Что такое молекулярно генетическое исследование при онкологии

Молекулярная диагностика рака

Молекулярно-генетическое тестирование является неотъемлемой частью обследования и лечения онкологических больных во всем мире.

Анализ опухоли каждого конкретного пациента и формирование индивидуального перечня потенциальных молекул-мишеней стало возможным благодаря внедрению методик молекулярно-генетического анализа в клиническую практику. Научная лаборатория молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова выполняет полный спектр современных молекулярно-генетических исследований для онкологических пациентов и их родственников.

Кому и чем могут помочь генетические исследования?

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова осуществляет полный комплекс мероприятий, связанных с диагностикой наследственной предрасположенности к раку молочной железы.

Любой человек является носителем каких-то мутаций, опасных либо для нас, либо для потомства. Первое направление исследований онкогенетиков – выявление наследственных мутаций с помощью секвенирования генома. Второе направление – исследование собственно опухоли, спектра приобретенных клеткой мутаций, в связи с которыми она возникла. Для этого тоже требуется исследование генома всего организма, чтобы сравнить последовательность ДНК опухоли с последовательностью ДНК в организме. Поэтому в будущем оно потребуется для лечения любой опухоли.

Подробнее узнать о деятельности Лаборатории молекулярной онкологии здесь.

Подробнее узнать о Группе молекулярно-генетических методов исследований референс-центра по ссылке.

Источник

Генетическое тестирование в онкологии

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Илья Фоминцев. Исполнительный директор
Фонда профилактики рака «Не напрасно»

Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения.

В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Прошлой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Влияние генов BRCA1 и BRCA1 на рак молочной железы
(источник: images.nature.com)

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Антон Тихонов
научный директор биотехнологической компании yRisk

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Анджелина Джоли сделала профилактические операции, поскольку три её близких родственницы умерли от рака молочных желез и яичников (источник: fs.kinomania.ru)

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Всё это — проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше пользы, чем вреда.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

Владислав Милейко
директор Atlas Oncology Diagnostics

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

Что такое таргетная терапия

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) — важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Высокопроизводительное секвенирование позволяет анализировать огромные объёмы данных
(источник: biology.reachingfordreams.com)

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения:

Исчерпаны возможности стандартной терапии

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

Спектр потенциально значимых мутаций широк

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Редкие виды опухолей или опухоли с изначально плохим прогнозом

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

Оригинал статьи опубликован на сайте Newtonew.

Источник

Молекулярно-генетическое исследование опухоли для подбора терапии

Молекулярно-генетические исследования опухоли помогают получить диагностические, предиктивные и прогностические данные для выбора эффективной терапии путем геномного профилирования опухоли. Онкогенотесты позволяют врачу подбирать индивидуальное лечение, диагностировать сложные случаи и предсказать возникновение наследственного рака.

Что определяет метод молекулярно-генетического тестирования опухоли?

Рост клетки контролируется как скорость автомобиля. Ряд генов кодирует молекулы, которые “давят на газ”. При мутации они не прекращают работу, заставляя клетку делиться без остановки. Другие гены кодирует молекулы-“тормоза”, и при их поломке деление клеток, становится неконтролируемым. Молекулярно-генетическое исследование опухоли позволяет обнаруживать такие мутации.

Мутации всегда наследуемы?

Большинство случаев рака вызывается приобретенными в течении жизни мутациями. Их вызывает контакт с, например, сигаретным дымом, радиацией, некоторыми химикатами. Некоторые мутации не имеют чёткой причины и происходят случайно, при делении клеток. Поэтому, даже если человек родился со здоровыми генами, некоторые из них могут измениться в течение жизни. Молекулярно-генетические методы позволяют выявить опухоль на ранней стадии благодаря обнаружению “поломок”.

Почему существует семейная предрасположенность к опухолям?

По современным представлениям, одной единственной мутации в клетке недостаточно. Однако, если пациент уже унаследовал мутацию от родителей, то это ускоряет накопление достаточного количества мутаций для появления злокачественного процесса. Благодаря онкогенотесту возможно узнать о наличии мутации до появления опухоли.

Какие виды исследований ткани опухоли существуют?

Исследования позволяют определить генетический и молекулярный профиль опухоли. Иммуногистохимический тест и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) помогают обнаружить “мутированные” клетки. Генетические тестирования опухоли (ПЦР, секвенирование) применяются для детального анализа последовательности ДНК и выявления мутации.

Какой материал опухоли исследуют?

Для проведения молекулярно-генетического исследования опухоли принимают фиксированный в формальдегиде материал после биопсии опухоли или её метастазов, а также готовые стекла и парафиновые блоки. О деталях процедуры уточнит специалист.

Как исследуют ткань опухоли?

Для чего применяется FISH-метод?

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) по особому свечению помогает определить хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Данное молекулярно-генетическое исследование применяется для обнаружения мельчайших генетических изменений, недоступных для нахождения иными способами.

Что представляет собой геномное профилирование опухоли?

Геномное профилирование опухоли заключается в “разложении на буквы” (секвенировании) ключевых онкогенов. Технология основана на выявлении генетических мутаций злокачественных клеток. В ходе комплексного профилирования выявляются все нарушения, которые могут быть связаны с онкологическими патологиями, оценивается их значимость.

Что такое таргетная терапия?

Это новое поколение противоопухолевых препаратов, которые атакуют конкретные “мишени”, запускающие опухолевый процесс. Лекарства действуют на пораженные клетки, не трогая здоровые. Для подбора терапии необходимо генетическое тестирование опухоли.

Можно ли назначать таргетное лечение без генетического тестирования опухоли?

Применение «таргетных» препаратов, действующих непосредственно на молекулярную мишень в опухолевой клетке, требует обязательного генетического тестирования, определяющих эффективность терапии. Как правило, доступные для атаки “мишени” несут не все опухоли, а лишь часть случаев. Поэтому нужно сначала обнаружить наличие “мишени” в опухоли, и только затем назначать препарат.

Каким пациентам показано исследование опухолевой ткани?

Исследование показано большинству пациентов для качественной диагностики и лечения, а также выбора терапии из нескольких вариантов; В сложных случаях (при затруднении диагностики или без выявленного первичного очага); Пациентам, которым перестало помогать лечение, назначенное ранее; Пациентам с диагностированным раком, для которого нет клинических стандартов лечения.

Если в образце ткани выявлена мутация, что делать далее?

После проведения комплексного молекулярно-генетического исследования, сбора и анализа всей информации и оформления заключения, пациент получит информацию, которая необходима врачу-онкологу для назначения или коррекции терапии с учетом информации о молекулярном и геномном профиле опухоли. Иногда значимых мутаций выявить не удается. Тем не менее, эта информация также будет полезна лечащему врачу при выборе тактики лечения и назначения дополнительных методов диагностики.

Что получает пациент после прохождения молекулярно-генетического исследования опухоли?

Пациент получает врачебное заключение с по генетическим нарушениям и молекулярным биомаркерам его опухоли, рекомендации по потенциально эффективным/неэффективным или токсичным препаратам.

Какую информацию получает врач по результату исследования?

Геномное профилирование опухоли позволяет врачу персонализировать лечение и получить результат лучше, чем стандартное лечение. Онкогенотест также помогает снизить риск осложнений при лечении и исключить неэффективные в конкретном случае препараты.

Помогают ли методы для прогноза текущего лечения и вероятности рецидива?

Конечно. Генетическое тестирование опухоли помогает выявить персональные риски и скорректировать текущее лечение в случае его неэффективности. После тестирования пациент узнает, повышен ли у него риск повторного заболевания, в каком органе, какие меры профилактики необходимо предпринять.

В чем преимущества геномного тестирования опухоли?

Геномное тестирование позволяет врачу-онкологу назначать эффективную терапию индивидуально для каждого пациента. Классическое назначение лекарств не уточняет персональный «вид» опухоли, а назначается или эмпирически, или «атакует» все клетки организма разом. Тестирование позволяет врачу опираться не на чаще назначаемые при данной патологии препараты, а выбирать препараты, которые при наличии мутации дадут положительный эффект.

Есть ли необходимость в сдаче крови?

Исследования на основе периферической крови возможны в том случае, если тканевая биопсия невозможна, количество опухолевой ткани является недостаточным для анализа или есть подозрения на метастазирование и прогрессирование. В таком случае производится геномное профилирование опухоли на основе образца крови. Также на основе крови осуществляется поиск наследственных и приобретенных мутаций для предупреждения заболевания.

Кому показан онкогенотест без наличия обнаруженной опухоли?

Онкогенотест важен для раннего выявления наследственных форм рака. Также тест будет важен лицам, перенесшим заболевание раннее или имеющим пороки развития. Не стоит забывать, что мутации могут возникать спонтанно в течении жизни, поэтому их раннее обнаружение позволяет не пропустить начало заболевания.

При генетическом тестировании целиком разбирается весь ген?

При генетическом тестировании исследуют только определенные участки генов, которые чаще всего «замечены» в наличии значимых мутаций. Нет необходимости «разбирать» ген целиком, так как цена исследования будет значительно выше, скорость выполнения дольше, а клиническая ценность остается сомнительной.

Существует ли возможность узнать свою предрасположенность к развитию опухолей?

Часть случаев рака имеют наследственную природу. Это значит, что человек унаследовал сломанный ген, повышающий риск заболевания. Геномное профилирование опухоли определяет наличие онкологической предрасположенности и заблаговременно проводит профилактические мероприятия по раннему выявлению опухоли здоровым людям с неблагоприятной наследственностью в генах, вовлеченных в канцерогенез.

Как генетическое тестирование выявляет предрасположенность к наследственным формам рака?

Тест проверяет известные гены, защищающие нас от рака, на наличие мутаций, и определяет риск появления заболевания. Часть случаев рака имеют наследственную природу.

Чем поможет раннее выявление предрасположенности к наследственным формам рака?

Стоит ли родственникам проходить генетическое тестирование при обнаружении у пациента опухоли?

Какой рак чаще всего является наследуемым?

Всего известно около девяти распространенных и множество редких онкологических заболеваний, вероятность развития которых увеличена у носителей наследственных мутации. К самым распространенным наследуемым формам относятся рак желудка, яичников, молочной, поджелудочной, щитовидной и предстательной желез, колоректальный рак, меланома.

Что позволяет заподозрить наследственную форму рака?

Можно задуматься о наследственной форме рака при возникновении нескольких случаев одного типа рака в семье. Также насторожить может возникновение рака в каждом из парных органов, или рак, нехарактерный для данного пола. Опухоль появляется чаще всего в более раннем возрасте, чем при «спонтанной» мутации. Несколько типов рака у родственника также могут помочь заподозрить наследственную форму.

Если у родителей нет онкологии, значит и у ребенка не будет наследуемого рака?

Список литературы

Wishart DS. Is Cancer a Genetic Disease or a Metabolic Disease?. EBioMedicine. 2015;2(6):478 479. Published 2015 May 23. doi:10.1016/j.ebiom.2015.05.022

K.V. Shelekhova, A.S. Konstantinov.Morphological methods of malignant tumors investigation. Практическая онкология. Т. 18, No4 – 2017

Vnencak-Jones, C., M. Berger, W. Pao. 2016. Types of Molecular Tumor Testing. My Cancer Genome

Sokolenko AP, Imyanitov EN. Molecular Diagnostics in Clinical Oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. Published 2018 Aug 27. doi:10.3389/fmolb.2018.00076

Источник