Что такое нитраты короткого действия

Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.

Классификация нитратов и механизм их действия

Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.

Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.

Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Показания к назначению нитратов

Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.

Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами

Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).

Противопоказания к назначению нитратов

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].

Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).

При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.

Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.

Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.

Как назначать нитраты в клинике

Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.

Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.

Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.

При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Заключение

Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва

Литература

Немного статистики

По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.

Оликард 40 ретард в лечении стенокардии

Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.

Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

Источник

Применение нитратов при стенокардии

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва

Нитраты занимают основное место в лечении больных стенокардией. В последние годы значительно расширился их арсенал за счет новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, разработаны объективные методы оценки их эффективности, найдены способы преодоления толерантности к нитратам.

Нитраты точнее называть нитровазодилататорами. Это препараты, конечным продуктом превращения которых в организме является оксид азота (NO), по современным представлениям, являющийся эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, которая увеличивает продукцию циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки, обладающего выраженным вазодилатирующим действием.

Согласно современной классификации нитровазодилататоров к ним относят органические нитраты (которые обычно и называют нитратами) – нитроглицерин, изосорбид динитрат (ИДН) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), а также молсидомин и ряд других препаратов (табл. 1) [1, 2].

Механизмы действия нитратов

Антиангинальное (АА) действие нитратов объясняется в первую очередь их способностью расширять венозные сосуды и депонировать кровь в них. Вазодилатирующие эффекты нитратов объясняются расслаблением гладкой мускулатуры сосудистой стенки под влиянием оксида азота, высвобождающегося из этих соединений. Следствием этого являются уменьшение притока крови к сердцу, уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке и снижение потребности миокарда в кислороде. Некоторую роль в АА эффекте (особенно при вазоспастической стенокардии) играет прямое дилатирующее действие нитратов на коронарные артерии [3, 4]. Нитраты расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток. Они могут увеличивать просвет коронарных артерий в месте атеросклеротического сужения. Предполагают, что нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками [5, 6].

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов [7], а также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки. Поэтому указанное действие нитратов у больного стенокардией можно объективизировать в первую очередь с помощью проб с дозированной физической нагрузкой [8, 9, 10].

По выраженности АА эффекта нитраты в среднем не уступают или даже превосходят АА препараты других групп. Собственно АА эффект нитратов превосходит таковой у b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Так, величина эффективной разовой дозы ИДН колеблется у разных больных от 5 до 100 мг. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток ИДН 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4 ч) [11, 12]. Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Существует большое количество различных препаратов и лекарственных форм нитратов. Условно их можно разделить на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч). К лекарственным формам нитратов относятся: оральные, которые проникают в кровоток через слизистую оболочку (таблетки, пластинки, аэрозоли); пероральные (таблетки, капсулы, принимаемые внутрь); трансдермальные (ТД) (мази, пластыри, диски); инъекционные.

В табл. 2 представлены основные формы нитратов, их дозы и способы применения.

Основным средством для купирования приступа стенокардии остается нитроглицерин в таблетках для сублингвального использования. Эффект обычно наступает быстро, через 1–3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не купировала, то можно повторить прием приблизительно с 5-минутными интервалами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать нитроглицерин в общей дозе 1,2 мг. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2–0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз).

Буккальные (щечные) формы нитроглицерина способны купировать приступ стенокардии и одновременно обеспечить пролонгирование эффекта нитроглицерина в течение 3–5 ч. С профилактической целью можно наклеивать пластинку за 1–1,5 мин до начала физической нагрузки, вызывающей приступ стенокардии.

Для создания промежутка в действии лекарства при применении накожных лекарственных форм нитратов, которые обеспечивают равномерное высвобождение нитроглицерина и проникновение его через кожу в системный кровоток, минуя печень, их рекомендуют наклеивать на кожу не более чем на 12-14 ч и удалять с кожи на ночь.

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием ИДН обусловлено антиишемическим эффектом, бла годаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИДН является низкая и непостоянная биодоступность (при приеме внутрь – 20–25%). Для ТД применения ИДН выпускается в виде аэрозольного баллончика, при нажатии на клапан которого на кожу распыляется 30 мг препарата. В первые 3 дня терапии накожный аэрозоль ИДН наносят по одной дозе 1–2 раза в сутки, в последующем – по две дозы препарата 2 раза в сутки. Препарат легко проникает через кожу и всасывается в системный кровоток, продолжительность действия достигает 18–24 ч; причем в первые 9 ч после нанесения аэрозоля в системный кровоток поступает около 50% препарата. Однако такая ТД форма препарата из-за высокого развития толерантности применяется лишь у больных ИБС с нестабильной стенокардией на протяжении первых нескольких дней заболевания.

Буккальная форма ИДН в дозах 20 и 40 мг представляет собой тонкие сополимерные биорастроримые пластинки. После аппликации пластинок на слизистую десны в дозе 20 мг профилактический эффект по предупреждению приступов стенокардии продолжается до 5 ч, а пластинок в дозе 40 мг – в течение 8–10 ч. Больным с типичными приступами стенокардии назначается буккальная форма ИДН, если они хорошо переносят обычные таблетки ИДН.

К обычным таблетированным формам препарата ИДН для приема внутрь относится изосорбид динитрат по 10 мг. В настоящее время чаще применяют ИДН пролонгированного действия – изосорбид динитрат-ретард по 20, 40, 60, 80 и 120 мг.

Вместо ИДН в последние годы более широко используют различные лекарственные формы изосорбид-5-мононитрата (ИМН), так как его АА эффект более продолжителен, чем эффект ИДН, однако этот эффект примерно вдвое слабее. Поэтому для получения достаточного АА эффекта требуется более высокие дозы ИМН, но применять препарат можно реже. В отличие от ИДН ИМН в обычных таблетках по 10, 20 и 50 мг можно назначать 1 или 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7–8 ч.

Ретардные таблетки ИМН рекомендуется принимать 1 раз в день в дозах от 40 до 240 мг. Минимальная эффективная доза ретардных таблеток ИМН составляет 50 мг. Таким образом, чтобы избежать развития феномена толерантности к нитратам при длительной терапии, следует использовать довольно высокие дозы ИМН в ретардных формах.

Молсидомин отличается по химической структуре от нитратов, однако очень близок к ним по механизму действия (вазодилатирующий эффект связан в конечном итоге с образованием оксида азота II, который и в норме образуется в стенке сосудов и называется эндотелиальным релаксирующим фактором). Препарат уменьшает напряжение стенки сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свойствами. Сопоставимыми дозами ИДН и молcидомина являются 10 и 2 мг. Эффект молсидомина проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия составляет от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1–2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч.

Методы оценки эффективности

К объективным методам оценки эффективности лечения нитратами больных стенокардией относятся: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторные холтеровские мониторирования ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография.

Препарат можно считать эффективным только в том случае, если количество приступов стенокардии уменьшилось весьма существенно (не менее чем в 2 раза). Следует помнить, однако, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне лечения информативно лишь в том случае, если больной поддерживает более или менее одинаковый уровень физической активности. В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата. Можно рекомендовать больному выполнять какие-либо стандартные физические нагрузки (например, подъем по лестнице на определенный этаж или ходьба по коридору в обычном темпе) и по динамике переносимости физической нагрузки оценить действие лекарства. Во время длительного испытания бывает трудно определить, остается ли уровень активности больного постоянным. Больной, получая лекарство, может выполнять большую физическую нагрузку из-за повысившейся устойчивости к ней, но не фиксировать это. Кроме того, начало возникновения боли при различных видах физической активности и ее интенсивность не адекватны затраченному усилию: при одном виде физической нагрузки боль может возникать раньше и быть интенсивнее, чем при другом. Использование лекарства и плацебо показало, что частоту приступов стенокардии может уменьшать подсознательное ограничение физической активности. Более того, при длительных исследованиях больной не всегда непрерывно и точно соблюдает предписания, осуществляет регулярную отчетность о своей деятельности, фиксирует частоту возникновения боли, количество таблеток нитроглицерина, которые требовались для облегчения боли и т.д. Ситуация усложняется продолжающимся развитием атеросклероза, зависит от степени внимания врача к больному, сезонных вариаций деятельности пациента, влияния климатических факторов и приходящих эмоциональных воздействий. По какой-либо из этих разнообразных причин бывает трудно объективно определить влияние долгодействующих нитратов на повседневную жизнь больных. Часто эффект препарата оценивают путем сравнения результатов двух проб с нагрузкой – контрольной и после приема препарата [12, 13, 14]. Сравнение этих проб возможно только в том случае, если критерии их прекращения являются идентичными (та же степень депрессии сегмента ST и та же интенсивность болевого синдрома). Лечение препаратом у конкретного больного может считаться эффективным, если после его приема продолжительность нагрузочной пробы увеличилась не менее чем на 2 мин (120 с) по сравнению с исходной. При этом продолжительность контрольной нагрузки должна составлять от 3 до 7 мин. Некоторые авторы оценивают также менее значимый показатель – продолжительность повторной пробы до появления болей слабой интенсивности.

Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание организма больного к приему лекарства; а под тахифилаксией – толерантность, развившуюся быстро после приема больным нескольких доз лекарства [17, 18, 19, 20, 21].

Прерывистый способ назначения нитратов в определенной степени предотвращает развитие толерантности (привыкания) к этим препаратам. Он заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата. Так, например, таблетированные формы нитратов назначают не 3–4, а 1–2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИДН составляет 120 мг и более, лучше использовать ретардные капсулы ИДН, содержащие 120 мг активного вещества. В клинической практике получил распространение так называемый спорадический способ назначения нитратов, когда их рекомендуют применять лишь перед ситуациями, которые могут вызывать появление приступа стенокардии. Основным недостатком прерывистого способа назначения нитратов является возможность появления синдрома отмены. Так, оказалось, что возможно развитие приступов стенокардии в ночные часы вскоре после снятия с кожи наклеек ТД нитроглицерина. Описано снижение переносимости физической нагрузки и уменьшение порога возникновения ишемии миокарда в утренние часы после снятия в вечернее время ТД нитроглицерина (так называемый феномен нулевого часа). Возможно и возникновение приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда (в том числе и бессимптомной) в промежутках между приемом очередных доз препарата. Возникновение синдрома отмены нитратов в значительной степени зависит от того, как и в какой лекарственной форме назначается препарат. Синдром отмены возникает при быстром выведении лекарства из организма, поэтому те способы назначения нитратов, при использовании которых может возникать быстрый спад их концентрации в крови, создают предпосылки для его появления. Такое возможно, например, при использовании лекарственных форм нитроглицерина для приема внутрь, таблеток ИДН обычной продолжительности действия. Таблетки ИДН пролонгированного действия, напротив, редко вызывают синдром отмены, поскольку концентрация препарата в крови после их назначения спадает плавно. Доказано также, что у больных с относительно нетяжелым течением ИБС синдром отмены, как правило, не имеет клинической значимости. Напротив, у больных с более тяжелым и, особенно, у больных с нестабильным течением стенокардии последствия синдрома отмены могут быть весьма серьезными. Следует учитывать, что с синдромом отмены нитратов могут сталкиваться врачи блоков интенсивной терапии в тех случаях, когда прекращается внутривенное введение этих препаратов. В этих случаях последствия отмены нитратов могут быть особенно тяжелыми. Поэтому отмену препарата у таких больных следует проводить только постепенно.

Учитывая, с одной стороны, высокую эффективность нитратов как АА препаратов, а с другой стороны, их потенциальные побочные и нежелательный эффекты – в первую очередь развитие привыкания и появление синдрома отмены – следует стараться назначать нитраты тогда, когда это необходимо больному. Это не всегда совпадает с активностью работающих больных, поэтому они стараются подсознательно неправильно принимать таблетки регулярно.

Назначение нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии

У большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают чаще всего предсказуемо, в определенное время суток, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией I-II функционально класса (ФК) целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия – в первую очередь обычные таблетки ИДН, продолжительность действия которого колеблется от 2 до 5 ч, в среднем 3,5 ч. Ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм нитратов значительной продолжительности действия. Следует также учитывать, что АА и антиишемический эффект таблетированных форм нитратов наиболее выражен в первые часы после приема препаратов внутрь и заметно ослабевает к концу междозового интервала. Поэтому больной ИБС со стабильной стенокардией напряжения должен планировать свою физическую активность на первую половину междозового интервала, когда клинический эффект нитратов наибольший. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать более регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (ИДН) 3–4 раза в день, либо, что намного удобнее, нитраты значительной продолжительности действия изосорбид-динитрат-ретард 1–2 раза в день. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (ИДН 40, 60 мг), которые назначают 2–3 раза в сутки. Следует отметить, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии АА препаратами, поэтому в тех случаях, когда одновременно с нитратами назначаются АА препараты других групп, в приеме нитратов можно делать перерывы, способные уменьшить риск развития привыкания к ним.

Комбинация нитратов и других лекарственных средств

Учитывая, что эффективность комбинации АА препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм АА эффектов нитратов и антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема. У больных ИБС со стенокардией напряжения III-IV ФК, особенно у перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с b-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротективным действием и также усиливают АА эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.

В последнее время показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и иАПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь – их вазодилатирующего действия. Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта, результирующее действие при совместном назначении нитратов и иАПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности.

Помимо появления толерантности, к побочным эффектам при приеме нитратов относятся: головная боль, головокружение, гиперемия лица, тахикардия (происходит при уменьшении дозы или одновременном назначении b-адреноблокаторов или верапамила). У некоторых больных развиваются гипотензия, предобморочное состояние или обморок. Редко сублингвальный прием нитроглицерина может вызвать брадикардию и гипотензию. Одновременное применение гипотензивных средств, других вазодилататоров, антагонистов кальция, трициклических антидепрессантов, прокаинамида [22] может усилить гипотензивное действие нитроглицерина.

Нитроглицерин и нитраты имеют относительное противопоказание при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии из-за того, что у таких больных препараты могут увеличить обструкцию выносящего тракта левого желудочка и усилить митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом нитроглицерин должен быть исключен из-за риска возникновения обморока.

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС (с целью предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда) не проводилось [23]. Возможно это связано с трудностями длительного непрерывного их приема из-за развития толерантности и синдрома отмены. В недавно опубликованной работе Y.Nakamura и соавт. [24, 25], приводятся данные по прогнозу выживаемости больных в двух проспективных многоцентровых исследованиях Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial, включавших 1042 и 1779 больных с хронической ИБС после перенесенного инфаркта миокарда, получавших и неполучавших в дальнейшем нитраты. Используя регрессионную модель пропорционального риска Кокса, было показано, что риск сердечной смерти, независимо от других факторов риска, при применении нитратов в хронической стадии заболевания (в среднем в течение 26 мес), был достоверно выше.

У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с иАПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты являются эндотелий-независимыми вазодилататорами, которые оказывают благоприятное влияние как на снижение потребности миокарда в кислороде, так и на улучшение перфузии миокарда. Снижение потребности миокарда в кислороде и его потребления происходит в связи со снижением объема левого желудочка и артериального давления, преимущественно вследствие снижения преднагрузки. Нитраты расширяют широкие эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды, пораженные и непораженные атеросклерозом, усраняют вазоспазм при вазоспастической стенокардии. У больных стабильной стенокардией нитраты улучшают толерантность к физической нагрузке, уменьшают время работы до появления стенокардии, снижают величину депрессии сегмента ST при различных нагрузочных тестах.

Оценка эффективности лечения стенокардии нитратами должна основываться как на обычных клинических методах и исследовании параметров гемодинамики, так и на использовании современных интрументальных методов, включающих: парную велоэргометрию, повторное суточное мониторирование ЭКГ на фоне индивидуальной стандартно избранной физической активности, а также на проведении в кардиологических стационара стресс-эхокардиографии и радиоизотопных методов оценки микроциркуляции миокарда.

Знание основных мезанизмов действия нитратов, фармакокинетических параметров, риска развития побочных эффектов, возможности развития толерантности и синдрома отмены, позволяют правильно выбрать наиболее эффективную форму препарата у больных ИБС с различной тяжестью стенокардии.

1. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1996; 77: 31C–37C.

1. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1996; 77: 31C–37C.

2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Нитраты. ЗАО “Информатик”, 1998; 113.

3. Фищенко А.Д., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология 1996; 6: 88–95.

4. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Cuttent status of rhe clinical usefulness of nitroglycerin isosorbide-5-mononitrare. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38 (Suppl. 1): S35–S51.

5. De Bono D.P. Investigation and management of stable angina: revised guidelines, 1998. Heart 1999; 81: 546–55.

6. Марцевич С.Ю., Молсидомин и органические нитраты: выбор терапии при стенокардии. Кардиология 1998; 10: 78–81.

7. Loscalzo J. Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates. Am J Cardiol 1992; 327: 18B–22B.

8. Лупанов В.П. Динамические наблюдения за толерантностью к физической нагрузке больных ишемической болезнью сердца в процессе медикаментозного лечения. Кардиология. 1975; 9: 68–73.

9. Григорьянц Р.А., Лупанов В.П., Хадарцев А.А. Диагностика, лечение и прогноз больных ишемической болезнью сердца. Тула, НИИ новых медицинских технологий, ТППО, 1996; 327.

10. Лечение стабильной стенокардии Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов. Рус. мед. журн. 1998; 1: 3–28.

11. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Введение; разделы I-V (лекция, ч. I). Кардиология. 1997; 10: 72–83.

12. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Разделы VI-XI. Заключение (лекция, ч. 2). Кардиология. 1997; 11: 70–4.

13. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina (Gibbons R.J., Chair, et al) JACC 1999; 33: 2029–197.

14. Чазов Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца. Тер. архив 1997; 9: 5–10.

15. Мазур Н.А. Эффективные и безопасные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. Рус. мед. журн. 1998; 6 (14): 908–13.

16. Пушкин Ю.М., Николаева Е.П., Чурина С.К., Чурин В.Д., Недошивин А.О. Клиническая оценка эффективности препарата ретардной формы изосорбид-5-мононитрата у больных хронической ишемической болезнью сердца. Кардиология 1999; 2: 45–8.

17. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Г. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях корекции. Кардиология 1998; 12: 56–63.

18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантость к нитратам: мезанизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. Кардиология. 1998; 9: 84–91.

19. Abrams J., Elkayam U., Thadani U., Fung H-L. Tolerance: an historical overview. Am J Cardiol 1998;81 (1A): 3A–14A.

20. Munzel T. Толерантность к нитратам. Schwarz Pharma, 32 c.

21. Parker J.O. Nitrate tolerance-problems both new and old. Can J Cardiol 1996; 12 (Suppl C): 5–8.

22. Cheitlin M.D., Hutter A.M.Jr., Brindis R.G. et al. ACC/AHA expert consensus document. Use of sildenafil (Viagara) in patients with cardiovascular desease. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 273–82.

23. Tradani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease. Eur Heart J 1996; 17: 30–6.

24. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am Heart J 1999; 138: 577–85.

25. Teo K.R., Catellier D.J. Long-term nitrate use in chronic coronary artery desease: need for a randomized controlled trial. Am Heart J 1999; 138: 400–2.

Ингибиторы АПФ, потенцирующие действие нитратов:

Престариум (торговое название)

Эднит (торговое название)

Энап (торговое название)