐночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).
— Поздняя кожная порфирия
Этиология и патогенез
Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоѐв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.
Изменения кожи. Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.
Эпидемиология
50-100 случаев на 100000 человек.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
-эритема, волдыри на открытых участках кожи.
Диагностика
— качественного скрининг-теста свежего образца мочи больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт розово-красного цвета;
— количественного определения содержания ПБГ в моче (норма не превышает 2 мг/л).
Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространѐнность и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путѐм оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].
Дифференциальный диагноз
— соматизация и синдром хронической усталости
Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путѐм, подтверждѐнным статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1)*, позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.
Лечение
4. Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.
Болезнь порфира что такое
Поздняя кожная порфирия — наиболее распространенный тип порфирии. Клиническая картина ограничивается кожными проявлениями (буллезный фотодерматоз). Неврологические расстройства и другие нарушения отсутствуют.
Заболевание обычно манифестирует в среднем и пожилом возрасте (с этим связан термин — «поздняя»). Обычно удается выявить предшествующий или отягощающий фактор: избыток железа в организме, злоупотребление алкоголем, лечение эстрогенами, вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция. Выделяют три формы заболевания: семейную, спорадическую и приобретенную.
Молекулярные основы и патогенез поздней кожной порфирии
Наиболее изучены молекулярные основы семейной поздней кожной порфирии, которая встречается в 25-50% случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Активность уропорфириногендекарбоксилазы у гетерозигот составляет 50% от нормы, у гомозигот — 3-27%. Фермент кодируется одноименным геном, расположенным на 1-й хромосоме. Характерно снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы в печени и других органах и тканях.
Молекулярные основы спорадической поздней кожной порфирии, при которой снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы определяется только в печени, в настоящее время недостаточно ясны. Данная форма является приобретенной и не передается по наследству. При молекулярно-генетических исследованиях мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы и его промотора не выявляется.
Кожные проявления обусловлены повышенной концентрацией порфиринов в плазме и коже больных и обусловлены свойством порфиринов создавать эффект флюоресценции при поглощении световых волн диапазона от 400 до 410 нм, одновременно запуская цепь патологических событий, ведущих к гибели клеток кожи.
Клинический дебют заболевания у гетерозигот с дефектом гена уропорфириногендекарбоксилазы или при спорадической форме почти всегда связан с каким-либо фактором, оказывающим повреждающее действие на печеночную ткань.
Избыток железа в организме. Появление симптомов поздней кожной порфирии во многих случаях связано с гемосидерозом печени. В гепатоцитах определяется избыточное количество депозитов железа. Абсорбция железа из кишечника повышена. Появление симптомов порфирии объясняется действием железа на активность уропорфириногендекарбоксилазы. Снижение концентрации железа после повторных флебэктомий или на фоне лечения дефероксамином приводит к ремиссии заболевания.
Схема биосинтеза гема
АЛК — 5-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УПГ — уропорфириноген, КПГ — копропорфириноген, ППГ — протопорфириноген
Алкоголь может провоцировать возникновение заболевания и усугублять его течение. Избыточное потребление алкоголя отмечается у 25-100% больных поздней кожной порфирией. В то же время индуцированные алкоголем заболевания печени редко осложняются порфирией (примерно в 2% случаев). Ассоциация клинических проявлений порфирии и алкоголизма — результат гепатотоксического действия этанола.
Эстрогены. Симптомы порфирии могут появляться у женщин: а) принимающих эстрогены в составе контрацептивов; б) получающих гормональную терапию в постменопаузальном периоде. Редко заболевание проявляется в период беременности.
Каким образом гормоны оказывают влияние на печеночную ткань и способствуют возникновению заболевания, в настоящее время неясно.
Гепатит С. Установлена связь поздней кожной порфирии (семейной и спорадической) с вирусным гепатитом С. У большинства больных симптомы порфирии отсутствуют, однако в некоторых регионах земного шара эта ассоциация достигает 80%. Механизмы, ведущие к возникновению порфирии у этих пациентов, неизвестны.
Хроническая почечная недостатогность. Поздняя кожная порфирия может возникать у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Возникновение заболевания в этом случае объясняется двумя основными причинами: 1) избытком железа в организме; 2) плохим выведением циркулирующих в плазме уропорфиринов, которые связаны с белками плазмы.
Клиническая картина поздней кожной порфирии
Изменения кожи — основной клинический признак поздней кожной порфирии. Кожа поражается в основном на открытых участках тела (лицо, кисти, голени, стопы). Обычно попадание солнечного света на пораженные участки тела не сопровождается неприятными ощущениями. Жалобы связаны с травматизацией кожи в функционально активных областях кистей и других участков рук, что обусловлено множественными везикулами и буллами с последующей атрофией с зонами гипер- и гипопигментации.
Обычно имеется гипертрихоз лица, особенно заметный у женщин. Возможна гиперпигментация кожи лица, алопеция. Иногда имеются признаки заболевания печени, ассоциирующегося с порфирией, но корреляция между ними отсутствует.
При гомозиготных формах поражение кожи выявляется в возрасте до 5 лет. В таких случаях возможны гепато- и спленомегалия, характерное окрашивание зубов.
Данные лабораторных исследований при поздней кожной порфирии
Выявляется повышенная экскреция порфиринов с мочой. Суточная экскреция уропорфирина составляет около 3000 мкг (в норме — менее 50 мкг). Клинические признаки обычно появляются при экскреции более 1000 мкг уропорфирина в сутки.
Концентрация сывороточного железа и насыщение трансферринов часто повышены. В биоптате печени в большинстве случаев определяются гемосидероз, перипортальное воспаление, фокальные некрозы, жировая дистрофия и фиброз.
Профилактика и лечение поздней кожной порфирии
Следует исключить прием эстрогенов и алкоголя. Полное воздержание от алкоголя может вызывать ремиссию порфирии, ассоциированной с алкогольными заболеваниями печени. Описаны ремиссии заболевания, развившегося на фоне вирусного гепатита С, после лечения интерфероном-а.
Отчетливый терапевтический эффект достигается после уменьшения запасов железа в организме. Для этой цели используется флеботомия (кровопускание). Клинические и биохимические ремиссии удается получить практически у всех пациентов. При отсутствии противопоказаний кровопускание в объеме 500 мл проводится каждые две недели. Клиническая ремиссия обычно достигается при общем объеме кровопусканий около трех литров.
Оптимальным является достижение легкого дефицита железа, когда MCV незначительно снижен, показатель сатурации транс-ферринов плазмы нормальный, а уровень ферритина в пределах 20 мкг/л. Ремиссии длятся годами, а при исключении провоцирующих факторов рецидив вообще не возникает.
Для лечения поздней кожной порфирии может использоваться также делагил (хлорохин). Действие препарата основано на способности образовывать с уропорфирином водорастворимые комплексы, которые выделяются с мочой. Доза делагила составляет 0,5-1,0 г/сут. В связи с гепатотоксичностью и меньшей эффективностью делагил показан пациентам, у которых невозможно проведение кровопусканий.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Болезнь Гюнтера (порфирия)
Общие сведения
Болезнь порфирия (син. порфириновая болезнь) представляет собой большую группу заболеваний обмена веществ, обусловленных преимущественно наследственным дефектом в системе биосинтеза гема (соединение ионов железа с производными порфирина) и накоплением в организме его токсичных метаболитов (порфобилиногена/δ-аминолевулиновой кислоты). Большинство порфирий являются врождёнными заболеваниями с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Значительно реже порфирии, обусловленные нарушением метаболизма, являются приобретенным и развиваются под воздействием различных факторов, способствующих процессу ингибирования ферментов синтеза гема.
В человеческом организме происходит постоянный эндогенный синтез пуринов/пиримидинов. К пуринам относятся ксантин, аденин, гипоксантин, гуанин; к пиримидинам – цитозин, урацил, тимин, оротовая кислота. Они необходимы для хранения, транскрипции/трансляции генетической информации, деления/роста клеток, передачи сигналов и накопления энергии.
Порфирины в человеческом организме синтезируются в клетках костного мозга, печени, тканях нервной системы, поджелудочной железе и находятся как в свободном, так и связанном состоянии, образуя различные сложные белковые соединения с ионами железа (гемоглобин, миоглобин, цитохром, пероксидазу, хромопротеид) или комплексы с натрием, калием, медью, ванадием, никелем, оловом, цинком, марганцем, кобальтом. При этом, механизм синтеза порфиринов одинаков в клетках всех тканей, однако скорость их образования/длительность существования существенно варьирует. Основной функцией порфиритовых комплексов является их участие в сложных метаболических процессах (транспортировка кислорода, биологическое окисление, фотосинтез и др.). Конечным продуктом пуринового метаболизма является мочевая кислота. Порфирины выделяются из организма с мочой, калом и желчью.
Практически любая нозологическая форма порфирии реализуется вследствие снижения активности ферментов в цикле биосинтеза гема (торможение процесса синтеза гема), что обусловлено мутацией в патогномоничном гене и приводит к накоплению промежуточных токсичных метаболитов. Однако это генетическое заболевание не всегда манифестирует выраженной симптоматикой, поскольку патология не всегда себя проявляет даже при снижении активности фермента до 50% от нормы. И только 18-20% генетических носителей имеют характерную клиническую симптоматику.
В целом порфириновая болезнь относятся к достаточно редким заболеваниям: обобщенный показатель заболеваемости различными формами болезни составляет 1:20 000 (Википедия). При этом, показатели заболеваемости на 100 тыс. населения широко варьирует — наследственная копропорфирия: 3–5 случаев; перемежающаяся острая перемежающаяся порфирия: в пределах 5–10 случаев; вариантная порфирия – 2–3 случая; поздняя кожная порфирия – 15–20 случаев на 100 тыс. населения. Порфирии не эндемичные заболевания (то есть характерные для определенной местности) и встречаются среди населения различных стран с одинаковой частотой.
Заболевание порфирия протекает как хронически, так и в виде острых атак. Существенно варьирует и возраст дебюта заболевания: эритропоэтические порфирии манифестируют преимущественно в 3-5 лет (дошкольном детстве), острые порфирии развиваются в 14-16 лет (период/после полового созревания), приобретенная спорадическая форма печеночной кожной порфирии — у лиц после 40 лет. Ввиду обширности темы рассмотрим лишь некоторые формы порфирий, в частности болезнь Гюнтера.
Патогенез
Патогенез всех форм порфирий имеет общие звенья, независимо от особенностей клинического течения/тканевой принадлежности. В их основе — отсутствие/снижение активности определённого фермента в общей цепи биосинтеза гема, что приводит к избыточному накоплению продукции в токсических концентрациях порфиринового обмена перед звеном, где локализуется дефектный энзим. Локализуются гены ферментов на разных хромосомах и групповой сцепленности не имеют.
Процесс синтезирование гема включает восемь последовательных этапов и каждый фермент отвечает свой этап и кодируется определенным геном. Соответственно каждая форма порфирии имеет свой специфичный ферментативный дефект. При хронических формах порфирий отмечается накопление копропорфирина, протопорфирина и уропорфирина; при острых формах — порфобилиногена/ДАЛК (дельта-аминолевулиновой кислоты).
Классификация
В основу квалификации порфирий положены такие признаки как место нарушения метаболизма порфиринов/накопления порфиринов и клинические проявления, согласно которым выделяют:
Соответственно, каждая из форм включает несколько видов порфирий. Обобщенная классификация форм и видов порфирий приведена в таблице ниже.
Причины
Причиной порфирий в подавляющем большинстве случаев являются мутации в генах, способствующие снижению активности фермента, принимающего участие в процессе биосинтеза гема. Наследуется заболевание преимущественно по аутосомно-доминантному, реже по аутосомно-рецессивному типу (болезнь Гюнтера). И только поздняя кожная порфирия (урокопропорфирия) может развиваться как вследствие длительной интоксикации тяжелыми металлами/заболеваний печени (опухоли печени, алкогольный/вирусный гепатит С), так и развивается при наличии наследственной предрасположенности.
Однако, для развития некоторых форм заболевания, в частности острая порфирия, кроме присутствия патологической мутации в гене фермента для манифестации симптоматики требуется воздействие провоцирующих факторов, которые стимулируют процесс выработки порфиринов. К такими общепризнанным факторам относятся сильные/постоянные стрессы, длительная инсоляция, злоупотребление алкоголем, голодание, инфекции бактериального/вирусного генеза, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства (седативные средства, НПВС, сульфаниламиды, оральные контрацептивы, цефалоспорины, антималярийные препараты, барбитураты и др.), у женщин — менструальный цикл/беременность.
Наличие этих факторов способствует или повышенному потреблению гема, как конечного продукта или стимуляции активности начального фермента цикла биосинтеза. Как следствие — ускоряется синтез/накопление промежуточных продуктов обмена порфиринов в токсических концентрациях.
Симптомы
Клинические проявления порфирий варьируют в широких пределах и определяются конкретной формой заболевания. Рассмотрим лишь несколько форм заболевания.
Болезнь Гюнтера (врожденная эритропоэтическая порфирия)
Как и все другие эритропоэтические порфирии болезнь Гюнтера достаточно редкое явление. Манифестирует заболевание уже в раннем детстве (в возрасте 1-5 лет) и обусловлено врожденными ферментопатиями. Местом нарушения порфиринового обмена являются эритробласты костного мозга. Регистрируется в семьях исключительно среди сестер/братьев одного поколения и наследуется от любого из родителей как аутосомно-рецессивное. При этом, у родителей больных детей какие-либо клинические/биохимические признаки болезни отсутствуют. Для больных эритропоэтической порфирией характерен дефицит косинтетазы уропорфириногена, который концентрируется в патологической популяции эритробластов и в результате такой ферментативной блокады нарушается биосинтез гема, что приводит к накоплению в организме ребёнка критической концентрации уропорфирина I. Встречаются одинаково часто у лиц мужского/женского пола.
Для болезни Гюнтера характерны шесть основных признаков:
Манифестировать заболевание может как всеми признаками, так отдельными из них. Изменения со стороны кожи возникают преимущественно ранней весной на фоне сниженного диуреза и общей слабости. Проявляются изменения зудом/покраснением кожи на тыльной стороне кистей/стоп, ушных раковинах, лице, на голени и предплечьях после инсоляции, на месте которых позже появляются буллезные элементы (пузырьки) с серозно-геморрагическим содержимым. При этом кожа чрезвычайно чувствительна к механическим воздействиям. В случаях присоединении вторичной инфекции происходит изъязвление пузырьков и заживление с образованием рубцов.
Кожа неровная, кисти имеют когтеобразный вид, ногтевые пластинки утолщены/деформированы/помутневшие; в ряде случаев при хроническом течении разрушаются ушные раковины, отмечается мутиляция фаланг кисти с нарушением ее функции. На рентгенограмме остеопороз эпифизов фаланг, контрактура суставов (частичная/полная) в дистальных отделах конечностей. Для пациентов характерны длинные ресницы/густые брови, слабое физическое развитие, общее истощение, гиперпигментация, бледность кожи, окрашенные зубы, гипертрихоз на лице, увеличенная селезенка. Реже — помутнение хрусталика/роговицы. Лабораторно в кале/моче, плазме и в эритроцитах отмечается высокое содержание уро/копро/протопорфирина.
Поздняя кожная порфирия
Наиболее часто встречаемая порфирия печени, обусловленная нарушением процесса синтеза гемов печени, при которой отмечается повышенное образование/выделение копропорфирина/уропорфирина с мочой и их задержкой в кожных покровах. Урокопропорфирия манифестирует тремя основными дерматологическими симптомами: пигментация; пузыри; гипертрихоз.
Гиперпигментация кожи носит диффузный характер и возникает преимущественно на участках тела, подвергающихся солнечной инсоляции (кисти рук, шея, лицо, ушные раковины, верхняя часть груди). Цвет варьирует от красновато-синюшного (бронзового) до землисто-серого и определяется индивидуальными особенностями, наличием сопутствующих заболеваний и непосредственным влиянием внешних климатических/профессиональных факторов. Такая характерная реакция возникает лишь на местах облучения, и она расценивают как фотосенсибилизация (фотодерматоз), который при отсутствии облучения устраняется. Реакция усиливается летом, а зимой практически исчезает. По прошествии времени пигментация приобретает стойкий характер и становится более интенсивной, слабо изменяясь на протяжении года.
Следующим классическим признаком является пузырная реакция, которой предшествует повышенная ранимость кожи тыльной стороны кистей/лица. Проявляется образованием на видимо неизмененной коже пузырей размерами от просяного зерна до горошины округлой/овальной формы с жидкостным содержимым (вначале серозным, а затем мутнеет и переходит в гнойное). В дальнейшем пузыри самопроизвольно вскрываются, образуя эрозии с неправильными очертаниями с формированием впоследствии атрофических рубцов. Пузырная реакция увеличивается в весенне-летний период, а зимой пузыри, как правило, отсутствуют. Преимущественной локализацией пузырей являются кожа лица, шеи, ушных раковин, тыла кистей; реже — на волосистой части головы, предплечьях, губах. У женщин может иметь место атипичное расположение пузырей — на закрытых участках кожи: бедрах, спине, голенях. Длительность пузырной реакции варьирует от 1-2 недель до нескольких месяцев. В случаях присоединения вторичной инфекции отмечается лимфаденит/лимфангоит, глубокие язвы. Гипертрихоз – менее специфический синдром, встречается в среднем у 70% пациентов на лице в лобно-височной области.
Для этой формы свойственны ожирение, нарушение функций ЖКТ, поражения печени, органа зрения: нарушение цветовосприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит, расширение сосудов глазного дна. Кроме этих основных симптомов характерно преждевременное старение кожи и появление глубоких морщины. Ногти также подвергаются изменению: деформируются, теряют блеск, становятся матовыми; часто развивается подногтевой гиперкератоз. Пациенты выглядят старше своего возраста. Ниже приведены фото больных порфирией (поздняя кожная форма).
При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).
Острые порфирии: острая перемежающаяся порфирия
Встречается значительно чаще у лиц женского пола. В развитии заболевания существенную роль играют провоцирующие факторы. Для этой формы заболевания характерны несколько групп симптомов:
Клиническая симптоматика и ее выраженность определяется формой заболевания. Так, при скрытом/здоровом носительстве мутантного аллеля клинические признаки отсутствуют на фоне присутствия минимальных биохимических отклонений от нормы.
Анализы и диагностика
В целях диагностики используются специальные методы лабораторного определения порфиринов/их предшественников в кале и моче, и в крови — для оценки активности ферментов.
Так, для болезни Гюнтера в клинико-биохимических анализах крови характерны признаки гемолиза — повышение сывороточного железа/непрямого билирубина, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз, сфероцитоз, анизоцитоз, увеличение печеночных трансаминаз. Для пациентов с острыми порфириями характерно снижение уровня натрия/глюкозы, при поздней кожной порфирии— увеличение ферритина/сывороточного железа, положительные маркеры на вирус гепатита С.
При постановке диагноза важен семейный анамнез: наличие у близких родственников заболевания, а также обстоятельства начала заболевания (беременность, менструации, инсоляция, прием алкоголя/лекарств, голодание, инфекции и др.). Для подтверждения диагноза определяются уровни различных ферментов цикла биосинтеза гема в плазме, эритроцитах, лимфоцитах.
Из инструментальных методов могут назначаться КТ/УЗИ органов брюшной полости, КТ/рентгенография грудной клетки, ЭКГ, ЭЭГ головного мозга и др.
Лечение
Эффективные методы лечения, стойко корригирующие наследственную неполноценность ферментов и нарушения метаболизма порфиринов отсутствуют. Наиболее часто практикуют патогенетические методы лечения, облегчающие течение заболевания и в определенной степени предотвращающие развитие необратимых тяжелых изменений внутренних органов. В основе такой терапии выведение из организма накопившегося избыточного содержания порфиринов/метаболитов и устранение провоцирующих обострение неблагоприятных факторов. Способы лечения, медикаментозные препараты определяются конкретной формой порфирии.
Лечение эритропоэтических порфирий
Порфирии этой формы терапии поддаются очень плохо и сводится оно преимущественно к защите глаз/кожных покровов от солнечной инсоляции света, что достигается ношением закрытой одежды, нахождением в помещениях с остеклением не пропускающим УФ лучи, постоянным использованием фото защитных средств (кремов) с высокой степенью защиты (SPF 50+). Из препаратов: β-каротин, пероральный прием ежедневно в дозе 180-300 мг для взрослых /90-120 мг для детей; Уголь активированный, Никотиновая кислота, Цитохром. Показаны переливания свежей эритроцитарной массы, трансплантация костного мозга, спленэктомия. При эритропоэтической порфирии назначаются дополнительно гепатопротекторы (Аудеметионин, Урсодезоксихолевая кислота), Инозин, Аденозинмонофосфат, витамины В1, В2, В12, препараты железа; седативные средства, антигистаминные препараты, синтетические противомалярийные средства (Гидроксихлорохин, Хлорохин). Проводятся хронически перемежающиеся кровопускания.
Лечение острых порфирий
С целью купирования образования порфобилиногена назначают гема аргина (Нормосанг), гематин, производные АТФ (Фосфаден, Рибоксин, Аденил) и глюкозу в больших дозах. С целью купирования вегетативной симптоматики назначается Октреотид. Для восстановления в нервных волокнах миелина показаны витамины группы В. В случаях развития менструалозависимых атак назначают Золадекс, Синарел и другие агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Для купирования болевого синдрома при острой перемежающей порфирии назначают Нимесулид, Индометацин, Кетопрофен, салицилаты (Аспирин).
Лечение ПКП (поздней кожной порфирии)
Для удаления избытка железа/порфиринов проводится кровопускания (флеботомия), плазмаферез или назначаются комплексообразующие (Дефероксамин, Пентацин, Унитол, Тетацин-кальция, Дизфераль) и аминохинолиновые (Хлорохин) препараты. С целью снижения процесса всасывания в ЖКТ порфиринов назначаются энтеросорбенты (Активированный уголь); используются солнцезащитные кремы. При развитии гепатита С проводится противовирусная терапия (Рибавирин, Альфа-интерферон). Для нормализации функции печени и ЖКТ назначаются гепатопротекторы (Эссенциале форте), ферменты (Фестал, Панзинорм, Трифермент). Показаны витамины группы В, фолиевая кислота.