Что такое лекарственная экзантема

Экзантема: причины, симптомы и лечение

Сыпь — это повреждения кожи, которые появляются после приема различных лекарств, как общего, так и местного применения. Такие изменения также могут быть вызваны инфекционными заболеваниями. Повреждения кожи могут принимать различные формы, в зависимости от того, какие факторы их вызывают и каково общее состояние здоровья пациента. Как можно диагностировать и лечить сыпь?

Экзантема — причины

Точный механизм лекарственного поражения кожи не полностью известен. Одной из теорий, объясняющих это явление, является так называемая теория Гаптена. По ее словам, для того, чтобы иммунный ответ организма происходил после приема лекарства, необходимо, чтобы лекарство сочеталось с носителями, то есть белками, содержащимися в тканях или крови.
В дополнение к лекарственной сыпи, мы можем говорить о сыпи, которая вызвана инфекционными заболеваниями. Этот тип поражений кожи чаще всего появляется у детей, обычно при таких заболеваниях, как скарлатина и корь. У взрослых причиной появления инфекционной сыпи является, например, сифилис.

Женщины более подвержены сыпи, чем мужчины. Кроме того, больше случаев поражения кожи были зарегистрированы у пожилых людей. Подсчитано, что кожная аллергия после применения лекарств встречается примерно у 2,2% пациентов, принимающих какие-либо лекарства.

Риск сыпи увеличивается за счет таких факторов, как:

В зависимости от того, какую форму принимает сыпь, различают несколько типов.

Наиболее распространенными формами являются:

Макулярная сыпь характеризуется появлением на коже поражений в виде красных пятен. Этот тип поражения кожи часто вызывается приемом антибиотиков, диуретиков, нестероидных противовоспалительных препаратов или противоэпилептических препаратов. В ходе фолликулярной сыпи на коже появляются пузырьки и папулы, тогда как последний тип сыпи представляет собой сочетание пятен и папул.

Экзантема — симптомы

Индуцированные лекарствами поражения кожи могут принимать разные формы у разных пациентов. Сыпь может возникнуть в разных областях тела. Изменения обычно происходят симметрично с обеих сторон тела. В случае лекарственной сыпи кожные высыпания часто располагаются вокруг рук и туловища. Важно, чтобы изменения постепенно распространялись и занимали все большие и большие участки тела. Повреждения кожи, связанные с инфекционной сыпью, обычно появляются сначала вокруг головы и ушей, а затем распространяются на нижнюю часть тела.

Характерные изменения для сыпи включают в себя:

Изменения обычно сопровождаются зудом, а иногда и шелушением кожи. Кожные повреждения, вызванные лекарственными препаратами, иногда связаны с общими заболеваниями, которые включают общую слабость, бронхоспазм, лихорадку и головные боли. В некоторых случаях возникают жалобы, связанные с внутренними органами. Наиболее распространенными осложнениями являются гепатит, миокардит, нефрит и альбуминурия.

Экзантема — лечение

При лечении сыпи очень важно определить ее причину. Необходимо диагностировать, является ли сыпь лекарственной или она возникает в ходе инфекционного заболевания, потому что только тогда возможно эффективное лечение. Если сыпь вызвана каким-то лекарством, основой лечения является прекращение приема этого лекарства. Если симптомы, связанные с сыпью, такие как зуд, очень обременительны для пациента, рекомендуется принимать антигистаминные препараты, которые уменьшают дискомфорт. В случае, если сыпь вызвана инфекцией, вы должны начать с лечения инфекционного заболевания. В этом случае пациенту часто дают антибиотики или другие антибактериальные и противовирусные препараты.

Симптомы сыпи не следует недооценивать, так как это может привести к серьезным осложнениям. В большинстве случаев сыпь мягкая, но иногда ее течение носит острый характер и может привести к токсическому эпидермальному невролизу, который представляет серьезную угрозу для жизни пациента. Подсчитано, что в 0,32-1 процента лекарственная аллергическая реакция приводит к смерти пациента.

Источник

Лекарственная аллергия

Аллергия — это крайне неприятная и опасная реакция иммунной системы, которая возникает в ответ на самые разные вещества. Лекарственная аллергия может доставить немало неприятностей пациентам и врачам. Предугадать развитие патологической реакции на рядовое лекарство практически невозможно, а последствия могут оказаться весьма серьезными для организма. Особенно сложно бороться с аллергией, если лекарство не было назначено врачом.

По статистике, в 9 случаях из 10 эта патология развивается на фоне приема аспирина либо препаратов, содержащих сульфаниламиды. На третьем месте — антибиотики. Несмотря на обширные исследования до сих пор не удается выявить истинную частоту побочной реакции — чаще всего пациенты не обращаются за помощью, а симптомы проходят самостоятельно. В то время как аллергия указана в качестве побочного эффекта в инструкциях практически всех лекарственных препаратов.

Выделяют два принципиально разных типа аллергических реакций:

При немедленной реакции симптомы включают в себя высыпания, зуд, отеки. Замедленная характеризуется более широким спектром клинических проявлений, а в результатах лабораторных анализов крови возникают диагностируемые изменения.

Симптомы заболевания

Лекарственная аллергия очень редко переходит в хроническую форму, чаще развиваются острые реакции

Если симптомы проходят самостоятельно или на фоне приема антигистаминных препаратов — это не значит, что можно пренебрегать консультацией врача. Особенно если аллергия развилась у ребенка.

Самый опасный симптом, который требует неотложной помощи — это анафилактический шок. Так называется состояние, при котором возникают спазмы мышц, развивается удушье, появляется отек легких и мозга. Чтобы устранить угрозу жизни, требуются противошоковые мероприятия, которые могут проводить только квалифицированные медики.

При появлении первых симптомов лекарственной аллергии рекомендуется следовать такому алгоритму действий:

Диагностика и причины лекарственной аллергии

Диагностика начинается с определения конкретного препарата, провоцирующего развитие аллергии. В некоторых случаях это очевидно, и бывает достаточно сбора анамнеза. Иногда потребуется провести ряд аллергопроб. В любом случае диагностика не занимает много времени.

Чтобы помочь врачу с постановкой диагноза, стоит подготовить ответы на такие вопросы: какие препараты пациент принимал до развития аллергии, были ли ранее подобные эпизоды, какие лекарства пациент принимает давно, а какие — назначены недавно. Важно точно описать симптомы и зафиксировать их длительность.

Причины лекарственной аллергии простые и понятые — развитие патологического ответа на вещество, входящее в состав медикамента.

Лечение лекарственной аллергии

Лечение напрямую зависит от тяжести симптомов, течения основного заболевания и списка провокаторов заболевания. Схема терапии разрабатывается индивидуально для каждого пациента. В первую очередь требуется исключить прием медикаментов-провокаторов. Если неизвестно, какой именно препарат вызывает аллергическую реакцию, то рекомендована временная отмена всех лекарств.

Первая медицинская помощь заключается в промывании желудка (актуально, если лекарство было принято недавно) и приеме сорбентов. Пациент должен находиться под присмотром медиков, чтобы избежать развития осложнений. При наличии типичных аллергических проявлений (высыпания, зуд) назначают стандартные антигистаминные — обычно их подбирают по переносимости и в зависимости от опыта предыдущего приема.

Если симптомы аллергии усиливаются, а прием антигистаминных не оказывает ожидаемого эффекта, назначают внутримышечные инъекции гормональных препаратов. Чаще всего достаточно однократного введения. При необходимости, повторить инъекцию можно через 6-8 часов. Лечение продолжают либо до появления устойчивой положительной динамики, либо до исчезновения основных аллергических симптомов.

В некоторых случаях имеет смысл применять глюкокортикостероиды длительного действия. Если на фоне терапии сохраняется недомогание, назначают внутривенные капельницы с физраствором, начинают применение системных кортикостероидов внутривенно. Дозировку рассчитывают в зависимости от массы тела и тяжести состояния. Глюкокортикостероиды редко применяют перорально — только в случаях, когда требуется длительная терапия (такое случается при развитии ряда редких синдромов).

Описанные выше методики применяются в ситуациях, когда нет выраженной угрозы здоровью. При развитии анафилактического шока требуются специфические противошоковые мероприятия. После оказания экстренной помощи пациента можно транспортировать в больницу. Медицинский контроль требуется в течение минимум недели. Кроме лечения необходимо вести контроль функций сердца, почек и печени.

Неотложные мероприятия и госпитализация требуются пациентам с такими симптомами:

Особенно внимательными должны быть пациенты, у которых уже развивались осложнения на фоне аллергической реакции.

Лечение аллергической реакции сложное и предусматривает целый ряд мероприятий. Назначить терапию может только квалифицированный специалист — а лечение должно происходить под контролем.

Источник

Что такое лекарственная аллергия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Воронцова О. А., аллерголога со стажем в 19 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Лекарственное средство (препарат, лекарство) — это природное или искусственно созданное вещество (смесь веществ), представленное в форме таблетки, раствора или мази, которое предназначено для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Прежде чем препараты допускают к использованию, они проходят клинические исследования, в ходе которых выявляются их лечебные свойства и побочные эффекты.

С древних времён люди для спасения своей жизни и избавления от страданий использовали различные природные лекарственные средства, которые содержались в растениях или животном сырье. С развитием такой науки, как химия, выяснилось, что целебные свойства этих средств заключаются в определённых химических соединениях, которые избирательно воздействуют на организм. Постепенно эти «лечебные» соединения стали синтезировать в лабораторных условиях.

В связи с возникновением всё большего количества лекарств и широкого их применения для лечения разных патологий всё чаще стали возникать нежелательные реакции на препараты. Их можно разделить на две основные группы:

Также нежелательные реакции подразделяют на четыре типа:

Лекарственная аллергия — это реакция организма, связанная с повышенной чувствительностью к препарату, в развитии которой участвуют механизмы иммунной системы. [2] Аллергическую реакцию на препараты также называют лекарственной гиперчувствительностью.

В настоящее время количество пациентов, обращающихся к аллергологам в связи с предполагаемой аллергией на медикаменты, неуклонно растёт.

Вызвать лекарственную аллергию может любой препарат. [10] К лекарствам, чаще всего вызывающим аллергические реакции, относят:

Факторы риска лекарственной аллергии:

Симптомы лекарственной аллергии

Аллергия на лекарства может возникать на любых участках тела и в любых органах. Выраженность симптомов варьирует от минимального дискомфорта до жизнеугрожающих состояний, а их продолжительность — от нескольких минут до недель или месяцев.

Выделяют три группы симптомов лекарственной аллергии:

Наиболее частые проявления лекарственной аллергии:

При лекарственной аллергии возможны нарушения различного характера:

СИСТЕМНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

Анафилаксия — серьёзная жизнеугрожающая системная реакция гиперчувствительности. Она возникает буквально через несколько минут или часов после проникновения аллергена.

Об анафилаксии свидетельствует появление двух и более следующих симптомов:

Ещё одним вариантом течения анафилаксии является острое изолированное снижение АД, также возникающее через несколько минут или часов после приёма препарата-аллергена. Систолическое (верхнее) давление взрослых снижается ниже 90 мм рт. ст. или более чем на 30% от исходного давления. Уровень АД детей и его снижение зависит от возраста.

Довольно часто аналогичные симптомы могут указывать на неаллергическую анафилаксию. Её лечение также не отличается от купирования аллергической анафилаксии. Разница лишь в том, что истинный анафилактический шок протекает намного тяжелее, а риск летальности выше.

Острые тяжёлые распространённые дерматозы:

Сывороточная болезнь — аллергическая реакция, которая длится несколько дней или недель. Возникает после введения гетерологичных сывороток и применения пенициллинов, цитостатиков, сульфаниламидов (противомикробных препаратов) и НПВС. Первые проявления возникают спустя 1-3 недели от начала лечения. К ним относятся: сыпь, лихорадка, боль в крупных суставах и увеличение лимфоузлов. Реже аллергия сопровождается синдромом Гийена — Барре, гломерулонефритом (повреждением почечных клубочков), поражением периферических нервов и системным васкулитом.

Системный лекарственный васкулит — аллергическая реакция, при которой на коже нижних конечностей и крестце возникает симметричная геморрагическая сыпь. Одновременно с этим появляется лихорадка, недомогание, боль в мышцах и анорексия. При более тяжёлом течении поражаются суставы, почки и желудочно-кишечный тракт. В редких случаях в лёгких появляются инфильтраты (скопления крови и лимфы), и нарушается функционирование нервных волокон (проявляется слабостью в мышцах и болью в поражённой области тела).

Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром — аллергическая реакция, симптомы которой похожи на проявления системной красной волчанки. Отличие заключается в отсутствии «бабочки» на щеках (встречается крайне редко). Течение такой аллергии благоприятное. Она может проявляться болью в суставах и мышцах с увеличением размеров печени и нарушением функции почек (гломерулонефрит). После отмены препарата-аллергена состояние пациента улучшается спустя несколько дней или недель.

Лекарственная лихорадка — нежелательная реакция, отличающаяся от других лихорадок сохранением относительно хорошего самочувствия несмотря на высокую температуру и потрясающие ознобы. Исчезает спустя 2-3 для после отмены лекарства-аллергена, но в случае его повторного применения появляется спустя несколько часов.

Синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром) — потенциально жизнеугрожающая реакция на лекарственные средства, при которой возникает кожная сыпь и лихорадка, происходит увеличение лимфоузлов, развивается гепатит и другие системные поражения, а также повышается уровень лейкоцитов и эозинофилов в крови. Перечисленные симптомы могут развиваться от одной недели до трёх месяцев и продолжаться около нескольких недели даже после отмены препарата-аллергена.

КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

Макулопапулезные высыпания — зудящая сыпь, которая внезапно появляется спустя 7-10 суток от начала приёма лекарства. Возникает преимущественно на туловище. Может перерасти в синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла. Провоцирующие препараты: пенициллины, НПВС, сульфаниламиды и противосудорожные препараты.

Ангиоотёк — безболезненный при прикосновении отёк различной локализации с чёткими границами, который иногда сопровождается сыпью как при крапивнице и кожным зудом.

Аллергический васкулит — воспаление сосудистых стенок, которое сопровождается симметричными высыпаниями в виде мелких кровоизлияний на коже голеней (как правило, в нижней трети), ягодиц и рук. При этом кожа лица и шеи остаётся без изменений. Провоцирующие препараты: сульфаниламиды, барбитураты, соли золота и йодосодержащие препараты.

Контактный аллергический дерматит — аллергическое поражение кожи, возникающее в месте воздействия лекарства, которое проявляется эритемой, отёком, иногда появлением везикул и булл. В некоторых случаях возможно распространение воспаления на участок кожи, не контактировавший с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: неомицин, левомицетин, сульфаниламиды, бензокаин, пенициллин и другие антибиотики.

Фиксированная эритема — воспалительное аллергическое высыпание в виде эритем, булл или отёчных бляшек разных размеров с чёткими конурами. Оно может возникнуть снова даже после кажущегося улучшения. Через два часа после повторного применения причинно-значимого лекарства высыпания появляются ровно на том же месте и сохраняются примерно 2-3 недели, оставляя хроническую поствоспалительную пигментацию. Провоцирующие препараты: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды и НПВС.

Фотодерматиты — аллергические высыпания в виде покраснения, возникающие на открытых участках тела, иногда сопровождающиеся появлением везикул и булл. Провоцирующие средства: препараты местного действия, в том числе и добавленные к мылу галогенизированные фенольные соединения, ароматические вещества, НПВС, сульфаниламиды и фенотиазины.

Феномен Артюса — Сахарова — местная аллергия в виде инфильтрата, абсцесса или фистулы, которая появляется через 7-9 дней или 1-2 месяца после контакта с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: гетерологичные сыворотки и антибиотики, а также инсулин (спустя 1-2 месяца после его введения).

Эксфолиативная эритродермия — жизнеугрожающее распространённое поражение кожи (занимает более 50% её поверхности), представленное покраснением, инфильтрацией и обширным шелушением. Провоцирующие средства: препараты мышьяка, ртути и золота, пенициллины, сульфаниламиды и барбитураты.

Узловатая эритема — аллергическая реакция в виде симметричных и болезненных при прикосновении подкожных красных узлов разного размера, которые обычно возникают на передней поверхности голеней. Может сопровождаться небольшим повышением температуры, недомоганием, болями в мышцах и суставах. Провоцирующие средства: сульфаниламиды, оральные контрацептивы, пенициллины, барбитураты, препараты брома и йода.

Острый генерализованный экзантематозный пустулёз — аллергическая реакция кожи, при которой на фоне покраснений возникают гнойничковые высыпания. Протекает с повышением температуры до 38°C и количества лейкоцитов в крови. Исчезает через 10-15 суток после отмены лекарства-аллергена. Провоцирующие препараты: блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), сульфаниламиды, аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и макролиды.

ПОРАЖЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Помимо перечисленных клинических проявлений при лекарственной аллергии могут возникнуть:

Патогенез лекарственной аллергии

Большинство лекарств — это простые химические вещества небелковой природы, которые подвергаются метаболическим превращениям в организме. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединяться с белком организма, то создаётся предпосылка для сенсибилизации — повышения чувствительности организма к чужеродным веществам (антигенам).

Так как в иммунологическом отношении лекарства являются неполноценными антигенами (т. е. гаптенами), то для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный гаптен.

В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:

При развитии иммунного ответа на лекарственные препараты продуцируются гуморальные антитела (в том числе IgE) и сенсибилизированные Т-лимфоциты.

ЛА зачастую развивается после повторного приёма препарата. В редких случаях сенсибилизация не происходит, и аллергическая реакция возникает после первого применения лекарства. Такие ситуации относятся к псевдоаллергиям из-за отсутствия третьего этапа — развития иммунной реакции. [9]

Классификация и стадии развития лекарственной аллергии

Лекарственную аллергию можно классифицировать по механизму её развития. [2]

Источник

Кожные реакции на лекарства. Как распознать?

Рассмотрены причины возникновения и клинические проявления токсикодермий. Указывается, что реакции на лекарства с проявлениями на коже чрезвычайно разнообразны. В некоторых случаях врач не может отменить лекарство, и тогда задача врача — назначить лечение

Reasons of appearance and clinical manifestations of toxicodermia were considered. It was indicated that drug reactions with skin manifestations are extremely versatile. In some cases, the doctor cannot cancel the drug, and then the doctor should prescribe the treatment in order to mitigate the side effects of the drug, or find a substitute for this preparation. Regression in the eruptions after the preparation is cancelled also helps find the reason of the disease.

Высыпания на коже как проявление реакции на лекарства встречаются часто и составляют около 6% из всех случаев госпитализаций. Кожа является органом, который чаще всего участвует в реакции на лекарство. Тяжесть повреждения кожи варьирует от легких макулопапулезных высыпаний до тяжелых реакций, потенциально опасных для жизни [1].

Высыпания очень разнообразны по своим проявлениям и часто имитируют другие заболевания кожи. В связи с этим, наряду с сифилисом, грибовидным микозом, чесоткой и саркоидозом кожи, лекарственно-индуцированный дерматит можно назвать великим имитатором.

Как с современных позиций объясняют развитие токсикодермий? Патогенез токсикодермии

В развитии кожных реакций на лекарства могут участвовать любые из известных типов гиперчувствительности:

Однако не всегда развитие токсикодермии можно объяснить одним из типов гиперчувствительности по классификации Кумбса. Существует несколько иных объяснений этиопатогенеза токсикодермий в научной литературе.

Теория гаптена

Согласно данной теории, лекарство захватывается специфическим белком, который взаимодействует с рецепторами главного комплекса гистосовместимости (MHC) иммунокомпетентных клеток, вызывая воспалительные реакции.

P-i-теория

По крайней мере, эта теория частично помогает объяснить механизмы развития токсикодермии. В начале XXI века было доказано, что не все лекарства должны ковалентно связываться с пептидами MHC, чтобы вызвать иммунный ответ. Некоторые препараты способны стимулировать специфический иммунный ответ на препарат при первой встрече. Другие реакции происходят менее чем через три дня. Эти временные интервалы слишком короткие для того, чтобы стимулировать специфический иммунный ответ. Лекарства могут связываться напрямую и обратимо с иммунными рецепторами, такими как MHC или рецепторами Т-клеток (TCR), тем самым стимулируя клетки. Эта концепция была названа «фармакологическим взаимодействием с иммунными рецепторами», или p-i-теорией, поскольку носит скорее фармакологический, чем иммунологический характер. Такая реакция была выявлена для различных лекарств: лидокаин, сульфаметоксазол, ламотриджин, карбамазепин, фенилендиамин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, радиоконтрастные препараты и т. д. При этом стимулирующий потенциал взаимодействия препарата с TCR существенно зависит от способности Т-клеток реагировать на сигнал минимальной интенсивности (лекарственное средство). Это особенно относится к Т-клеткам памяти, которые имеют низкий порог активации по сравнению с наивными Т-клетками. Резидентные Т-клетки в коже, которые стимулируются через p-i-механизм, поддерживаются антиген-презентирующими клетками (дендритные клетки, клетки Лангерганса). Начальная стимуляция дает сигналы кератиноцитам и местным эндотелиальным клеткам, которые направляют иммунную реакцию на кожу.

Активация Т-клеток происходит также и в лимфоузлах, которые экспрессируют рецепторы хемокина 6 (CCR6) и другие маркеры «самонаведения кожи». Считают, что локальные, CCR8+ Т-клетки, и привлеченные, CCR6+Т-клетки, вызывают преимущественно кожный воспалительный ответ к препаратам, вводимым внутрь или парентерально [2].

Генетическая теория

Предполагаtт, что генетические факторы могут способствовать развитию тяжелых токсикодермий, особенно в генах МНС. К лекарствам, связанным с сильным генетическим фактором риска, относятся противоэпилептические препараты, аллопуринол, абакавир, невирапин, сульфаниламиды, дапсон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики. Однако генетические ассоциации различаются между разными этническими группами, возможно, из-за различной распространенности аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [1]. Варфариновый некроз проявляется при врожденном дефиците протеинов С и S [3]. Врожденные нарушения системы Р450, а также мутации в локусе HLA-B могут способствовать развитию СЛ и ССД [4].

Вирусная теория

Токсикодермия, вызванная аминопенициллиновыми антибиотиками при инфекционном мононуклеозе, известна много лет. Такие высыпания при инфекционном мононуклеозе первоначально рассматривали как неаллергические проявления, поскольку они не рецидивировали после прекращения острой фазы инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ЭБВ) [2]. Однако позже выяснилось, что ЭБВ может способствовать развитию сенсибилизации к амоксициллину и ампициллину [5]. В связи с этим желательно по возможности избегать в дальнейшем назначения этих препаратов.

Повышенный риск лекарственной токсикодермии имеют ВИЧ-инфицированные, у которых может возникать реактивация цитомегаловируса, ЭБВ, вируса герпеса 6 типа. В нескольких исследованиях выявлена тесная взаимосвязь между вирусами герпеса и DRESS.

Есть несколько объяснений вирусной теории этиопатогенеза токсикодермий: возможно, вирус изменяет метаболизм препарата; или сам препарат может индуцировать вирусную реактивацию, которая вызывает высыпания; вирус вызывает распознавание лекарственного средства в качестве антигена; или вирусная инфекция изменяет нормальную иммуносупрессию и тем самым способствует появлению высыпаний [2].

Некоторые другие механизмы патогенеза

Фототоксические реакции развиваются вследствие изменений молекулы лекарственного препарата под воздействием световой энергии в коже с последующим повреждением кожи. Возникает дестабилизация электронов и образование свободных радикалов либо изменения самих молекул лекарственных препаратов, которые ведут к повреждению тканей организма.

Фотоаллергический дерматит возникает при участии механизмов гиперчувствительности замедленного типа в ответ на изменения лекарства, происходящих под воздействием света или ультрафиолетовых лучей. Например, под воздействием солнечных лучей у пациентов, принимающих дилтиазем, может формироваться супероксид дилтиазема, который вызывает аллергию IV типа [6].

Понять, какое лекарство вызвало ту или иную реакцию, а зачастую вообще понять, что мы имеем дело именно с реакцией на лекарство, бывает сложно. Тем более что возможности лабораторной диагностики реакции на лекарство очень ограничены.

Большую помощь может оказать гистологическое исследование кожи. Однако специфических гистологических признаков, характерных для реакций на лекарства, нет [7]. Исключение составляет фиксированная эритема [8]. Тем не менее есть признаки, которые с большой вероятностью могут указывать на этот диагноз. Разумеется, разные формы токсикодермии имеют различную гистологическую картину. Ниже представлены особенности наиболее часто встречающейся формы заболевания — морбилиформной токсикодермии:

1) периваскулярный и, особенно, интерстициальный воспалительный инфильтрат в дерме, преимущественно поверхностный. При этом периваскулярный инфильтрат неплотный и состоит из лимфоцитов (100%), эозинофилов (60%) и нейтрофилов (50%). В сосочковом слое дермы нейтрофилы часто превалируют над эозинофилами;
2) кластеры нейтрофилов и эозинофилов в просвете расширенных кровеносных сосудов без признаков поражения сосудов (если это не васкулит, вызванный лекарством);
3) токсикодермии, вызванные противосудорожными средствами и анксиолитиками, характеризуются преобладанием нейтрофилов и крупных лимфоцитов;
4) характерен отек сосочкового слоя дермы;
5) извитые пучки коллагеновых волокон, или фиброз, в сосочковом слое дермы встречаются очень редко [9], в отличие от начальных проявлений грибовидного микоза [10].

Возможности лабораторной диагностики реакций на лекарства

Диагностическая ценность иммунологических методов исследования реакций на лекарства ограничена. Исключение составляют лишь тесты в случае IgE-опосредованной лекарственной аллергии. Другие методы исследования, такие как реакция бласт-трансформации лимфоцитов, реакция дегрануляции эозинофилов, тест индукции ИФН-g [11] и др., проводятся в основном с целью научных исследований и недоступны многим лабораториям.

Такие провокационные тесты, как прик-тест или патч-тест, для подтверждения лекарства как причины высыпаний, также имеют ограниченную ценность. Накожные тесты могут быть опасны для пациентов с тяжелыми реакциями. За исключением острого генерализованного экзантематозного пустулеза (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), патч-тесты имеют низкую чувствительность и специфичность и часто не являются полезными [12]. При подозрении на фотоаллергический дерматит можно провести фотопатч-тесты, однако этот метод исследования в России недоступен.

В связи с этим чаще всего приходится полагаться на знания, которые помогут врачу понять, преимущественно какой вид реакции вызывает тот или иной препарат. Следует опираться также на литературные данные, а также собственный опыт и придерживаться определенной логики в постановке диагноза.

Клинические проявления кожных реакций на лекарства

Мы не затрагиваем в нашей статье лечение токсикодермий. Чаще всего выбор метода лечения не вызывает вопросов, за исключением самого тяжелого варианта, СЛ.

Ниже кратко рассмотрим наиболее характерные проявления кожных реакций на лекарства.

Клинические проявления токсикодермии можно условно разделить на типичные формы токсикодермии и токсикодермии, имитирующие другие дерматозы. В первом случае мы знаем, что в качестве этиологического фактора следует искать лекарство. Во втором — есть сомнения в постановке правильного диагноза из-за недостаточно типичной клинической картины, различных проявлений токсикодермии и т. п.

Типичные формы токсикодермии

К ним можно отнести: морбилиформную (кореподобную) токсикодермию; МЭЭ/ССД/СЛ; фиксированную эритему; DRESS; AGEP.

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла, по своей природе являются одним и тем же заболеванием. Главное отличие каждого из них — площадь поражения кожи. При этом есть и клинические особенности заболевания (табл. 1). Токсико-аллергическая форма МЭЭ в случае реакции на лекарство отличается от герпес-ассоциированной МЭЭ наличием поражения слизистых, и прежде всего — слизистой полости рта.

При большей площади поражения — до 10% поверхности тела — возникает ССД. Как и в случае МЭЭ, при этом есть пятна, напоминающие мишень, но они более крупные. Кроме того, при МЭЭ они трехцветные, зачастую отечные или даже с поверхностным пузырем, а при ССД — двухцветные и без признаков экссудации или отека. При этом поражение слизистых при ССД очень выражено, характерно образование пузырей, помимо слизистых полости рта поражается также слизистая оболочка гениталий.

При площади поражения кожи от 10% до 30% считается, что это переходная форма между ССД и СЛ. При поражении кожи более 30% развивается СЛ. Как известно, СЛ — самое тяжелое проявление токсикодермии, при котором до сих пор летальность может достигать 30% и даже 60% [13]. Прогноз СЛ зависит от различных факторов, и прежде всего — от наличия сопутствующей злокачественной опухоли, возраста и некоторых показателей лабораторных исследований. Для того чтобы предсказать смертность пациентов, Batuji-Garin et al. предложили систему подсчета очков для СЛ, назвав ее SCORTEN (Severity-of-illness score for Toxic Epidermal Necrolysis) [14] (табл. 2, 3).

В отличие от ССД, на коже при СЛ появляются не столько пузыри, сколько имеет место отторжение эпидермиса на фоне интенсивной эритемы. Название заболевания — токсический эпидермальный некролиз — достаточно точно отражает этот процесс.

Одним из лекарств, которые чаще всего вызывают СЛ (табл. 4), по данным литературы, является ламотриджин. Так, 1 из 1000 взрослых и 1 из 50–100 детей, получавших ламотриджин, развивали тяжелую реакцию на лекарство [15]. Нет другого лекарства, для которого СЛ был бы столь типичным, как для этого антиконвульсанта. Неотложные меры, предпринятые уже при первых проявлениях реакции на ламотриджин, могут предотвратить развитие тяжелого течения заболевания. Первые симптомы реакции, генерализованный зуд и невыраженная распространенная эритема, требуют немедленной отмены ламотриджина и введения системного кортикостероида в достаточно высокой дозе.

Синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами

Нередко в литературе используется синоним этого заболевания, Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS). Широкий спектр клинических признаков и длительный латентный период, которые характерны для DRESS, часто приводят к задержке постановки диагноза. Как правило, у пациента с лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, лейкоцитозом и повышенным уровнем печеночных ферментов врачи сначала предполагают инфекционное заболевание. Однако оценка высыпаний и характера изменений показателей периферической крови предположительно указывают на то, что заболевание вызвано лекарственным препаратом [16]. Синдром обычно развивается через 2–6 недель после начала приема лекарств. Вначале у пациента повышается температура и появляются макулопапулезные (кореподобные, то есть морбилиформные) высыпания, которые могут прогрессировать до эксфолиативной эритродермии. Лимфаденопатия, гепатит, почечная дисфункция и гематологические нарушения наблюдаются в разной степени, реже вовлекаются другие органы и системы организма. Для этого заболевания очень характерен отек лица, порой грубый. Следует помнить о том, что эти симптомы иногда могут возникать даже через несколько недель после отмены лекарства [17]. Типичным для DRESS является реактивация герпес-вирусной инфекции. Tetsuo Shiohara с соавт. считают, что этот синдром следует рассматривать как реакцию, вызванную сложным взаимодействием между несколькими герпесвирусами (ЭБВ, герпесвирус 6 или 7 типа, цитомегаловирус), антивирусным иммунным ответом и специфической реакцией организма на лекарство [18]. Наиболее типичные лекарства, способные вызвать DRESS, — антиконвульсанты, аллопуринол, дапсон, НПВС, сульфаниламиды (табл. 4).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) развивается наиболее часто как следствие лечения бета-лактамными пенициллинами. Были также описаны случаи AGEP при приеме тербинафина [19]. Это своеобразная реакция на лекарство, которая проявляется в виде распространенных мелких эпидермальных пустул, напоминающих генерализованный пустулезный псориаз. Иногда наблюдаются повышение температуры, озноб, нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови.

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия составляет около 95% случаев среди всех токсидермий. Проявляется в виде симметричных зудящих макулопапулезных высыпаний без вовлечения слизистой оболочки, которые появляются через 1–14 дней после начала лечения. В основном причиной морбилиформной токсикодермии являются β-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, аллопуринол, антиконвульсанты, НПВС.

Фиксированная эритема

Фиксированная эритема представляет собой эритему округлой формы с четкими границами, иногда возникает эпидермальный пузырь в центральной части эритемы. Реакция возникает в течение суток после введения препарата. Кроме того, при повторном приеме лекарства, вызвавшего это заболевание, эритема возникает на том же месте. Изредка возможна распространенная фиксированная эритема. Обычно после прекращения приема препарата, вызвавшего фиксированную эритему, остается гиперпигментация кожи. Типичные лекарства, вызывающие фиксированную эритему: гидроксазин, гистазин, НПВС, парацетамол, псевдо­эфедрин (не оставляет гиперпигментации), сульфаниламиды, тетрациклин, эритромицин. В литературе описан случай фиксированной эритемы на цетиризин [20] и левоцетиризин [21].

Клинические проявления токсикодермий, имитирующие другие дерматозы

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) может быть вызван такими препаратами, как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гормональные контрацептивы, триметоприм/сульфаметоксазол, третиноин, изотретиноин. Чаще всего высыпания в виде эритемы, инфильтрированных болезненных бляшек и узлов возникают на лице, верхних конечностях и верхней части туловища, на фоне кратковременной высокой температуры и озноба. В периферической крови обнаруживается нейтрофильный лейкоцитоз.

Фоточувствительные лекарственные дерматиты

На сегодня известно много разных лекарственных препаратов, которые могут быть причиной фоточувствительных дерматозов. Однако, по мнению канадских дерматологов A. M. Drucker и C. F. Rosen, среди них есть только десять препаратов, которых следует рассматривать в качестве мощных фотосенсибилизаторов. К ним относятся: амиодарон, хлорпромазин, доксициклин, гидрохлортиазид, налидиксовая кислота, напроксен, пироксикам, тетрациклин, тиоридазин и вориконазол [22].

Фототоксический дерматит

Фототоксический дерматит наиболее часто встречается среди других фоточувствительных дерматитов, вызванных лекарственными средствами (табл. 5). Такая реакция, как и простой ирритантный контактный дерматит, развивается в течение нескольких минут — нескольких часов: границы очагов четкие и соответствуют локализации облучения в соответствии с краями одежды. Субъективно пациента беспокоит жжение и болезненность кожи. Сила побочного эффекта зависит от дозы препарата и от пороговой чувствительности кожи человека к световым или ультрафиолетовым лучам. Механизмы развития фоточувствительности на лекарства [33] представлены на рис.

Фотоаллергическая токсикодермия

Фотоаллергическая токсикодермия классически представляет собой зудящую экзематозную сыпь. Фотоаллергия встречается гораздо реже, чем фототоксические реакции. Некоторые лекарства могут вызывать как фототоксический, так и фотоаллергический дерматит (табл. 5).

Псевдопорфирия

Псевдопорфирия возникает в ответ на лечение некоторыми НПВС (чаще напроксен), а также тетрациклином и реже — гормональными контрацептивами (табл. 4, 5). Клинически она неотличима от поздней кожной порфирии, но не имеет специфических биохимических маркеров этого заболевания.

Системная красная волчанка (СКВ)

Некоторые лекарства взаимодействуют с гистоном ядер, являясь гаптенами, в результате в организме вырабатываются антигистоновые антитела, которые при участии комплемента запускают механизм красной волчанки как проявление реакции на лекарство. Типичные лекарства: антиконвульсанты, гризеофульвин, пеницилламин, прокаинамид.

Это заболевание может сопровождаться такими проявлениями, как пурпура, напоминающая васкулит мелких сосудов кожи, эритема в виде «бабочки» на лице, а также лихорадкой, недомоганием, артралгиями, миалгией, плевритом, перикардитом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. Возможны системные симптомы без кожных проявлений, но с положительными результатами лабораторных тестов. Наиболее характерным является наличие LE-клеток, антиядерных антител, антител против двуспиральной и односпиральной ДНК, дезоксирибонуклеопротеину и гистону. Причем последние параметры наиболее характерны для СКВ, вызванной лекарством и, как правило, отсутствуют при идиопатической СКВ [9]. Кроме того, лекарственно-индуцированная СКВ отличается от идиопатической СКВ тем, что поражение почек для нее нехарактерно, и имеет более легкое течение. Обычно такой вариант СКВ разрешается после прекращения приема причинного препарата [23].

Окончание статьи читайте в следующем номере.

ФГАОУ ВО РУДН, Москва

Кожные реакции на лекарства. Как распознать? (Часть 1)/ Ю. Г. Халиулин, Д. Ш. Мачарадзе
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 67-72
Теги: антибиотики, кожные проявления, гиперчувствительность

Источник