Что такое лнг вмс

Что такое лнг вмс

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

ЛНГ-ВМС в помощь врачу в наиболее сложный период репродуктивного старения женщин

Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(1): 79-86

Юренева С. В., Ильина Л. М. ЛНГ-ВМС в помощь врачу в наиболее сложный период репродуктивного старения женщин. Проблемы репродукции. 2016;22(1):79-86.
Yureneva S V, Il’ina L M. LNG-IUS for helping a doctor during the most difficult period of women’s reproductive aging. Russian Journal of Human Reproduction. 2016;22(1):79-86.
https://doi.org/10.17116/repro201622179-86

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Левоноргестрел-выделяющая система (ЛНГ-ВМС) Мирена помогает решить комплекс общеизвестных проблем переходного периода у женщин. Многочисленные преимущества менопаузальной гормональной терапии, включающей ЛНГ-ВМС в комбинации с различными формами эстрогенов, следующие: надежный контрацептивный эффект; лечение маточных кровотечений; эффективная защита эндометрия от развития гиперплазии при приеме эстрогенов; индивидуализация терапии; хорошая переносимость; отсутствие клинически значимого влияния на липидный и углеводный обмен или другие сердечно-сосудистые факторы риска. У женщин, использующих ЛНГ-ВМС плюс эстрогензаместительную терапию, улучшается качество жизни; приверженность лечению и показатель его продолжения остаются высокими.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

Ведение женщин в переходный период представляет значительные трудности, поскольку врачу приходится решать комплекс проблем: контрацепция, лечение маточных кровотечений и первых вазомоторных симптомов, а также выявление возможных латентных кардиометаболических факторов риска будущих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В настоящее время левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС; Мирена) лицензирована более чем в 130 странах мира в качестве контрацептивного средства, и в большинстве из них, в том числе и в России, дополнительным показанием служит лечение маточных кровотечений неорганического характера и защита эндометрия при назначении менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

ЛНГ-ВМС — обоснованный выбор метода контрацепции в переходный период, вследствие его высокой надежности, кроме того, некоторые женщины могут иметь артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа (СД2) или венозную тромбоэмболию (ВТЭ) в анамнезе, что ограничивает использование эстрогенсодержащих контрацептивных средств.

Мирена продемонстрировала свою высокую эффективность при лечении женщин с обильными менструальными кровотечениями, в том числе в переходном периоде как в виде монотерапии, так и в комбинации с эстрогенами. ЛНГ-ВМС служит надежным методом профилактики гиперплазии у женщин, получающих терапию эстрогенами для лечения менопаузальных расстройств, независимо от дозы или пути их введения.

ЛНГ-ВМС в качестве прогестагенного компонента не противодействует эффектам эстрогенов в отношении менопаузальных симптомов как в пери-, так и в ранней постменопаузе, и позволяет использовать различные формы эстрогенов в составе МГТ.

Во многих исследованиях продемонстрирована метаболическая нейтральность ЛНГ-ВМС и отсутствие клинически значимого влияния на артериальное давление, липидный профиль, уровень С-реактивного белка, являющегося важным маркером субклинического воспаления и повышения риска ССЗ, на углеводный обмен и чувствительность к инсулину.

Таким образом, наличие зарегистрированного показания к применению в качестве прогестагенного компонента в составе МГТ выдвигает Мирену в первый ряд средств, оказывающих врачу существенную помощь при ведении женщин в непростой период возрастной перестройки репродуктивной системы. Комбинация ЛНГ-ВМС с различными формами эстрогенов представляет практичный, безопасный, долгосрочный и удобный метод лечения менопаузальных расстройств у женщин в перименопаузе («контрацепция, встроенная в МГТ»), что находит отражение в высоких показателях приверженности лечению.

Вне зависимости от возраста женщины в переходный период, определяемый с момента увеличения вариабельности продолжительности менструальных циклов (от 7 до 60 дней) [1], врачу приходится решать несколько важных клинических проблем: контрацепция, лечение маточных кровотечений, первых вазомоторных и других менопаузальных симптомов, а также выявление возможных латентных кардиометаболических факторов риска будущих ССЗ.

ЛНГ-ВМС; Мирена, изначально разрабатывалась в качестве обратимого контрацептивного средства длительного действия и продемонстрировала высокую эффективность и безопасность во многих исследованиях [2]. Мирена выделяет локально ЛНГ в дозе 20 мкг/сут и может использоваться непрерывно до 5 лет, после чего при наличии показаний вводится новая ВМС [3]. ЛНГ-ВМС лицензирована более чем в 130 странах мира в качестве контрацептивного средства, и в большинстве из них, в том числе и в России, дополнительным показанием служит лечение маточных кровотечений неорганического характера и защита эндометрия при назначении МГТ [4]. К настоящему времени совокупный международный опыт насчитывает 32 млн введений ЛНГ-ВМС, что подразумевает 96 млн женщин-лет наблюдения [5].

С начала 90-х годов прошлого века ЛНГ-ВМС успешно используют в качестве прогестагенного компонента в составе МГТ. Добавление прогестагенов у женщин с интактной маткой необходимо с позиций онкологической настороженности, поскольку назначение монотерапии эстрогенами повышает риск развития гиперплазии и даже рака эндометрия. Преимущества использования Мирены в перименопаузе (переходный период плюс первый год постменопаузы) и ранней постменопаузы [1] в составе МГТ множественны и включают: надежную контрацепцию, купирование менструальных кровотечений, отсутствие противодействия лечебному эффекту эстрогенов в отношении менопаузальных симптомов и метаболическая нейтральность. Все это укладывается в рамки вышеприведенных проблем переходного периода, поэтому рассмотрение данных вопросов может представить интерес для практического врача.

Внутриматочная контрацепция

Хотя у женщин в возрасте старше 35 лет фертильность непрерывно снижается, возможность наступления беременности в позднем репродуктивном периоде/в перименопаузе сохраняется и в 17,9% случаев она является незапланированной [6]. В США частота абортов у женщин в возрасте старше 35 лет в целом ниже, чем в популяции более молодых женщин, но это единственная группа, продемонстрировавшая увеличение данного показателя с 1998 по 2008 г. [7]. В Канаде частота абортов у женщин в возрасте 40 лет и старше составляет 4,3% от их общего числа; хотя в этой возрастной группе она ниже, чем у молодых женщин (13 на 1000 женщин), но остается достаточно высокой — 2,9 на 1000 женщин [8].Таким образом, проблема нежелательной беременности и «поздних» абортов не теряет своей актуальности вследствие морально-этических вопросов и неизбежных рисков для матери и новорожденного, если женщина решается ее сохранить.

Многие эксперты в своей клинической практике придерживаются следующих рекомендаций: после констатации стабильной ановуляции контрацепцию необходимо использовать в течение 1 года у женщин в возрасте старше 50 лет или 2 лет у более молодых женщин [9, 10]. Согласно современным рекомендациям, только возраст женщины не может служить противопоказанием ни для одного контрацептивного метода [11]. Однако с возрастом частота некоторых нарушений и заболеваний повышается, что требует ежегодной переоценки баланса польза/риск эстрогенсодержащих средств, применение которых на определенном этапе переходного периода может оказаться неприемлемым. ЛНГ-ВМС представляется обоснованным контрацептивным выбором у многих женщин старшего возраста, поскольку они уже могут иметь артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, СД2 или ВТЭ в анамнезе, что ограничивает использование эстрогенсодержащих контрацептивных средств [12—14].

Мирена и кровотечения в перименопаузе

В переходный период менструальные кровотечения теряют регулярность, становятся непредсказуемыми по срокам и более обильными [15]. При появлении первых приливов назначение циклического и тем более непрерывного комбинированного режима МГТ до окончания первого года постменопаузы нередко приводит к прорывным кровотечениям [16].

Как уже отмечалось, во многих странах мира, включая Россию, ЛНГ-ВМС одобрена для лечения маточных кровотечений, не связанных с органическими нарушениями [4]. На фоне Мирены происходит снижение объема кровопотери более чем на 90% к 12-му месяцу лечения и отмечаются высокие показатели удовлетворения пациенток результатами лечения, поскольку купируются также дисменорея и тазовая боль [17, 18]. Хотя в начале лечения могут отмечаться нерегулярные кровотечения/«мажущие» выделения, к 12-му месяцу лечения аменорея развивается у 20—80% женщин [2, 19]. Результаты многих рандомизированных контролируемых исследований позволяют приравнять эффективность ЛНГ-ВМС к таковой абляции эндометрия. При этом во многих случаях пациенткам удается избежать хирургического лечения, а улучшение гематологических параметров и качества жизни на фоне ВМС-ЛНГ сопоставимы с результатами гистерэктомии [20—23]. С конца 90-х годов прошлого века ЛНГ-ВМС продемонстрировала свою эффективность при лечении женщин с обильными менструальными кровотечениями в перименопаузе, в том числе при сопутствующей патологии матки (аденомиоз и не субмукозная миома матки небольшого размера), часто встречающейся в этот период, хотя в инструкции по применению Мирены такие показания отсутствуют [24—26].

В перименопаузе назначение по поводу вазомоторных симптомов МГТ, включающей ЛНГ-ВМС в комбинации с различными формами эстрогенов (пероральными или трансдермальными), приводит к развитию аменореи к первому году лечения в 59—64%, ко второму году —в 62—67% и к пятому году лечения — в 67—85% случаев [27—29]. «Мажущие» выделения могут наблюдаться в течение первых 3—6 мес, однако к первому году лечения у большинства пациенток отмечается аменорея [27]. Наблюдение в течение 2 лет за женщинами в перименопаузе, получающими терапию эстрадиолом в непрерывном режиме (2 мг в 1—21-й день и затем 1 мг на 22—28-й день цикла) и норэтистероном (НЭТА) в циклическом режиме (1 мг в течение 13—22 дней цикла) или эстрадиолом (2 мг/сут) непрерывно в комбинации с ЛНГ-ВМС, продемонстрировало статистически значимое снижение выраженности менструальных кровотечений (p>0,001) при использовании Мирены по сравнению с традиционной пероральной МГТ. При этом аменорея отмечалась в 38% случаев и ни у одной пациентки на фоне НЭТА [30].

В ранней постменопаузе отмечается еще более высокий уровень аменореи, чем в перименопаузе, при применении МГТ, включающей ЛНГ-ВМС. Кровотечения/«мажущие» выделения (чаще последние) могут наблюдаться в течение первых 3 мес на фоне комбинации ЛНГ-ВМС с трансдермальным эстрадиолом (50 мкг/сут) по сравнению с непрерывным режимом терапии, включающей НЭТА (1 мг/сут) плюс эстрадиол (2 мг/сут), но это различие исчезает к 5-му месяцу лечения [31]. Еще в одном исследовании пациентки в постменопаузе в возрасте 45—66 лет использовали трансдермальный гель с эстрадиолом (1,5 мг/сут), а в качестве прогестагенного компонента — ЛНГ-ВМС или пероральный/вагинальный микронизированный прогестерон (100 мг/100—200 мг с 1-го по 25-й день цикла) в течение более 12 мес. Хотя «мажущие» выделения в течение первых 3 мес одинаково часто имели место в трех группах женщин, к 12-му месяцу лечения на фоне ЛНГ-ВМС аменорея отмечалась у 80% женщин, а на фоне перорального/вагинального прогестерона — в 67 и 53% случаев соответственно [32].

Таким образом, ЛНГ-ВМС помогает быстрее справиться с проблемой кровотечений в пери- и в ранней постменопаузе как в виде монотерапии, так и в комбинации с эстрогенами, назначаемыми для лечения менопаузальных симптомов, чем при использовании пероральных или вагинальных прогестагенов. Адекватное консультирование женщины перед введением Мирены и информирование о возможных кровотечениях/«мажущих» выделениях и их последующем снижении улучшают приверженность лечению [33]. У некоторых женщин могут быть предубеждения и неправильные представления относительно использования ВМС в переходном периоде. Нужно объяснить женщине, что при назначении эстрогенов для лечения вазомоторных симптомов пероральные прогестагены назначаются только с целью профилактики пролиферативных изменений в эндометрии, поэтому более логично использовать ЛНГ-ВМС (локальная защита там, где это необходимо), что минимизирует системное воздействие гормональной терапии.

Профилактика гиперплазии эндометрия при приеме эстрогенов в составе МГТ

Главными патогенетическими причинами развития гиперплазии эндометрия служат: ановуляция и чрезмерное влияние эстрогенов без противодействующих эффектов прогестерона; дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза и изменение функции рецепторного аппарата эндометрия [34]. Вероятность развития гиперплазии эндометрия повышается на фоне повышенной активности инсулиноподобных факторов роста (ИПФР), особенно при наличии гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и других метаболических нарушений, характерных для женщин более старшего возраста.

ЛНГ-ВМС оказывает выраженное локальное ингибирующее влияние на эндометрий с помощью множественных механизмов: модулирующее воздействие на рецепторный фенотип эндометрия и активность факторов роста, снижение пролиферативных процессов и, наоборот, активация процессов апоптоза и др., что крайне важно для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в перименопаузе [35, 36]. Профилактика гиперплазии эндометрия у женщин, получающих терапию эстрогенами для лечения менопаузальных расстройств, является важным не контрацептивным преимуществом ЛНГ-ВМС, хотя и не входит в число показаний для ее применения.

ЛНГ-ВМС продемонстрировала высокую эффективность в отношении защиты эндометрия при проведении сочетанного анализа результатов 6 клинических исследований с участием женщин в пери- и постменопаузе, результаты которого подробно представлены в обзоре [5]. В этих исследованиях Мирена использовалась в комбинации с эстрогенами и не было обнаружено ни одного случая гиперплазии эндометрия к пятому году лечения (верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ): 0,28) [5]. В то же время у женщин, получавших ЛНГ перорально в дозе 75 мкг в циклическом режиме с 17-го по 28-й день цикла, частота гиперплазии эндометрия составила ко второму году лечения 0,42 на 100 женщин-лет (верхняя граница одностороннего 95% ДИ: 1,99). Следует особо отметить, что надежная защита эндометрия была продемонстрирована на фоне достаточно высоких доз эстрогенов (2 мг/сут эстрадиола перорально или 50 мкг/сут трансдермально в виде пластыря) в составе МГТ [5]. Признаки пролиферации эндометрия не выявлялись у 89,5% женщин на фоне МГТ, включавшей ЛНГ-ВМС, к первому году лечения и у 94,8 и 97,5% женщин ко второму и пятому годам лечения соответственно по сравнению с пациентками, получавшими циклический режим МГТ с пероральным ЛНГ: пролиферация отсутствовала в 84,9% случаев к первому году лечения против 87,2% случаев ко второму году лечения [5]. Хотя не было обнаружено случаев гиперплазии эндометрия на фоне комбинированной МГТ вне зависимости от пути введения прогестагена (перорально, вагинально или подкожно) [5], доказано, что степень ингибирования пролиферативных процессов в эндометрии выше на фоне Мирены по сравнению с пероральными прогестагенами [37, 38].

Систематический обзор и метаанализ данных у женщин в пери- и постменопаузе подтверждают выше приведенные данные: ЛНГ-ВМС высокоэффективна для профилактики гиперплазии у женщин, получающих терапию эстрогенами для лечения менопаузальных расстройств, независимо от дозы или пути их введения [39, 40].

ЛНГ-ВМС позволяет использовать различные формы эстрогенов в составе МГТ

Для переходного периода, особенно для его поздней стадии, когда интервалы между менструациями превышают 60 дней и периодически возникает состояние выраженной гипоэстрогении [1], характерно появление не только нарушений менструального цикла и маточных кровотечений, но и первых вазомоторных нарушений, снижающих качество жизни (quality of life — QOL) и общее благополучие женщин. Хочется еще раз подчеркнуть, что использование ЛНГ-ВМС в качестве прогестагенного компонента в составе МГТ позволяет индивидуализировать лечение и применять не только пероральные, но и парентеральные формы эстрогенов в зависимости от рисков и потребностей женщины.

Систематический обзор 9 двойных слепых рандомизированных клинических исследований показал высокую эффективность низкодозированных трансдермальных эстрогенов для лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов, являющихся главным показанием для этой терапии [41]. В рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society — IMS) от 2013 г. [42] подчеркивается:

— при парентеральном применении эстрогены и прогестерон минуют первичный пассаж через печень, в связи с чем обладают меньшим потенцирующим влиянием на белки печени и нейтральным метаболическим профилем, что имеет преимущества в отношении сердечно-сосудистого риска, в том числе тромбоэмболии;

— применение трансдермальной формы 17β-эстрадиола предпочтительно у женщин с гипертриглицеридемией, заболеваниями печени, поджелудочной железы, мигренями и при уровне систолического артериального давления >170 мм рт.ст. по сравнению с пероральными формами эстрогенов.

ЛНГ-ВМС в качестве прогестагенного компонента не противодействует эффектам эстрогенов в отношении менопаузальных симптомов как в пери-, так и в ранней постменопаузе. Физические (приливы, потливость, сухость влагалища и диспареуния) и психологические (раздражительность, депрессия) менопаузальные симптомы существенно снижались к 12-му месяцу лечения у женщин в перименопаузе на фоне комбинации ЛНГ-ВМС с пероральными эстрогенами [28, 43]. Результаты проспективного клинического исследования показали, что на фоне комбинации ЛНГ-ВМС с пероральным 17β-эстрадиолом (1 мг/сут) снижение менопаузальных симптомов к 6-му месяцу лечения было более значимым по сравнению с пероральным непрерывным комбинированным режимом МГТ, включающим такую же дозу эстрадиола (p 0,001) [59], поэтому авторы сочли такой режим оптимальным для женщин в постменопаузе с интактной маткой, особенно при повышении риска ССЗ.

Качество жизни, приемлемость и экономическая рентабельность лечения

Включение ЛНГ-ВМС в состав МГТ в переходном периоде коррелирует с улучшением качества жизни, связанного со здоровьем (health-related quality of life —HRQOL). H. Depypere и соавт. [29] обследовали группу женщин в перименопаузе в возрасте 46—51 года, завершивших переход от использования ЛНГ-ВМС только в качестве контрацептивного средства к комбинированной МГТ (дополнительное назначение трансдермальной или пероральной формы эстрадиола) [29]. Если до применения эстрогенов 29,4% женщин предъявляли жалобы хотя бы на один из симптомов шкалы Women’s Health Questionnaire (WHQ), включающей вопросы, касающиеся вазомоторных симптомов, нарушений сна и ухудшения качества жизни, то число таких женщин снизилось до 7,0 и 7,6% соответственно к 6-му и 12-му месяцу комбинированной терапии [29]. В этом исследовании не было отмечено увеличения числа дней, в которые наблюдались кровотечения/«мажущие» выделения при переходе от использования ЛНГ-ВМС с целью контрацепции к МГТ, наоборот, число таких дней продолжало снижаться. В целом переносимость лечения пациентки оценивали как «превосходную» или «хорошую» в 50,8 и 33,5% случаев соответственно и только 4,8% женщин определили ее как «плохую». Спустя 6 мес применения такой сочетанной терапии 89,9% женщин продолжали лечение [29]. В другом исследовании с использованием индекса EuroQuality of Life Visual Analogue Scale (EQVAS) повышение HRQOL было выше у женщин в постменопаузе на фоне ЛНГ-ВМС и перорального 17β-эстрадиола (1 мг/сут) по сравнению с традиционным пероральным комбинированным режимом МГТ, включающим такую же дозу эстрадиола (p>0,005) [44]. Возможно, на результаты лечения оказало влияние купирование не только менопаузальных симптомов, но и маточных кровотечений, часто встречающихся в переходном периоде. Это подтверждают результаты исследования S. Heliövaara-Peippo и соавт. [23], которые сравнивали показатели HRQOL и экономические затраты на лечение маточных кровотечений с помощью ЛНГ-ВМС и после гистерэктомии в течение 10-летнего последующего наблюдения. При этом Мирена была признана более экономически рентабельным методом лечения по сравнению с гистерэктомией.

Заключение

Наличие зарегистрированного показания к применению в качестве прогестагенного компонента в составе МГТ выдвигает Мирену в первый ряд средств, оказывающих врачу существенную помощь при ведении женщин в непростой период возрастной перестройки репродуктивной системы. К многочисленным преимуществам такой МГТ можно отнести следующие: надежный контрацептивный эффект; обеспечение эффективной защиты эндометрия от развития гиперплазии при приеме эстрогенов; возможное появление мажущих выделений на начальных этапах лечения сменяется высоким показателем аменореи; возможность индивидуализации терапии с применением различных доз и пути введения эстрогенов; хорошая переносимость; профиль безопасности сопоставим с таковым у женщин в пременопаузе, использующих ЛНГ-ВМС только с целью контрацепции; отсутствие клинически значимого влияния на липидный и углеводный обмен или другие сердечно-сосудистые факторы риска, особенно в случае комбинации Мирены с трансдермальным эстрогеном; и удобная форма введения прогестагена, что нашло отражение в высоких показателях приверженности лечению.

Источник

Мирена ® (Mirena ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Мирена ®

Внутриматочная терапевтическая система (ВМС) представляет собой Т-образную левоноргестрел-высвобождающую конструкцию, помещенную в трубку проводника (компоненты проводника: трубка для введения, поршень, указательное кольцо, рукоятка и бегунок). ВМС состоит из белой или почти белой гормонально-эластомерной сердцевины, помещенной на Т-образном корпусе и покрытой непрозрачной мембраной, регулирующей высвобождение левоноргестрела (20 мкг/24 ч). Т-образный корпус снабжен петлей на одном конце и двумя плечами на другом; к петле прикреплены коричневые нити для удаления системы. Т-образная конструкция содержит сульфат бария, что делает ее видимой при рентгеновском обследовании. ВМС свободна от видимых примесей.

Вспомогательные вещества: сердцевина из полидиметилсилоксанового эластомера; мембрана из полидиметилсилоксанового эластомера, содержащая кремния диоксид коллоидный безводный 30-40% масс.

Фармакологическое действие

Предшествующее применение ВМС Мирена ® не оказывает влияния на репродуктивную функцию. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления ВМС.

ВМС Мирена ® может применяться для лечения идиопатической меноррагии, т.е. меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например, болезнь Виллебранда, тяжелая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения ВМС Мирена ® менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62-94% и на 71-95% через 6 месяцев применения. При применении ВМС Мирена ® в течение 2 лет эффективность применения препарата (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. ВМС Мирена ® уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Эффективность ВМС Мирена ® в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.

Фармакокинетика

Активное вещество ВМС Мирена ® левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo в различные временные точки представлена в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo для ВМС Мирена ®

После введения ВМС Мирена ® левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чем свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Системная биодоступность высвобожденного левоноргестрела составляет более 90%.

После введения ВМС Мирена ® левоноргестрел обнаруживается в плазме крови через 1 ч. C max составляет 414 пг/мл и достигается в течение 2 недель после введения. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25-75-й перцентили: 151 пг/мл-264 пг/мл), определяемых через 6 месяцев, до 194 пг/мл (146 пг/мл-266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113 пг/мл-161 пг/мл) через 60 месяцев.

Высокая местная экспозиция препарата в полости матки, необходимая для местного воздействия ВМС Мирена ® на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз).

У женщин в постменопаузе, применяющих ВМС Мирена ® одновременно с применением эстрогенов, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25-75-й перцентили: 186 пг/мл-326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122 пг/мл-180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении ВМС Мирена ® одновременно с пероральным приемом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25-75-й процентили: 341 пг/мл-655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ.

Было показано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37-55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1.5 раза выше.

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются восстановление Δ4-3-оксо-группы и гидроксилирование в позициях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгированием. CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Доступные данные in vitro позволяют предположить небольшую значимость реакций CYP-опосредованной биотрасформации для левоноргестрела в сравнении с восстановлением и конъюгированием.

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1.77. T 1/2 в терминальной фазе, представленной, главным образом, метаболитами, составляет около суток.

Показания препарата Мирена ®

Режим дозирования

ВМС Мирена ® вводят в полость матки. Эффективность сохраняется в течение 5 лет.

ВМС Мирена ® можно применять у женщин, получающих пероральные или трансдермальные препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), содержащие только эстроген.

Инструкции по применению ВМС Мирена ®

ВМС Мирена ® поставляется в стерильной упаковке, которую вскрывают только непосредственно перед установкой ВМС. Необходимо соблюдать правила асептики при обращении со вскрытой системой. Если стерильность упаковки кажется нарушенной, ВМС следует уничтожить как медицинские отходы. Так же следует обращаться и с удаленной из матки ВМС, поскольку она содержит остатки гормона.

Установка, удаление и замена ВМС

Рекомендуется, чтобы ВМС Мирена ® устанавливал только врач, имеющий опыт работы с данной ВМС или хорошо обученный выполнению этой процедуры.

В некоторых случаях у пациенток может быть стеноз цервикального канала. Не следует применять избыточное усилие при введении ВМС Мирена ® таким пациенткам.

Женщину нужно повторно обследовать через 4-12 недель после установки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

У женщин репродуктивного возраста ВМС Мирена ® следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней от начала менструации.

ВМС Мирена ® может быть заменена новой ВМС в любой день менструального цикла. ВМС также может быть установлена немедленно после аборта в I триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов.

Применение ВМС рекомендуется для женщин, имеющих в анамнезе хотя бы одни роды. Установку ВМС Мирена ® в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов. При продолжительной субинволюции необходимо исключить послеродовый эндометрит и отложить решение о введении ВМС Мирена ® до завершения инволюции. В случае затруднений при установке ВМС и/или очень сильной боли или кровотечения в течение или после процедуры следует принять во внимание возможность перфорации и принять соответствующие меры, такие как физикальное обследование и УЗИ.

Для профилактики гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ препаратами, содержащими только эстроген, у женщин с аменореей ВМС Мирена ® может быть установлена в любое время; у женщин с сохраненными менструациями установку производят в последние дни менструального кровотечения или кровотечения «отмены».

Удаляют ВМС Мирена ® путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами. Если нити не видны, а система находится в полости матки, она может быть удалена с помощью тракционного крючка для извлечения ВМС. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки.

Систему следует удалить через 5 лет после установки. Если женщина хочет продолжать применение того же метода, новая система может быть установлена сразу после удаления предыдущей.

В случае необходимости дальнейшей контрацепции у женщин репродуктивного возраста удаление ВМС следует выполнить в течение 7 дней после начала менструации при условии, что у женщины регулярные менструации. Если система удаляется в другое время цикла, или у женщины нерегулярные менструации, и в течение предшествующей недели был половой контакт, женщина подвергается риску забеременеть. Для обеспечения непрерывной контрацепции новая ВМС должна быть введена незамедлительно после удаления предыдущей ВМС, или должен быть инициирован альтернативный метод контрацепции.

Установка и удаление ВМС могут сопровождаться определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать обморок вследствие вазовагальной реакции, брадикардию или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией, особенно при наличии предрасположенности к данным состояниям или в случае стеноза цервикального канала.

После удаления ВМС Мирена ® следует проверить систему на предмет целостности. При трудностях с удалением ВМС отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины на горизонтальные плечи Т-образного корпуса, в результате чего они скрывались внутри сердцевины. Как только целостность ВМС подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. Ограничители на горизонтальных плечах обычно предупреждают полное отделение сердцевины от Т-образного корпуса.

Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

Дети и подростки до 18 лет: ВМС Мирена ® показана только после наступления менархе (установления менструального цикла).

Пациентки пожилого возраста: ВМС Мирена ® не изучалась у женщин в возрасте старше 65 лет, поэтому применение ВМС Мирена ® не рекомендуется для данной категории пациенток. ВМС Мирена ® не относится к препаратам первого выбора для женщин в постменопаузном периоде до 65 лет с выраженной атрофией матки.

Пациентки с нарушениями функции печени: ВМС Мирена ® противопоказана женщинам с острыми заболеваниями или опухолями печени.

Пациентки с нарушениями функции почек: ВМС Мирена ® не изучалась у пациенток с нарушениями функции почек.

Инструкция по введению ВМС

Устанавливается только врачом с использованием стерильных инструментов.

ВМС Мирена ® поставляется вместе с проводником в стерильной упаковке, которую нельзя вскрывать до установки.

Подготовка к введению

Не следует продвигать проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.

Удаление/замена ВМС Мирена ®

ВМС Мирена ® удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами.

Новая ВМС Мирена ® может быть установлена сразу же после удаления предыдущей.

Побочное действие

При применении ВМС Мирена ® в комбинации с продолжительной ЗГТ эстрогенами у большинства женщин в течение первого года применения циклические кровотечения постепенно прекращаются.

НР, о которых сообщалось в ходе клинических исследований ВМС Мирена ® по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами» (с участием 514 женщин), наблюдались с той же частотой, за исключением случаев, обозначенных сносками (*, **).

Таблица 2. Нежелательные реакции

* «Часто» по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами».

** «Очень часто» по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами».

Для описания определенных реакций, их синонимов, и связанных с ними состояний в большинстве случаев использована терминология, соответствующая MedDRA.

Если у женщины с установленной ВМС Мирена ® наступает беременность, относительный риск эктопической беременности повышается.

Партнер может ощущать нити во время полового акта.

Риск возникновения рака молочной железы при применении ВМС Мирена ® по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами» неизвестен. Сообщалось о случаях рака молочной железы (частота неизвестна, см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Сообщалось о следующих НР в связи с процедурой установки или удаления ВМС Мирена ® : боль во время процедуры, кровотечение во время процедуры, вазовагальная реакция, связанная с установкой, сопровождающаяся головокружением или обмороком. Процедура может спровоцировать судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

После установки ВМС сообщалось о случаях сепсиса (включая стрептококковый сепсис группы А), см. раздел «Особые указания».

Противопоказания к применению

При перечисленных ниже заболеваниях/состояниях/факторах риска ВМС Мирена ® следует применять с осторожностью после консультации со специалистом:

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска:

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение ВМС Мирена ® противопоказано при беременности или подозрении на нее.

Во время применения ВМС Мирена ® у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения.

Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций, и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желез), то необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и ВМС удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности, о возможном риске септического аборта во II триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о появлении боли спастического характера внизу живота, сопровождающейся повышением температуры тела.

Период грудного вскармливания

Считается, что применение ВМС Мирена ® через 6 недель после родов не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияния на количество и качество грудного молока.

После удаления препарата Мирена ® у женщин происходит восстановление фертильности.

Источник