какие фазы сцепления генов существуют
Какие фазы сцепления генов существуют
При анализе сцепления важна информация о его фазе. Рисунок показывает две родословные семей с аутосомно-доминантным нейрофиброматозом, тип I (NF1).
В трех поколениях семьи слева, больная мать, II-2, гетерозиготна как по локусу NF1 (D/d), так и по маркерному локусу (М/т), но у нас нет информации о генотипах ее родителей.
Ее здоровый муж, II-1, гомозиготен по нормальному аллелю d в локусе NF1, и так случилось, что он оказался гомозиготным по аллелю М в маркерном локусе. Он может передавать своему потомству только хромосому с нормальным аллелем (d) и аллелем М. Благодаря этому мы сможем сделать вывод, какие аллели у каждого ребенка происходят от матери.
Два больных ребенка унаследовали аллель т вместе с аллелем болезни D, а один здоровый получил аллель М вместе с нормальным d аллелем. Без знания фазы сцепления этих аллелей у матери можно предположить, что все три ребенка рекомбинантные или все три нерекомбинантные.
Какая из двух возможностей правильная? Способа точно узнать ответ нет, поэтому мы должны сравнить вероятности двух возможных результатов. Если II-2 — М/т гетерозигота, предположим, что фаза сцепления в ее двух хромосомах — D-m и d-M в одной и D-M и d-m в другой (позже мы обсудим, почему это предположение — безопасное).
Во второй половине случаев правильная фаза — D-М и d-m, что делает каждого из этих трех детей рекомбинантными; вероятность, что эта фаза верна в половине случаев, равна 1/2Q 3 (1-Q)°. Чтобы вычислить общую вероятность этой родословной, мы добавляем вероятность, вычисленную для одной фазы матери к вероятности для другой фазы. Таким образом, общая вероятность равна 1/2(1-Q) 3 +1/2(Q 3 ).
Если оценить относительные шансы для значений от 0 до 0,5, максимальная величина оценки LOD, Zmax, будет равна log10(4)=0,602 при Q=0,0. Поскольку значение весьма далеко до оценки LOD большей, чем 3, необходимо, по крайней мере, пять таких семей, чтобы установить связь (при 0=0,0) между этим маркерным локусом и NF1.
С чуть более сложными вычислениями (сделавшимися значительно легче при использовании компьютерных программ, специально написанных для облегчения анализа сцепления) можно рассчитывать оценки LOD для других величин Q.
Почему две фазы индивида II-2 в родословной, показанной на рисунке эквивалентны? Во-первых, если маркерный локус и локус NF1 не настолько близко расположены, чтобы вызвать неравновесное сцепление между аллелями в этих локусах, мы должны ожидать, что они будут в равновесном сцеплении.
Во-вторых существенную долю всех аллелей при аутосомно-доминантных болезнях со сниженной приспособляемостью, как например NF1, представляют новые мутации. Если новые мутации происходят независимо и многократно, аллели, которые случайно присутствовали в локусах, граничащих с локусом, в котором произошла новая мутация в гене NF1, затем окажутся аллелями, сцепленными с этой новой мутацией.
Группа неродственных семей, вероятно, имеет много различных мутантных аллелей, каждый из которых будет связан с каким-то аллелем полиморфного маркера. Таким образом, было бы безопасно предположить, что в родословной с неизвестной фазой сцепления на рисунке, А, фаза аллелей у индивида II-2 более вероятно будет D-M и d-tn, чем D-m и d-M.
Теперь предположим, что дополнительная информация о генотипе, показанная на рисунке Б, становится доступной для семьи на рисунке А. После проверки стало ясно, что дед по матери, 1-1, по-видимому, передал своей дочери как аллель NF1 (D) так и аллель М. Этот факт не требует предположений о том, происходил ли кроссинговер в половых клетках деда; это означает, что мы можем быть уверенными, что хромосома отцовского происхождения у члена родословной II-2, по-видимому, была D-M, а материнская хромосома была d-m. Доступность генотипов в первом поколении делает известной фазу сцепления в этой родословной.
Трое детей теперь могут быть расценены окончательно как нерекомбинантные, и мы не должны рассматривать противоположную фазу. Вероятность иметь трех детей с наблюдаемыми генотипами теперь (1-Q)3. Как и при неизвестной фазе, вероятность данных наблюдений, если сцепление между локусами отсутствует равна (1/2)3=1/8. В целом, относительные шансы для этой родословной = (1-Q)3:1/8 в пользу связи, и максимальная оценка LOD Z при Q=0,0 равна 0,903 или 8 к 1. Таким образом, степень подтверждения, поддерживающего связь (8 к 1) в ситуации известной фазы в два раза больше, по сравнению с неизвестной (4 к 1).
Определение фазы сцепления генов из родословных
Как показано на родословной на рисунке Б, знание генотипов дедушек и бабушек может оказаться полезным в установлении фазы, передающейся следующему поколению. Тем не менее в зависимости от генотипов фаза не всегда может быть определена окончательно. Например, если бабушка, 1-2, была бы М/т гетерозиготой, это не позволило бы определить фазу сцепления больной матери, II-2. Для анализа связи в родословных с Х-сцепленными заболеваниями генотип отца матери особенно важен, поскольку это обеспечивает прямую информацию о фазе сцепления матери.
Поскольку не может быть никакой рекомбинации между Х-сцепленными генами у мужчин и поскольку дочь всегда получает от отца только Х-хромосому, любой Х-сцепленный маркер в ее генотипе, отсутствующий у отца, по-видимому, унаследован от матери. Знание фазы, такое важное для генетического консультирования, может таким образом быть легко установлено при обследовании подходящих мужчин-членов Х-сцепленной родословной, если они доступны для анализа.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Какие фазы сцепления генов существуют
Термин «сцепление» используют для описания отклонения из независимого распределения двух локусов или, другими словами, тенденции аллелей в локусах, расположенных в одной хромосоме передаваться в мейозе вместе, как единый блок. Анализ сцепления зависит от определения частоты рекомбинации как меры того, насколько близко в хромосоме расположены друг от друга разные локусы.
Если два локуса расположены настолько близко, что Q = 0, говорят, что они тесно сцеплены; если они настолько отдалены, что Q = 0,5, они распределяются независимо и являются несцепленными.
Между двумя предельными значениями возможны различные степени сцепления. Предположим, среди потомства информативных мейозов (т.е. когда родитель гетерозиготен в обоих локусах) 80% потомков нерекомбинантные и 20% — рекомбинантные. На первый взгляд, частота рекомбинации равна 20% (Q = 0,2). Тем не менее точность этой меры зависит от размера семьи, в которой проведены измерения.
Если 20% потомства показывают рекомбинацию и 80% — нет, оценка Q = 0,2 точна, только если число потомков было достаточным, чтобы быть уверенным, что наблюдаемое соотношение 80:20 нерекомбинантных к рекомбинантным отличается от коэффициента 50:50, ожидаемого для несцепленных локусов.
Например, если вы имеете только пять детей и четверо из них оказались нерекомбинантными, а один рекомбинантным, это соотношение недостоверно отличается от результата, ожидаемого для двух несцепленных локусов. (Будете ли вы считать значимым, если при подбрасывании монеты из пяти раз четыре раза выпадет орел? Нет, поскольку четыре или даже больше выпадений орла из пяти бросков монеты могут происходить, по крайней мере иногда, чисто случайно.)
Тем не менее если наблюдается то же соотношение 80:20 после генотипирования 50 детей из нескольких семей, оно должно, несомненно, считаться отличным от 50:50, подобно тому, как вы должны найти очень необычным, если подбрасывать монету 50 раз и 40 раз выпадет орел (40 или более из 50 выпадений орла должны случаться только в одном случае из тысячи — весьма маловероятный случай!). Следовательно, для оценки точности и достоверности измерений требуется применение статистических методов. Статистический метод оценки семейных данных, метод оценки LOD (logarithm of the odds) — основа анализа сцепления.
При измерении необходимо учитывать один дополнительный эффект размера выборки. Ясно, что когда два локуса расположены очень близко, например в = 0,01 или меньше, требуется достаточно большой размер выборки, чтобы иметь шанс реально увидеть ожидаемый редкий случай рекомбинации из 100 или более потомков. В противном случае оценка окажется равной нулю.
В практических условиях величины ниже 0,01 точно измерить трудно, для этого требуются обширные массивы данных, обычно доступные лишь в очень больших исследованиях генетики человека.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Хромосомная теория
Хромосомная теория наследственности
Концепция данной теории заключается в том, что передача наследственной информации в ряду поколений осуществляется путем передачи хромосом, в которых в определенной линейной последовательности расположены гены.
Данная теория была сформулирована в начале XX века. Значительный вклад в ее развитие внес американский генетик Томас Морган.
Группы сцепления
В предыдущей статье были раскрыты суть и применение в задачах III закона Менделя, закона независимого наследования, в основе которого лежат гены, расположенные в разных хромосомах. Но что если гены лежат в одной хромосоме? Такие гены образуют группу сцепления, в этом случае говорят о сцепленном наследовании.
Сцепление генов
Далее Морган применил анализирующее скрещивание. Полученную в первом поколении дигетерозиготу (AaBb) он скрестил с черной особью с зачаточными крыльями (aabb). Результат весьма удивил Моргана и его коллег: помимо потомства с ожидаемыми фенотипами (серое тело + длинные крылья, черное тело + зачаточные крылья) были получены особи со смешанными признаками.
Потомство со смешанными признаками подразумевает под собой особи Aabb (серое тело + зачаточные крылья) и aaBb (черные тело + длинные крылья). Но откуда они могли взяться, если гены A и B находятся в одной хромосоме? Значит, образовались еще какие-то дополнительные гаметы, помимо AB и ab?
Пример решения генетической задачи №1
«Катаракта и полидактилия у человека обусловлены доминантными аутосомными генами, расположенными в одной хромосоме. Гены полностью сцеплены. Какова вероятность родить здорового ребенка в семье, где муж нормален, жена гетерозиготна по обоим признакам, мать жены также страдала обеими аномалиями, а отец был нормален».
Пример решения генетической задачи №2
«Гены доминантных признаков катаракты и эллиптоцитоза локализованы в 1-й аутосоме. Гены неполностью сцеплены. Женщина, болеющая катарактой и эллиптоцитозом, отец которой был здоров, выходит замуж за здорового мужчину. Определите возможные фенотипы потомства и вероятность рождения больного обеими аномалиями ребенка в этой семье».
Ключевые слова в тексте этой задачи, на которые следует обратить внимание: «гены неполностью сцеплены». Это означает, что между ними происходит кроссинговер.
Наследование, сцепленное с полом
Природа, несомненно, бережет женских особей. Женщины имеют две гомологичные хромосомы XX, и если ген наследственного заболевания попал в одну из X-хромосом, то чаще всего в другой X-хромосоме окажется «здоровый» ген, доминантный, которой подавит действие рецессивного гена. С генетической точки зрения, женщина будет носительницей заболевания, может его передать по поколению, но сама болеть не будет.
У мужчин если ген заболевания оказался в X-хромосоме, то не проявиться он не может. Именно по этой причине мужчины чаще страдают дальтонизмом, гемофилией и т.д.
Пример решения генетической задачи №3
«Рецессивный ген дальтонизма располагается в X-хромосоме. Женщина с нормальным зрением (отец был дальтоник) выходит замуж за мужчину с нормальным зрением, отец которого был дальтоником. Определите возможные фенотипы потомства».
Пример решения генетической задачи №4
Пример решения генетической задачи №5
«Рецессивные гены, кодирующие признаки дальтонизма и гемофилии, сцеплены с X-хромосомой. Мужчина с нормальным цветовым зрением и гемофилией женится на здоровой женщине, отец которой был дальтоником, но не гемофиликом. Известно, что мать женщины была гомозиготна по исследуемым признакам. Какое потомство получится от брака их дочери со здоровым мужчиной?»
© Беллевич Юрий Сергеевич 2018-2021
Данная статья написана Беллевичем Юрием Сергеевичем и является его интеллектуальной собственностью. Копирование, распространение (в том числе путем копирования на другие сайты и ресурсы в Интернете) или любое иное использование информации и объектов без предварительного согласия правообладателя преследуется по закону. Для получения материалов статьи и разрешения их использования, обратитесь, пожалуйста, к Беллевичу Юрию.
Какие фазы сцепления генов существуют
Анализ сцепления — метод картирования генов, использующий семейные исследования для определения связи между двумя генами при их передаче от одного поколения другому. Для того чтобы решить, что два локуса сцеплены и, если да, то как сильно, мы основываемся на двух видах информации.
Во-первых, мы устанавливаем, значимо ли отклоняется частота рекомбинации Q между двумя локусами от 0,5; определение сцепления между двумя локусами эквивалентно выяснению того, отличается ли доля рекомбинаций между ними от 0,5 ожидаемой для несцепленных локусов.
Во-вторых, если доля рекомбинаций менее чем 0,5, нужно оценить ее наилучшим образом, поскольку это покажет, насколько тесно сцеплены локусы. В обоих случаях применяют статистический метод отношения правдоподобия. Правдоподобие — меры вероятности, шансы — отношения правдоподобия. Отношения правдоподобия рассчитывают следующим образом.
Изучают фактические семейные данные, подсчитывают число детей, имеющих рекомбинацию между локусами и, наконец, вычисляют правдоподобие (вероятность) наблюдаемого значения Q в интервале от 0 до 0,5. Затем вычисляют вторую вероятность, основанную на гипотезе, что два локуса не сцеплены, т.е. Q=0,50. Мы рассматриваем отношение правдоподобия наблюдаемых в семейных данных значений Q и правдоподобия при условии отсутствия сцепления между локусами и тем самым получаем отношение шансов:
1) Правдоподобие данных, если локусы сцеплены с некоторым коэффициентом Q
2) Правдоподобие данных, если локусы не сцеплены (Q = 0)
Вычисленные отношения шансов для значений Q обычно представляют в форме десятичных логарифмов и называют LOD-оценкой (Z) логарифма шансов (log of the odds). (Использование логарифмов позволяет объединять данные, полученные из разных семей простым сложением).
Анализ сцепления менделирующих болезней, основанный на моделях (прототипах)
• Анализ сцепления называют модельным (или параметрическим), если допускают, что существует конкретный тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный), объясняющий наследование признака.
• Анализ LOD-оценки допускает картирование генов, мутации в которых вызывают болезни, передающиеся по менделирующему типу.
• LOD-оценка дает:
— наилучшую оценку частоты рекомбинации (Qmax) между маркерным локусом и локусом болезни;
— оценку того, насколько хорошо подтверждается сцепление этой величиной Qmax. Величины LOD-оценки более 3 считают надежным подтверждением.
• Сцепление с конкретным значением Qmax локуса гена болезни и маркера с известной физической позицией подразумевает, что локус гена болезни должен располагаться около маркера.
Отношение шансов важно в двух смыслах. Во-первых, оно обеспечивает статистически правильный метод для использования семейных данных при оценке частоты рекомбинации между локусами. Дело в том, что статистическая теория гласит, что величина, дающая наибольшую величину Z, фактически, наилучшая оценка доли рекомбинации, которую можно сделать, основываясь на имеющихся данных. Эта величина называется Qmax. Если Q отличается от 0,50, мы получаем подтверждение сцепления.
Тем не менее хотя Qmax — наилучшая оценка Q, насколько она хороша? Отношение шансов отвечает и на этот вопрос, поскольку, гем выше велигина Z, тем лугше оценка Qmax. Положительные величины Z (шансы >1) при данной Q указывают, чтобы два локуса сцеплены, тогда как отрицательные (шансы 
Максимальная величина Z равна 1,81, встречающаяся, когда Q=0, и предполагает, но не уверенно, наличие сцепления, поскольку значение Z — положительное, но меньше 3.
Объединение информации LOD-оценки из разных семей
Таким же образом, каждый мейоз в семье, производящей нерекомбинантное или рекомбинантное потомство — независимый случай, так же независимы и мейозы, происходящие в других семьях. Следовательно, мы можем перемножить вероятности в числителе и знаменателе отношений правдоподобия отдельных семей. Аналогичное, но более удобное вычисление — сложить десятичные логарифмы (log10) всех вычисленных отношений правдоподобия, формируя общую Z-оценку для всех семей.
Родословная наследования пигментного ретинита
В случае пигментного ретинита на рисунке, предположим, что изучались две других семьи и в одной не обнаружена рекомбинация между локусом 2 и пигментным ретинитом у четырех детей, а в третьей нет рекомбинации у пяти детей. Для каждой семьи рассчитаны индивидуальные LOD-оценки, затем сложенные вместе. В этом случае, можно было бы говорить, что ген пигментного ретинита в этой группе семей сцеплен с локусом 2.
Поскольку хромосомная позиция полиморфного локуса 2 известна — 7р14, пигментный ретинит в этой семье может картироваться в области вокруг 7р14, рядом с локусом RP9, уже определенным для одной из форм аутосомно-доминантного пигментного ретинита.
Если некоторые анализируемые семьи имеют пигментный ретинит из-за мутаций в другом локу-се, оценки LOD между семьями будут расходиться: некоторые будут показывать небольшую положительную, другие — резко отрицательную оценку. Можно все еще складывать Z-оценки вместе, но результат даст быстрый спад в общей LOD-оценке. Таким образом, при анализе сцепления, включающем более одной семьи, не заподозренная гетерогенность локуса может скрывать сцепление, существующее в подмножестве семей.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Основные положения хромосомной теории наследственности. Сцепленное наследование
Вопрос 3. Что является причиной нарушения сцепления генов?
Причиной нарушения сцепления генов является обмен участками гомологичных хромосом в профазе I мейотического деления. Напомним, что на этом этапе парные хромосомы конъюгируют, образуя так называемые биваленты. Формирование бивалентов может привести к перекресту хромосом, что создает возможность обмена гомологичными участками ДНК. Если это происходит, то группы сцепления меняют свое содержание (в них оказываются иные аллели тех же генов) и в потомстве могут появиться особи с фенотипом, отличающимся от родительских.
Вопрос 4. Каково биологическое значение обмена аллельными генами между гомологичными хромосомами?
Кроссинговер – обмен идентичными участками между гомологичными хромосомами, приводящий к рекомбинации наследственных задатков и формированию новых сочетаний генов в группах сцепления.
Перекрест хромосом приводит к перекомбинированию генетического мтериала и формированию новых сочетаний аллелей генов из группы сцепления. При этом увеличивается разнообразие потомков, т. е. повышается наследственная изменчивость, что имеет большое эволюционное значение. Действительно, если, например, у дрозофилы гены, определяющие окраску тела и длину крыльев, находятся на одной хромосоме, то, скрещивая чистые линии серых мух с нормальными крыльями и черных мух с укороченными крыльями, в отсутствие крос-синговера мы никогда не получим иные фенотипы. Существование же перекреста хромосом позволяет появиться (в нескольких процентах случаев) серым мухам с короткими крыльями и черным мухам с нормальными крыльями.
Вопрос 5. Подтверждена ли цитологически теория сцепленного наследования?
Теория сцепленного наследования Томаса Ханта Моргана (1866—1945) подтверждена цитологическими наблюдениями. Было показано, что хромосомы при делении целиком расходятся к разным полюсам клетки. Следовательно, гены, расположенные на одной хромосоме, при мейозе попадают в одну гамету, т.е. действительно наследуются сцепленно.