какие факторы способствуют нейрогенезу

Нейрогенез: вырасти себе мозговые клетки!

Гиппокамп — одна из наиболее поразительных частей нашего мозга. Он важен не только для обучаемости, запоминания, эмоций, но и для образования новых нейронов. Этот процесс и называют нейрогенезом.

Ученые из института Каролины высчитали, что в этом отделе мозга ежедневно производится 700 новых нейроклеток. И к 50 годам у взрослого человека все данные от рождения нейроны целиком обновляются вновь созданными!

Почему они так важны? Потому что от них зависят продуктивность процесса обучения и запоминания. Если не дать мозгу создавать новые клетки в гиппокампе, то отдельно взятые свойства памяти блокируются. Особенно больно это «ударит» по распознаванию пространства — например, ориентации на местности.

Можно ли осуществлять управление нейрогенезом? Однозначно — да. Но важно знать, что стимулирует процесс, а что ему мешает.

Существует гипотеза, что действия, заставляющие кровь приливать к головному мозгу, положительно влияют на нейрогенез. Поэтому старайтесь вести в привычку занятия аэробными упражнениями (150 минут в неделю) — в спортзале или на улице. Подойдут также командные виды спорта (социальное взаимодействие и приятный эмоциональный фон тоже полезны для успешного нейрогенеза).

А вредная еда — это, в первую очередь, все жирное (насыщенные жиры) и алкоголь, содержащий этанол. Впрочем, имеются и встречные исследования о том, что резвератрол, входящий в химический состав красного вина, как раз помогает повысить выживаемость новых нейронов.

… Нейробиологам еще предстоит выяснить, каковы функции последних и как мы можем еще активнее улучшать нейрогенез. А нам всем остается почувствовать повышенную ответственность за этот важнейший процесс. И, конечно, заниматься саморазвитием и развитием скрытых резервов своего мозга.

Как это сделать, вы узнаете на интерактивной онлайн-лекции от экспертов Викиум — специалистов по нейропсихологии. Они не только поведают вам о новейших достижениях этой науки на благо человечества, но и проведут тестирование когнитивных функций мозга каждого (!) участника лекции.

В итоге вы получите персональный набор рекомендаций, упражнений и методик, которые помогут вашему мозгу пробудиться и «раскрутиться» на полную мощность. Удивительные изменения к лучшему во всех жизненных сферах не заставят себя ждать: вы на порядок улучшите память, личную продуктивность, эффективность обучения, быстроту мышления и многие другие когнитивные факторы!

Источник

Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить

Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить

Картина художника и дипломированного нейрофизиолога Грега Данна, изображающая одну из главных зон взрослого нейрогенеза — гиппокамп.

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Выражение «нервные клетки не восстанавливаются» является одним из лидеров среди расхожих в быту утверждений о человеческом мозге. При этом уже 20 лет как доказана его ложность, а количество рассматривающих это самое восстановление статей до сих пор увеличивается чуть ли не по экспоненте. Уже установлены зоны, где оно проходит, его функциональное значение, а также огромное количество влияющих на него факторов. А сколько еще предстоит открыть.

Конкурс «био/мол/текст»-2015

Эта работа опубликована в номинации «Лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Пошатнуть стереотип оказалось непросто.

Еще в начале прошлого века потеря нейронов в результате травмы или старения считалась фатальной — ведь даже лучшие умы настаивали на невозможности новообразования нейронов (или нейрогенез) у взрослых особей высших позвоночных. Впервые это постулировал гениальный С. Рамон-и-Кахаль [1], у которого на тот момент просто не могло быть инструментов исследования мозга, способных фиксировать малоинтенсивные постнатальные процессы. Авторитет Рамон-и-Кахаля был огромен, к тому же было известно, что с возрастом масса мозга снижается. О наличии малого пула стволовых клеток поводов задуматься не было, а отсутствие знаний о пластичности мозга не позволяло решить проблему интеграции новых нейронов в сложнейшую систему старых.

В результате убежденность в невозможности образования нервных клеток во взрослом состоянии была настолько твердой, что стала причиной ряда драматических историй в науке. Одним из первых, кто говорил о существовании взрослого нейрогенеза, был Джозеф Альтман. Используя новый для того времени метод авторадиографии с меченым тимидином (рис. 1), он и его сотрудники выпустили в 60-х целый ряд работ, утверждавших протекание нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа, обонятельных луковицах и коре головного мозга у взрослых крыс, морских свинок, а также в новой коре у кошек [2].

Рисунок 1. Первые признаки взрослого нейрогенеза. Животным вводили 3 Н-тимидин — радиоактивный аналог обычного нуклеотида тимидина, — который тоже встраивается в ДНК делящейся клетки, но который потом можно регистрировать методом авторадиографии.

Альтман также предположил, что «взрослорождённые» нейроны имеют ключевое значение в процессах обучения и формирования памяти. Несмотря на то, что работы были выпущены в ведущих научных журналах, ученое сообщество проигнорировало их выводы, противоречившие установившемуся стереотипу. В результате Альтман прекратил работы по этому направлению. В начале 80-х его утверждения дополнились ультраструктурными доказательствами того, что возникающие в мозге взрослых крыс клетки похожи на нейроны. Кроме того, процессы деления были зафиксированы уже в мозге взрослых приматов — макак. Эти результаты получил Майкл Каплан, известный биолог и врач, позднее работавший в Университете Джонса Хопкинса и Национальном институте по проблемам старения (США). В ответ на его статьи некоторые именитые ученые говорили, что подобные результаты, полученные на крысах, не могут быть показательными, так как крысы не прекращают расти в течение жизни, следовательно, не могут когда-либо считаться «взрослыми». А обнаруженные деления в мозге макак сочли недостаточными для доказательства существования у них значительного нейрогенеза. Такие реакции не вдохновляли Каплана на продолжение исследований этой проблемы, и он занялся реабилитационной медициной [3].

. и всё же это удалось!

Одним из поворотных моментов в изучении нейрогенеза стала серия статей Фернандо Ноттебома, вышедшая в 80-х и 90-х годах. Сейчас Ноттебом — глава отдела экологии и этологии Рокфеллеровского университета, а тогда он занимался мозгом птиц, в частности — вокальным центром канареек. В ходе его работы выяснилось, что в отделах их мозга, гомологичных коре и гиппокампу приматов, помимо гибели происходит образование огромного количества новых клеток! При этом многие новые клетки являются нейронами и образуют синапсы, а активность всего этого процесса коррелирует со сложностью окружающей птицу среды. Несмотря на то, что многими эти результаты списывались на некую специфику птиц, они сильно сдвинули общественное мнение [3].

Исследование нейрогенеза продолжилось с новыми силами после введения в научную практику синтетических аналогов тимидина. Такие аналоги куда легче потом обнаружить в тканях, чем радиоактивные, которые использовал Альтман. Кроме того, были открыты маркеры клеток разных типов: нейронов различной степени зрелости, клеток глии, а также любых клеток, находящихся в фазе митоза, то есть делящихся. Это позволило еще увереннее говорить об активном нейрогенезе в зубчатой фасции гиппокампа и в стенках желудочков мозга с проекциями в обонятельные луковицы (рис. 2) [4]. Последние работы демонстрируют нейрогенез и в ряде других структур мозга: в хвостатом ядре, фронтальной коре, первичной и вторичной моторной и соматосенсорной коре (рис. 3) [5], [6]. Но недостаточно высокая активность процесса всё же не позволяет называть эти зоны нейрогенными, в отличие от двух вышеназванных.

Рисунок 2. Зоны мозга, в которых происходит нейрогенез: субвентрикулярная зона мозга (SVZ) в боковых стенках первых двух желудочков и субгранулярная зона зубчатой фасции гиппокампа (SGZ). У грызунов образующиеся в SVZ клетки потом мигрируют по ростральному миграционному тракту в обонятельные луковицы.

Рисунок 3. Зоны мозга человека, в которых происходит нейрогенез. У приматов клетки, образующиеся в субвентрикулярной области, мигрируют еще и в полосатое тело, которое представляет собой анатомическую структуру мозга, отвечающую за мышечный тонус, формирование условных рефлексов, а также регулирующую некоторые поведенческие реакции.

Нейрогенез в желудочках мозга значительно усиливается при каком-либо обонятельном опыте, а также при беременности у грызунов, так как узнавание детенышей у них сильно связано с обонянием [7], [8]. Результаты работ по исследованию нейрогенеза в этой зоне у человека пока не приводят к окончательным выводам: часть из них свидетельствует о его протекании у человека, другая ставит под сомнение миграцию нейронов в обонятельные луковицы. Недавно было показано, что у приматов новообразованные нейроны из субвентрикулярной зоны могут мигрировать в полосатое тело (или стриатум), отвечающее за сложные двигательные реакции и формирование условных рефлексов [9]. С повреждениями стриатума связан синдром Туретта, а также более серьезные проблемы, такие как болезни Паркинсона и Хантингтона. Поэтому в будущем можно рассчитывать на появление ряда работ по связанному с этой областью нейрогенезу.

Нейрогенез оказался важным инструментом в нашем организме.

Пожалуй, для человека самой важной нейрогенной зоной всё же можно назвать зубчатую фасцию гиппокампа. Гиппокамповая формация является частью лимбической системы и участвует в исполнении таких функций мозга, как интеграция и распределение по мозгу сенсорной информации, ответ на новизну, регуляция настроения и активности организма. Будучи частью круга Пейпеца, гиппокамп удерживает информацию при бодрствовании и участвует в ее переводе в кору больших полушарий во время сна, то есть из кратковременной памяти в долговременную. Нейрогенез вовлечен в осуществление некоторых из этих функций, выполнение которых становится возможным благодаря специфическим характеристикам образующихся клеток — в частности, молодые гранулярные клетки зубчатой фасции имеют более низкий порог долговременной потенциации, чем старшие [10]. Считается, что подобная пластичность играет роль в процессах обучения и памяти [11].

Скорость образования новых нейронов гиппокампа для взрослой крысы оценивается в 9000 клеток в сутки, однако большинство новообразованных клеток погибает между первой и второй неделями после своего рождения, из-за чего число окончательно интегрировавшихся в гиппокамп новых нейронов в месяц равно примерно 25000, что составляет около 3,3% их популяции [12]. Скорость нейрогенеза у человека оценивается в 700 нейронов ежедневно, а в год обновляется около 1,75% всего гиппокампа или же 0,004% нейронов его зубчатой фасции [13]. Половая специфика в этих показателях отсутствует, а с возрастом активность процесса снижается, при этом «качество» предшественников остается прежним, так как in vitro они культивируются так же хорошо, как и в молодом возрасте. Это позволяет предположить, что с возрастом происходит удлинение продолжительности клеточного цикла предшественников нервных клеток in vivo [14].

Стадии нейрогенеза в зубчатой фасции подробно описаны по морфологии клеток и набору специфических клеточных маркеров (рис. 4) [15].

Рисунок 4. Схема дифференцировки нервных стволовых клеток зубчатой фасции со специфическими маркерами разных стадий. Покоящиеся нервные предшественники (quiescent neural progenitors, в ранней классификации называемые радиальной глией) после активации цитокинами, ростовыми или иными факторами начинают делиться асимметричным митозом с образованием в базальной части делящегося нервного предшественника (amplifying neural progenitor, в ранней классификации — нерадиальный предшественник). Он, в свою очередь дважды поделившись, выходит из клеточного цикла и становится постмитотическим нейробластом (neuroblast 1, ранее — промежуточный прогенитор). Именно на этой стадии погибает большинство клеток. Оставшиеся превращаются в нейробласты второго порядка (neuroblasts 2, ранее — нейробласты) и затем в незрелые нейроны, мигрирующие в гранулярный слой, где завершается их созревание. Полное превращение нервной (нейральной) стволовой клетки в функциональный нейрон занимает около месяца.

В настоящее время ведутся споры относительно судьбы QNP (quiescent neural progenitors, покоящихся нервных предшественников) после деления. Согласно «оптимистической» модели, стволовые клетки мозга — по аналогии с гемопоэтическими стволовыми клетками — являются самовозобновляемыми: в результате асимметричного деления они дают клетку, дифференцирующуюся потом в нейрон, а затем возвращаются в покоящееся состояние и могут быть заново активированы. В противоположность этому, согласно «пессимистической» модели, стволовые клетки зубчатой фасции не способны к самовоспроизведению, и их активация в конечном итоге приводит к превращению в астроциты. Предполагают, что сами стволовые клетки используются только единожды в течение взрослой жизни, выходя из этого пула после серии быстрых делений, в результате которых образуются прогениторы. Это объясняет и связывает между собой снижение темпов нейрогенеза и рост количества астроцитов в течение жизни (рис. 5) [16].

Рисунок 5. «Оптимистическая» (слева) и «пессимистическая» (справа) модели деления стволовых клеток.

В то же время вторая модель не исключает возможности нахождения в зубчатой фасции или малых популяций самовоспроизводящихся стволовых клеток, или клеток с удлиненными G2/M-фазами, или же каких-то специфических клеток, не экспрессирующих нестин. В последнем случае их просто не удалось бы обнаружить при использованном дизайне эксперимента.

. на работу которого многое может повлиять

Уровень новообразования нервных клеток — в частности, в зубчатой фасции — может меняться под воздействием множества факторов. Если принять во внимание «пессимистическую» модель и роль нейрогенеза в осуществлении некоторых функций гиппокампа, а также патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, станет очевидной важность определения мишеней для этих факторов — влияют ли они на молчащие стволовые клетки, расходуя их пул, или же способствуют выживаемости их потомков, или увеличивают количество их делений. Все влияния на нейрогенез в конечном итоге можно подразделить по результату их действия на положительные и отрицательные. К первым относятся как банальные (содержание в обогащенной среде, физическая нагрузка, прием антидепрессантов или мелатонина, социальные взаимодействия), так и специфические — вроде одноночной бессонницы или приема каннабиноидов. Ко вторым — радиация, стресс, хроническое недосыпание, злоупотребление опиатами, алкоголем и множество прочих общенегативных для мозга вещей.

Хотя в целом результат воздействия многих перечисленных факторов можно предугадать, механизм их воздействия, а также влияние их комбинаций требуют изучения — как для выстраивания правильной общей профилактики, так и для лечения конкретных заболеваний. Среди так называемых позитивных факторов особенно эффективным является обогащенная среда, включающая в себя физические упражнения. По различным данным, нахождение в течение небольшого количества времени (примерно от недели до месяца) в такой среде стабильно и значимо повышает уровень нейрогенеза, причем увеличение может быть даже пятикратным — в зависимости от возраста, состояния здоровья и других параметров [17]. Несмотря на активное изучение эффектов обогащенной среды на нейрогенез, на современном этапе исследований остается открытым вопрос о том, какие именно из ее компонентов (физическая или исследовательская активность) оказывают влияние на процесс формирования новых нейронов в мозге, а также на какие этапы нейрогенеза эти эффекты распространяются. Разрешение этих вопросов важно для поиска новых терапевтических и нейропротекторных воздействий и для нахождения эффективных путей регуляции нейрогенеза во взрослом мозге. Именно поэтому интерес к этой теме лишь усиливается, и количество статей по ней будет расти еще долгое время.

Источник

Нейрогенез: физиологические основы и перспективы регуляции в терапевтических целях

Нейрогенез — это многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой центральной нервной системе (ЦНС), являющийся ее адаптивной функцией.

К положительным стимулам, т.е. стимулам, способствующим процессу нейрогенеза, можно отнести:

Представления об отсутствии нейрогенеза в головном мозге зрелых позвоночных основывались на четырех принципах:

Стадии нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа зрелого мозга

Пролиферация — активный процесс самовозобновления, возможность увеличения пула стволовых клеток.

Дифференцировка — преобразование в нейрон с конкретной функцией, размером, метаболизмом. По сути, «профориентация» будущих нервных клеток.

Выживание — отбор вновь образовавшихся нейронов, после чего происходит их миграция и интеграция в нейронную сеть. Отбор нервных клеток представляет из себя апоптоз (запрограммированная гибель) части образовавшихся нейронов. Оставшиеся клетки мигрируют в соответствующую область мозга и встраиваются в нейронную сеть.

С термином «нейрогенез» неразрывно связано понятие «нейрогенной ниши». Сама по себе «нейрогенная ниши» представляет собой «микросферу», в которой и происходит сам процесс нейрогенеза. Нейрогенная ниша включается в себя:

Оценка процессов нейрогенеза с помощью специфических маркеров

Важным и интересным вопросом, который достоин отдельного внимания, является вопрос о способах обнаружения нейрогенеза в тканях мозга зрелых млекопитающих.

Бромдезоксиуридин (BrdU) является структурным аналогом тимидина — компонентом молекулы ДНК. При введении в организм, BrdU встраивается в ДНК делящихся клеток вместо тимидина, предоставляя возможность для обнаружения вновь образовавшихся клеток и отделения их от «старых». После получения образца тканей мозга их обрабатывают антителами к BrdU (антитела содержат флуоресцирующую метку), которые связываются с BrdU по механизму иммунохимической реакции «антиген-антитело» и дают возможность для колориметрического определения BrdU. Таким образом, на микропрепарате возможно количественно оценить клетки, меченные BrdU, так называемые, BrdU позитивные клетки.

Даблкортин — это белок, который почти всегда обнаруживается в незрелых нейронах и позволяет детектировать их.

Сводная схема по основным методам обнаружения различных этапов нейрогенеза, которая обобщается представленную раннее информацию.

Регуляция процессов нейрогенеза в зрелом мозге

С экологическими факторами регуляции процессов нейрогенеза связана концепция «обогащенной среды». Сам термин «обогащенная среда» включает в себя благоприятную среду обитания, а именно наличие достаточного количества пищи, комфортно устроенное пространство и возможность для свободной поисковой активности.

DOI: 10.1002/hipo.22218
DOI: 10.1038/386493a0
DOI: 10.1016/j.brainres.2011.08.007
DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.10.040
PMID: 9547229

В экспериментах на животных установлено, что пребывание в условиях «обогащенной среды» оказывает положительное влияние на нейрогенез: повышается продукция ростовых факторов и нейротрофинов, количество пролиферирующих клеток и их выживание. Усиление нейрогенеза коррелируют с улучшением когнитивной функции у животных (главным образом, с процессами обучения и памяти).

Подопытных мышей линии С57BL/6J в течение 2 месяцев содержали в защищенном пространстве в условиях биологической станции (на лесной поляне), контрольная группа содержалась в стандартных лабораторных условиях. У животных экспериментальной группы было отмечено увеличение числа возбуждающих и тормозных синапсов по сравнению с контрольной группой. Этот эксперимент показывает, что условиях окружающей среды способны благоприятно влиять на морфологию и функцию ЦНС грызунов, помещенных в обогащенную среду.

Содержание животных в условиях социальной изоляции в лабораторных условиях, напротив, выступало в качестве отрицательного регулятора нейрогенеза.

Более того, помещение животных в условиях «обогащенной среды» после ишемии мозга способствовало усилению регенеративных процессов в нейрогенных зонах мозга.

Результаты подобных исследований не являются чем-то экстраординарным, поскольку в современной медицине используются реабилитационные курсы и оздоровительный отдых.

Важную роль в регуляции нейрогенеза играют нейромедиаторы ЦНС. На картинке представлена сводная схема такой регуляции.

DOI: 10.1152/physrev.00004.2014

Регуляторная роль представленных нейромедиаторов ЦНС в процессах нейрогенеза коррелируют с дефицитом или избытком указанных молекул в различных заболеваниях ЦНС, сопряженных с изменением уровня нейрогенеза.

Благодаря возможности фармакологической манипуляции с нейромедиаторными системы ЦНС мы можем оценить вклад того или иного нейромедиатора в различные этапы нейрогенеза зрелого мозга.

Установлено, что флуоксетин (антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), способный повышать концентрацию серотонина в ЦНС, усиливает пролиферацию нервных стволовых клеток в зубчатой извилине гиппокампа грызунов и приматов. Позже на самих стволовых клетках были обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа (5-НТ1А-рецепторы) и это согласуется со способностью вещества 8-OH-DPAT (избирательного активатора этих рецепторов) стимулировать пролиферацию и выживание новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа экспериментальных животных (мышей и крыс).

Приматов подвергали воздействию хронического стресса (социальной изоляции) после чего оценивали депрессивно-подобное и тревожное поведение, а также гиппокампальный нейрогенез (постмортально). Хронический стресс приводил к снижению нейрогенеза в сочетании с поведенческими дефицитами (усиление депрессивно-подобного и тревожного поведения). Лечение флуоксетином (антидепрессантом, который повышает концентрацию серотонина в ЦНС за счет подавления его обратного захвата) стимулировало нейрогенез и предотвращало депрессивно-подобное и тревожное поведение.
DOI: 10.1371/journal.pone.0017600

Еще один эксперимент подтверждает роль серотонина в регуляции взрослого нейрогенеза. Хроническая стимуляция серотониновых рецепторов 5-НТ1А с помощью вещества 8-OH-DPAT у крыс приводила к усилению пролиферации нервных стволовых клеток и выживанию дифференцирующихся нейронов в зубчатой извилине гиппокампа и субвентрикулярной зоне, а также к усилению глиогенеза.
DOI: 10.1016/j.euroneuro.2009.11.007

Представленные эксперименты подтверждают важную регуляторную роль серотонина в процессах нейрогенеза во взрослом мозге.

DOI: 10.4161/cc.8.18.9512
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.026

Дофамин также принимает активное участие в регуляции нейрогенеза. Было показано, что активация дофаминовых рецепторов 1 и 2 типа (D1 и D2) бромокриптином приводит к усилению процесса дифференцировки нервных стволовых клеток, в то время как стимуляция D3-рецепторов прамипексолом — к усилению пролиферации.

Прамипексол — агонист дофаминовых рецепторов, обладающий большим сродством к рецепторам D3, чем D2, применяется при болезни Паркинсона, эффективно устраняя симптоматику данного заболевания. Кроме того, препарат обладает нейропротективной активностью. В эксперименте проводили оценку влияния прамипексола на нейрогенез в клеточной культуре мышей. Было показано, что обработка культуры клеток прамипексолом приводила к увеличению размеров нейросфер (скопления вновь образовавшихся стволовых клеток) и клеток, содержащих даблкортин (незрелых нейронов). Стимулирующий эффект прамипексола на нейрогенез устранялся блокаторами дофаминовых рецепторов — U99194A и сульпиридом. Кроме того, было показано, что прамипексол усиливает высвобождение BDNF. Представленные результаты позволяют сделать предположение, что эффективность прамипексола при болезни Паркинсона связана не только с восполнением функционального дефицита дофамина, но и стимулирующим действием на нейрогенез, а также свидетельствуют о важной регуляторной роли дофамина на стадии пролиферации нервных стволовых клеток.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.026

Экспериментально было подтверждено наличие дофаминовых рецепторов 1 и 2 подтипов на нервных стволовых клетках, а также показана важная регуляторная роль дофамина в пролиферации и дифференцировки на культуре нервных клеток. В частности, обработка культуры клеток субвентрикулярной зоны бромокриптином (стимулятор дофаминовых рецепторов Д1 и Д2 подтипов) в условиях их повреждения нейротоксином МФТП (моделирование болезни Паркинсона на культуре клеток) приводила к усилению клеточной пролиферации и дифференцировки.
DOI: 10.4161/cc.8.18.9512

Норадреналин способен увеличивать число предшественников нервных стволовых клеток через активацию бета-3-адренорецепторов. Этот эффект был показан с помощью избирательного агониста (активатора) бета-3-адренорецепторов — вещества BRL37344.

Регуляторная роль норадреналина в процессах зрелого нейрогенеза была оценена в комплексном исследовании in vitro (на культуре клеток) in vivo (на мышах). Добавление норадреналина в культуру клеток приводило к увеличению размера нейросфер (скопления нервных стволовых клеток). Системное введение селективного агониста бета-3-адренорецепторов приводила к усилению пролиферации нервных стволовых клеток в гиппокампе мышей. Эти исследования подтверждают данные о наличие адренорецепторов на незрелых нервных клетках, а также свидетельствуют о регуляторной роли норадреналина, которая, по-видимому, реализуется через бета-3-адренорецепторы.
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3780-09.2010

Нервные стволовые клетки, как упоминалось ранее, способны сами вырабатывать факторы регуляции. Одним из таких факторов является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной тормозной медиатор ЦНС. В частности, на культуре мышиных предшественников нервных клеток было показано, что нервные стволовые клетки усиливают синтез ГАМК, которая в свою очередь усиливает пролиферацию, активируя радиальную глию (дает начало стволовым клеткам) и способствует увеличению размером нейросфер (скоплению стволовых клеток) в эксперименте.

Было установлено, что данный эффект ГАМК реализуется через ГАМК-В рецепторы. В исследованиях использовали селективный агонист ГАМК-В рецептора — баклофен.
DOI: 10.1002/jcp.21422

Nakamichi N, Takarada T, Yoneda Y. Neurogenesis mediated by gamma-aminobutyric acid and glutamatesignaling. J. Pharmacol Sci. 2009;110(2):133-49

Роль основного возбуждающего медиатора в ЦНС двояка. С одной стороны, глутамат подавляет пролиферацию недифференцированных стволовых клеток. С другой, стимулирует дифференцировку предшественников в глиальную линию. Полагают, что определенные соотношения глутамата и ГАМК необходимы для регуляции дифференцировки нервных стволовых клеток в определённые типы нейронов. Например, глутамат, как уже говорилось, способствует образованию глиальных клеток (астроцитов), а ГАМК способствует образование нейронов, которые синтезируют саму ГАМК (ГАМКергические нейроны).

Kotani S et al. H. Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, enhances adult hippocampal neurogenesis.Chem Biol Interact. 2008;175(1-3):227-30
Kita Y et al. Galantamine promotes adult hippocampal neurogenesis via M₁ muscarinic and α7 nicotinic receptors in mice. Int J Neuropsychopharmacol.2014;17(12):1957-68.

Регуляторная роль ацетилхолина (АцХ) показана на крысах с помощью веществ, препятствующих его разрушению (ингибиторов ацетилхолинэстеразы — фермента, расщепляющего АцХ). Донепезил и галантамин повышают концентрацию АцХ в ЦНС (донепезил также повышает экспрессию белка CREB — транскрипционный фактор, тем самым усиливая защиту незрелых нейронов от апоптоза) и повышают выживаемость незрелых нейронов. Положительный эффект галантамина на нейрогенез устраняется скополамином (блокатор всех подтипов мускариновых холинорецепторов) и телензепином (блокатором 1 подтипа мускариновых холинорецепторов), что позволяет предположить реализацию эффектов АцХ на нейрогенез через активацию мускариновых рецепторов 1 типа (Kotani S et al. H. Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, enhances adult hippocampal neurogenesis. Chem Biol Interact. 2008;175(1-3):227-30; Kita Y et al. Galantamine promotes adult hippocampal neurogenesis via M₁ muscarinic and α7 nicotinic receptors in mice. Int J Neuropsychopharmacol.2014;17(12):1957-68.).

В условиях эксперимента (на животных или в культуре клеток) показано, что изменяя соотношение регуляторных факторов и добавление самих нейромедиаторов к нервным стволовым клеткам позволяет «программировать» нейромедиаторный фенотип (т.е. функцию будущей клетки) вновь образовавшихся нейронов. Так, например, культивирование стволовых клеток с астроцитами позволяет получить популяцию глутаматергических нейронов (нейронов, которые вырабатывают глутамат), а с дофамином — дофаминергических.

Возможно, что такое направленное воздействие в будущем можно будет использовать для избирательного образования нервных клеток определенного фенотипа. Например, если мы знаем, какой тип утрачен при конкретном заболевании (при болезни Паркинсона — гибнут дофаминергические, при болезни Альцгеймера — холинергические). Но в настоящее время, данный аспект нейрогенеза остается до конца неизученным, и говорить о программируемой регуляции нейрогенеза еще рано (имеются единичные исследования).

Важную роль в регуляции нейрогенеза, как упоминалось ранее, играют ростовые и нейротрофические факторы, в числе которых можно выделить:

Для всех этапов нейрогенеза установлены эпигенетические факторы регуляции, например:

Нейрогенез выполняет важную адаптационную функцию в ЦНС, которая заключается в образовании новых синаптических связей (с участием новых нервных клеток), ремоделировании (перестройке) существующих нейронных сетей в зависимости от воздействия внешних факторов (обучение, физическая активность, стресс и т.д.), «реконструкции» утраченных синаптических связей (под воздействием внешних и внутренних факторов).

Все перечисленные адаптационные изменения оказывают прямое влияние на эмоциональную реакцию, процессы обучения и памяти. Нейрогенез помогает нервной системе сохранять «пластичность», изменяться и перестраиваться под новые условия и задачи.

С возрастом процессы нейрогенеза начинают угасать. На молекулярном уровне старение сопровождается следующими изменениями нейрогенеза:

На картинке представлена информация о стимуляции нейрогенеза у старых крыс индукцией нейровоспаления и введением белка фракталина. Эти данные демонстрируют тот факт, что мозг сохраняется адаптивную функцию, которую несет нейрогенез.

Для естественной стимуляции нейрогенеза в пожилом возрасте у людей эти стратегии представляются чрезмерно агрессивными, поэтому следует рассмотреть естественные позитивные стимулы в качестве «тренировочных» и «поддерживающих» нейрогенез факторов: благоприятная среда, умственная активность, физическая активность, сбалансированное питание.

Medvedeva, E.V., Dmitrieva, V.G., Stavchansky, V.V. et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197.
Jakubs K et al. Inflammation regulates functional integration of neurons born in adult brain. J Neurosci. 2008 Nov 19;28(47):12477-88
Taupin P. Nootropic agents stimulate neurogenesis. Expert Opin Ther Pat. 2009 May;19(5):727-30.

Как уже говорилось ранее, не смотря на возрастные изменения, которые претерпевает нейрогенная ниша, функция нейрогенеза может быть восстановлена при наличие определенных стимулов. Следует отметить, что темпы старения и сопряженных с этим процессом возрастных изменений нейрогенеза неоднородны и определяются индивидуальными особенностями организма. В частности, полагают, что у лиц с исходно более высоким уровнем нейрогенеза обладают более высоким уровнем нейропластичности мозга и, следовательно, более устойчивы к возрастным изменениям ЦНС. Однако, способов комплексного воздействия на всю нейрогенную нишу в настоящее время не существует. Как уже упоминалось ранее, сама нейрогенная ниша — некая микросреда, которая включает множество элементов (сосудистое и клеточное микроокружение, набор ростовых и нейротрофических факторов). С одной стороны, имеется достаточно солидный фармакологический опыт регуляции нейрогенеза за счет воздействия на отдельные компоненты этой «микросреды» (введение или индукция эндогенных регуляторных молекул; стимуляция препаратами пролиферации, дифференцировки и выживания вновь образовавшихся нейронов; улучшение мозгового кровообращения и энергетического обмена в ЦНС). С другой, известным фактом является выработка самими стволовыми нервными клетками ростовых и нейротрофических факторов — BDNF, NGF, VEGF и др. (Guzman R. Cellular stroke therapy: from cell replacement to trophic support. Expert Review of Cardiovascular Therapy.2009;7(10):1187-1190). Из этого может следовать вывод, что для восстановления функции нейрогенной ниши можно использовать, например, терапию самими стволовыми клетками или средствами, которые способны стимулировать пролиферацию нервных стволовых клеток. К таким средствам, как уже говорилось ранее, являются антидепрессанты различных фармакологических групп. Косвенным подтверждением подобных выводом могут являться клинические данные о снижении риска старческой деменции после курса (частого осложнения после перенесенной в более раннем возрасте депрессии) лечения антидепрессантами. Следует отметить, что данные о влиянии антидепрессантов на риск развития деменции противоречивы. Так, установлено, что применение трициклических антидепрессантов сопряжено со снижением риска развития деменции, в то время как ингибиторы МАО (моноаминоксидазы), гетероциклические антидепрессанты и СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) напротив могут повышать риск или не оказывать какого-либо эффекта на развитие деменции (Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Do continued antidepressants protect against dementia in patients with severe depressive disorder? Int Clin Psychopharmacol. 2011;26(6):316-22; Lee CW et al. Antidepressant treatment and risk of dementia: a population-based, retrospective case-control study. J Clin Psychiatry. 2016 Jan;77(1):117-22; quiz 122). Тем не менее, эти клинические данные требует осторожности при трактовании, поскольку данные клинические обзоры не учитывают ряд факторов (курение в анамнезе больных, употребление алкоголя, тяжесть и формы депрессивных расстройств, сопутствующие патологии и т.д.).

Другой интересной группой препаратов, которые можно рассматривать в качестве потенциальных нейрогенных агентов, являются ноотропы. Ноотропные средства обладают целом рядом специфических особенностей: 1) действуют только на фоне патологии мнестических функций; 2) обладают накопительным характером действия; 3) разнообразны по механизмам действия и химическому строению; 4) действуют подобно психостимуляторам, но не обладают присущими им побочными эффектами; 5) на сегодняшний день нет убедительных данных о клинической эффективности ноотропов. Считается, что ноотропные препараты обладают комплексным действием на ЦНС: улучшают мозговое кровообращение, энергетический обмен, взаимодействуют с рецепторами большинства нейромедиаторов (ГАМК, глутамат, ацетилхолин). В экспериментальных исследованиях было показана потенциальная способность некоторых ноотропов стимулировать нейрогенез. В частности, пирацетам усиливал процесс дифференцировки в культуре нервных стволовых клеток человека (Taupin P. Nootropic agents stimulate neurogenesis. Expert Opin Ther Pat. 2009 May;19(5):727-30), другой ноотропный препарат семакс усиливал экспрессию генов более 20 ростовых и нейротрофических факторов в мозге крыс после внутрибрюшинного введения в условиях моделирования ишемического инсульта (Medvedeva, E.V., Dmitrieva, V.G., Stavchansky, V.V. et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197), что также говорит о потенциальном пронейрогенном эффекте препарата. Ввиду слабой изученности ноотропов сложно говорить о конкретном механизме их нейрогенной активности, в которой может принимать участие как их комплексное действие на ЦНС, так и какой-то конкретный компонент. Очевидно, что данный вопрос требует дальнейших более детальных изучений.

Еще одной группой препаратов, которые могли бы стимулировать нейрогенез, являются корректоры мозгового кровообращения (например, нимодипин или пентоксифиллин). Однако, данные по влиянию этих препаратов на нейрогенез достаточно скудные. В экспериментах на крысах было показано, что обработка пентоксифиллином улучшала кратковременную память и снижало апоптоз нейронов гиппокампа в условиях ишемии головного мозга, что может свидетельствовать о его нейропротективных свойствах (Park J.H. et al. Pentoxifylline Alleviates Perinatal Hypoxic-Ischemia-Induced Short-term Memory Impairment by Suppressing Apoptosis in the Hippocampus of Rat Pups. Int Neurourol J 2016; 20(2): 107-113). Нимодипин, напротив, показал способность подавлять стимулированный ишемией нейрогенез в гиппокампе мышей (Luo C.X. et al. Blockade of L-type voltage-gated Ca channel inhibits ischemia-induced neurogenesis by down-regulating iNOS expression in adult mouse. Journal of neurochemistry, 2005), что, по-видимому, связано с его непосредственным механизмом действия — блокадой кальциевых каналов L-типа.

Для получения полной картины фармакологической манипуляции нейрогенной ниши в условиях возрастных изменений требуются более детальные исследования, которые расширят представления об активности нейрогенных препаратов в релевантных условиях и позволят сделать вывод о перспективных направлениях в создании препаратов, которые бы предупреждали и корректировали возрастных спады нейрогенной активности головного мозга.

Роль нейрогенеза при различных патологиях ЦНС

Нейрогенез выполняет адаптивную функцию и на фоне патологий ЦНС. В частности, ишемический инсульт приводит к гибели нервных клеток (упрощенная схема патогенеза представлена на слайде). Однако, при ишемии быстро (минуты) гибнет небольшое число нейронов — это, так называемое, ядро ишемии. Большая часть нейронов испытывает дефицит глюкозы и кислорода, но сохраняется жизнеспособность в течение нескольких часов (терапевтическое окно для оказания помощи) — это так называемая пенумбра или зона полутени ишемии. В условиях ишемического повреждения мозга происходит активация нейрогенеза в субвентрикулярной зоне латеральных желудочков и вновь образующиеся нейроны мигрируют в зону пенумбры.

В экспериментах на животных, при моделировании нарушения мозгового кровотока, наблюдаются неврологические нарушения (когнитивные и поведенческий дефициты), а также большой процент смертности животных. Введение таким животным препаратов с различным механизмом действия, но общей особенностью — способностью стимулировать нейрогенез (фолиевая кислота, церебролизин, правастатин, мелатонин, силденафил, тадалафил) — улучшая неврологические показатели животных и значительно снижает смертность.

Какие перспективы манипуляции нейрогенезом при ишемических повреждениях мозга?

Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибель холинергических нейронов (нейроны, вырабатывающие ацетилхолин). Причины болезни Альцгеймера в настоящее время точно не установлены, болезнь считается мультифакторной. В основе патогенеза БА лежит нарушение метаболизма белка бета-амилоида, отдельные фракции которого откладываются в нейронах ЦНС и приводят к их гибели. Фракции амилоида по-разному влияют на процессы нейрогенеза, так растворимый предшественник амилоида-альфа (sAPPα) стимулирует все стадии нейрогенеза, в то время как внутриклеточный домен предшественника амилоида (AICD) и бета-амилоид-42 вызывают апоптоз нервных стволовых клеток, снижая пролиферацию и выживаемость. Активация нейрогенеза регистрируется уже на ранних стадиях БА, когда еще нет выраженной нейродегенерации и деменции. По-видимому, нейрогенез на фоне БА также играет адаптивную функцию. На большинстве животных моделей БА (трансгенные мыши с нарушенным метаболизмом бета-амилоида) и посмертном материале больных БА регистрировали увеличение числа BrdU-позитивных клеток. Однако, есть данные об отсутствии изменений в нейрогенезе в некоторых животных моделях БА и посмертном материале некоторых больных с БА. Наконец, остается открытым вопрос о самой способности вновь образовавшихся клеток заменить нейроны, погибшие при БА.

DOI: 10.3233/JAD-2011-110914
DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.11.007
DOI: 10.1371/journal.pone.0024293

Экспериментальные исследования, посвященные новым подходам к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера, продемонстрировали способность ряда веществ стимулировать нейрогенез у трансгенных мышей (у мышей нарушен нормальный метаболизм бета-амилоида — животная модель болезни Альцгеймера) в сочетании с улучшением поведенческих реакций (ориентировочно-исследовательской реакции, обучения и памяти):

Перспективы манипуляции нейрогенезом при болезни Альцгеймера

На фоне клинической депрессии (большое депрессивное расстройство) также фиксируют снижение нейрогенеза и уменьшение объема гиппокампа, которое восстанавливается после курса антидепрессантов. Полагают, что в основе патогенеза депрессивных расстройств роль пускового фактора играет хронический стресс, который запускает каскад стресс-зависимых реакций, завершающихся гиперпродукцией кортизола и увеличением концентрации глутамата в ЦНС. Эти фактор нарушают пластичность мозга (и нейрогенез в частности) и способствуют развитию депрессивной симптоматики). Хроническое применение антидепрессантов, напротив, стимулирует нейрогенез, повышая концентрацию в ЦНС моноаминов (серотонина и норадреналина), мозгового нейротрофического фактора. Некоторые антидепрессанты имеют и дополнительные механизмы регуляции нейрогенеза. Например, амитриптилин способен ингибировать гистоновые деацетилазы, которые играют роль эпигенетических регуляторов нейрогенеза, и тем самым стимулирует пролиферацию нервный стволовых клеток.

Перспективы манипуляции нейрогенезом при депрессии

1. Изучение молекулярных механизмов регуляции нейрогенеза в зрелом мозге.

3. Необходимо оценить возможные последствия долгосрочного экзогенного стимулирования взрослого нейрогенеза.

4. Необходимо вырабатывать комплексную стратегию коррекции нарушений нейрогенеза, которая бы учитывала все основные факторы:

Источник