какие современные аэп обладают гамк ергическим эффектом

Препараты зарегистрированные в Украине

С.Г.Бурчинский ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины», Киев

ГАМК-ергические средства в фармакотерапии хронической церебральной ишемии

Цереброваскулярная патология (ЦВП) в настоящее время является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения не только в Украине, но и во всех развитых странах мира. И хотя традиционно основное внимание в ангионеврологии уделяется острым формам патологии и, в частности, инсультам, следует помнить, что подавляющее большинство (до 90 %) сосудистых заболеваний головного мозга относится к хроническим нарушениям мозгового кровообращения (ХНМК) или хронической церебральной ишемии и, в частности, представляет дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭ).

Несмотря на отсутствие термина «дисциркуляторная энцефалопатия» в МКБ-10, упомянутый диагноз традиционно широко используется в отечественной неврологии. Под ДЭ подразумевается состояние, обусловленное хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения, которое проявляется прогрессирующими многоочаговыми нарушениями функций головного мозга [ 6, 16, 17 ]. Следует заметить, что ДЭ является хотя и наиболее частой, но все же одной из форм энцефалопатий, куда также включаются дисметаболическая (диабетическая, климактерическая), токсическая, инфекционная, травматическая и др. клинические формы. Однако именно ДЭ имеет наибольшее клиническое значение и именно на примере ДЭ можно рассмотреть базовые нейрофармакологические подходы к терапии данных форм патологии головного мозга.

В основе ДЭ лежат проявления атеросклероза, как правило, в сочетании с артериальной гипертензией на уровне церебральной гемодинамики, сопровождающиеся развитием гипоксии мозга с последующей деструкцией и дегенерацией нейронов, проявляющихся в форме психоорганического синдрома, очаговых неврологических изменений, когнитивных и поведенческих расстройств [ 7, 15, 21 ]. Возникновение неврологических, нейропсихологических и психических нарушений при ДЭ может быть вызвано как хронической недостаточностью мозгового кровообращения, так и/или повторными эпизодами дисциркуляции, которые протекают с явной клинической симптоматикой (в виде инсульта или транзиторной ишемической атаки) или субклинически [ 7, 15 ]. По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную и венозную ДЭ, хотя возможны и иные ее причины (васкулиты, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и т.д.). В последнее время все большее значение придается артериальной гипотензии, в т.ч. обусловленной неадекватно активным использованием гипотензивных препаратов [ 13 ].

Характерным феноменом атеросклеротической и гипертонической ДЭ являются нарушения кровоснабжения головного мозга на уровне микроциркуляции, связанное с поражением артериол и капилляров, а также нарушения реологических свойств крови. Также необходимо помнить, что патогенез поражений сосудов ЦНС и дистрофически-деструктивных изменений в нейронах «накладывается» на возрастные нарушения кровоснабжения и метаболизма мозга, в связи с чем ДЭ может рассматриваться как характерная возраст-зависимая патология. С возрастом отмечаются проявления деформации артериальных петель в мелких сосудах поверхности мозга, происходит их размыкание, развитие атрофии мелких соединительных артерий, что приводит к ограничению возможностей ауторегуляции мозгового кровотока [ 12 ]. При присоединении поражений сосудистой стенки атеросклеротического и/или гипертонического генеза указанные изменения резко прогрессируют, манифестируя в виде соответствующей клинической картины.

Особо важно отметить значимость возникающего при хронической церебральной ишемии нейромедиаторного дисбаланса – ослабление активности прежде всего ГАМК- и холинергических систем на всех уровнях структурно-функциональной организации – биосинтеза и высвобождения медиатора, его связывания с рецепторными структурами, а также рецепторно-эффекторных реакций [ 19, 23 ]. Результатом сочетанных нейромедиаторных, нейрометаболических и сосудистых нарушений при ДЭ является ведущий симптомокомплекс на ранних стадиях заболевания, включающий когнитивные расстройства и микроорганическую симптоматику [ 1 ]. При прогрессировании заболевания возникают двигательные расстройства, резкое ослабление памяти, появляются преходящие церебральные сосудистые кризы, т.е. симптомы, существенно ограничивающие трудоспособность и социальную адаптацию. В дальнейшем возможно развитие экстрапирамидного синдрома, различных грубых очаговых поражений, приводящих к инвалидизации больных, а также сосудистой деменции.

Таким образом, прогрессирование ДЭ проявляется не только нарастанием выраженности того или иного синдрома, но и комплексностью развития нескольких синдромов, в первую очередь когнитивных и двигательных расстройств.

В целом, самым частым проявлением ранних стадий сосудистой мозговой недостаточности являются когнитивные расстройства. И если традиционно основным объектом интереса клиницистов и исследователей была сосудистая деменция, то в настоящее время все больше внимания уделяется менее тяжелым когнитивным нарушениям в рамках начальных стадий ДЭ.. Это отражает общую тенденцию в современной неврологии к максимальной оптимизации ранней диагностики и терапии когнитивной недостаточности [ 20 ], и связано с тем, что именно когнитивные нарушения зачастую являются наиболее ранним маркером патологического процесса при хронической церебральной ишемии и других форм энцефалопатий. Кроме того, нередко именно когнитивный дефицит приводит к значительной дезадаптации пациентов в повседневной жизни и требует терапевтического вмешательства [ 17 ].

В лечении ДЭ фармакотерапия занимает ведущее место. Она должна быть направлена на: 1) лечение основных этиологических факторов развития данной патологии – атеросклероза и гипертонической болезни; 2) улучшение мозгового кровообращения; и 3) улучшение метаболизма мозга и реализацию нейропротекторного и нейромедиаторного действия [ 3, 11 ]. В клиническом смысле это означает применение стратегии, направленной на ослабление или, в идеале, устранение когнитивных, неврологических и психоэмоциональных синдромов. Однако, если стратегия вазотропной и нейрометаболической фармакотерапии ДЭ является достаточно хорошо разработанной, то воздействию на нейромедиаторный дисбаланс, лежащий в основе как когнитивных, так и неврологических и психоэмоциональных нарушений при данной патологии нередко не уделяется должного внимания. Между тем, без адекватной коррекции нейромедиаторных механизмов церебральной дисфункции невозможно обеспечить положительный результат лечения, прежде всего на ранних стадиях патологического процесса, когда рациональная и своевременная фармакотерапия может быть особенно эффективной. Вышесказанное особенно относится к коррекции ГАМК-ергических процессов в ЦНС, чрезвычайно чувствительных к фактору ишемии и старению мозга [ 19, 23 ].

Сегодня ГАМК, наряду с ацетилхолином, рассматривается как один из важнейших «нейромедиаторов памяти», особенно долгосрочной [ 24 ]. Кроме того, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, способствуя его повышению либо понижению в зависимости от объема кровотока [ 22 ]. В итоге, ГАМК является ведущим нейромедиатором, обеспечивающим адаптационные возможности ЦНС.

Среди лекарственных средств – активаторов ГАМК-ергической передачи видное место занимают ноотропные препараты. ГАМК-ергические средства относятся к «истинным» ноотропам [ 4 ], у которых доминирующими являются именно интеллектуально-мнестические эффекты. Кроме того, ГАМК-ергические ноотропы также обладают нейропротекторным действием, чрезвычайно важным в условиях ишемии, в том числе и при ДЭ.

Поскольку экзогенно введенная ГАМК не проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), с целью фармакотерапии необходимо использование специфических молекул, обладающих свойствами ГАМК и, одновременно, проникающих через ГЭБ. Однако, клиническая эффективность рутинных ГАМК-ергических средств весьма различна, что может определяться недостаточной активацией ГАМК-ергических процессов в ЦНС для достижения клинически значимого эффекта. Это послужило поводом для формирования совершенно необоснованного в целом вывода о ГАМК-ергических средствах как о «слабых» ноотропах и нейропротекторах в условиях серьезной ангионеврологической патологии, например при ДЭ. В то же время возможности препаратов с ГАМК-ергическим механизмом действия значительно превосходят возможности их отдельных «классических» представителей (аминалон, пикамилон и др.). Одним из ГАМК-ергических средств, обладающих уникальным механизмом действия, выделяющим его среди других ноотропных препаратов, является гопантеновая кислота (кальция гопантенат).

Гопантеновая кислота (ГПК) по своей химической структуре представляет собой кальциевую соль D(+)-пантоил-гамма-аминомасляной кислоты и является гомологом D(+)-пантотеновой кислоты (витамина В5), в которой бета-аланин замещен на ГАМК. ГПК является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани, в отличие от других ГАМК-производных ноотропных препаратов. Именно эта особенность ГПК позволяет рассчитывать с одной стороны на максимальную эффективность данного средства, влияющего непосредственно на физиологические механизмы регуляции ГАМК когнитивной и психоэмоциональной сферы, и сосудистых реакций. С другой стороны, отмеченное свойство позволяет обеспечить максимальную безопасность ГПК-содержащих препаратов по сравнению с ноотропами-ксенобиотиками.

Однако, помимо системных нейромедиаторных для ГПК свойствен и целый ряд ценных с точки зрения нейропротекции нейрометаболических эффектов, также реализуемых через влияние ГАМК на нейрональном уровне:

В результате реализации этих эффектов повышается устойчивость нейронов к ишемии, гипоксии и/или действию различных токсических веществ (что расширяет сферу применения ГПК не только на ДЭ, но и на другие формы энцефалопатий). Кроме того, ГПК проявляет способность к нормализации обменных процессов в стенке церебральных сосудов и антиспастическому действию [ 5 ], т.е. к реализации вазотропных эффектов, также не свойственных «классическим» ГАМК-ергическим препаратам.

Таким образом, даже краткое перечисление основных фармакологических свойств ГПК позволяет сделать вывод о существенном отличии данного препарата как от других «истинных» ноотропов, так и от препаратов вазотропного, антиоксидантного, нейротрофического и др. типа действия за счет более широких клинико-фармакологического спектра и, соответственно, возможностей практического применения.

Среди разнообразных областей клинического применения ГПК (педиатрия, неонатология, психиатрия, наркология) особо следует остановиться на ее возможностях при цереброваскулярной патологии. ГПК успешно применяется в комплексной терапии в рамках не только ДЭ, но и реабилитационного периода инсульта, начальных стадиях сосудистой деменции и других формах хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК) [ 10, 14, 19 ]. Важно отметить, что кроме выраженного когнитивного эффекта (повышение концентрации внимания, улучшение памяти, познавательной активности) ГПК оказывает влияние и на другие важные в клиническом плане синдромы при ХНМК – аффективный (тимостабилизирующее, психоактивирующее действие) и астенический (повышение психической работоспособности). Такой диапазон клинических эффектов существенно расширяет стандартные представления о возможностях ноотропной фармакотерапии и позволяет сократить в ряде случаев вынужденную полипрагмазию за счет отмены (или сокращения дозы) параллельно назначаемых препаратов антидепрессантов, анксиолитиков, вазотропов и т.д.

Особо необходимо подчеркнуть высокие стандарты безопасности при терапии ГПК. Данная молекула не образует активные метаболиты при своей биотрансформации в организме, поэтому она обладает минимальным потенциалом межлекарственного взаимодействия и может безопасно включаться в различные схемы комплексной терапии. Кроме того, отсутствие активных метаболитов всегда способствует более прогнозируемым результатам фармакотерапии. Побочные эффекты у ГПК, за исключением случаев аллергических реакций вследствие индивидуальной непереносимости, отсутствуют.

Таким образом, в целом ГПК характеризуется важнейшим преимуществом, не свойственным очень многим ноотропным средствам – оптимальным сочетанием широты действия. эффективности и безопасности.

В заключение, следует отметить, что применение ноотропных и нейропротекторных средств с комплексным, мультимодальным механизмом действия и разносторонними клиническими эффектами позволяет обеспечить одномоментную направленную коррекцию самых различных клинических синдромов в рамках хронической церебральной ишемии. В этом плане для ГПК (Когнума) в ангионеврологической практике открываются широкие перспективы.

Источник

Какие современные аэп обладают гамк ергическим эффектом

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина; ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина

ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина

Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 22-30

Митрохин К. В., Баранишин А. А. Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):22-30.
Mitrokhin K V, Baranishin A A. Classification and brief description of drug analogues, derivatives of gamma-aminobutyric acid and toxic substancesinfluencing GABA-ergic connections. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):22-30.
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806122

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина; ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина

Фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов на сегодняшний день является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В обзоре представлен ряд веществ и препаратов, с которыми прямо или косвенно взаимодействует врач анестезиолог-реаниматолог при проведении анестезии и интенсивной терапии. Описаны механизмы действия препаратов и веществ, влияющих на процесс торможения в центральной нервной системе (ЦНС). Рассмотрены основные вопросы физиологии тормозной функции ЦНС с примерами приложения доступных и известных препаратов и веществ к точкам воздействия на уровне ГАМК-каскада. Предложена классификация препаратов и веществ, влияющих на тормозной процесс в ЦНС, обусловленный ГАМК, которая может быть полезной в практике врача анестезиолога-реаниматолога.

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина; ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина

ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина

С момента выполненного Анри Лабори в 1960 г. синтеза гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК), являющейся предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), она быстро начала набирать темпы по популярности применения [1, 2]. ГОМК в виде натриевой соли (синонимы: натрия оксибутират, натрия оксибат) в 80-х — 90-хгодах XX века стала одним из наиболее широко применяемых общих анестетиков-гипнотиков в анестезиологии, что объяснялось ее низкой токсичностью. ГОМК также находила свое применение в интенсивной терапии. Но 8 ноября 1990 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США FDA (Food and Drug Administration) запретило безрецептурную продажу ГОМК в США из-за 57 сообщений об острых осложнениях, связанных с применением препарата [2]. Осложнения оказались связанными с передозировкой препарата, которая проявлялась глубоким медикаментозным сном. Этот факт стал отправной точкой для резкой смены положительного отношения к использованию натрия оксибутирата на его игнорирование, а затем и для полного запрета применения препарата в медицинской практике США и ряда стран Европы. Однако сегодня фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников ГАМК.

Цель исследования — обусловить правильное понимание врачами анестезиологами-реаниматологами всех возможных вариантов взаимосвязи веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс в центральной нервной системе (ЦНС).

Поиск научной литературы для анализа проводили по индексируемым наукометрическим базам PubMed и Google Scholar. Запрос поиска в базах произведен по ключевым словам: GABA, gamma-aminobutyric acid, GHB, gamma-hydroxybutyric acid, sodium oxybutyrate, neuroprotection, ГАМК, гамма-аминомасляная кислота, ГОМК, гамма-оксимасляная кислота, соль оксибутирата, нейропротектор. Обнаружено 2 010 702 источника. Для построения обзора взяты данные за 1990—2018 гг., из которых сформирован пул разноплановых исследований, отобранных в объеме 45 источников.

Основные звенья механизма действия тормозного процесса в ЦНС на уровне ГАМК-ергического процесса

Понимание механизма действия лекарственных средств и различных токсических веществ на ГАМК-ергический тормозной процесс в ЦНС, а также физиологических аспектов ГАМК-ергического каскада реакций является необходимым в постоянно совершенствующейся практике врача анестезиолога-реаниматолога. ГАМК — один из базовых тормозных нейромедиаторов ЦНС. ГАМК является аминокислотой (по химической структуре — 4-аминобутановая кислота) и образуется при декарбоксилировании глутамата. Данная аминокислота обнаружена во многих участках ЦНС: в сером веществе головного мозга, лобных долях, подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. ГАМК участвует в процессах, происходящих в нейронах спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка. ГАМК, как один из нейромедиаторов, производит свой переход на пресинаптическом участке из цитоплазмы в везикулы согласно протонному градиенту, но при этом вначале переносятся ионы хлора, которые затем замещаются ионами ГАМК. После этого часть ГАМК укомплектовывается в везикулы при участии фермента VGAT₁ (vesicullo-granular amino acid transporter), а часть — без участия данного фермента [3, 4]. Фермент VGAT₁, кроме участия в везикулярном транспорте ГАМК, задействован в везикулярном транспорте глицина — не менее важного тормозного нейромедиатора ЦНС. В синаптической щели после высвобождения из везикул ГАМК переносится нейрональными мессенджерами, такими как GAT₁, GAT₂, GAT₃ (granular amino acid transporter), которые находятся в нейронах и астроцитах. ГАМК транспортируется вместе с двумя ионами натрия и одним ионом хлора [5, 6]. Воздействует ГАМК на специфические рецепторы, которые по своему характеру подразделяются на ионотропные рецепторы (ГАМК_А, ГАМК_С) и метаболотропные — ГАМК_В [7, 8]. Рецепторы ГАМК_А реализуют немедленный синаптический ответ, вследствие проницаемости своих каналов для ионов хлора и бикарбоната. В связи с этим активация рецепторов ГАМК_А зависит от электрохимической активности ионов хлора и бикарбоната на постсинаптической мембране [9].

ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную активность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в головном мозге. Ряд производных соединений от ГАМК (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга. Активация рецепторов ГАМК_А приводит к деполяризации нейронов [10—12]. В структуре рецепторов ГАМК_А, кроме специфических сайтов для связывания вещества — агониста, имеется и ряд модуляторных неспецифических сайтов [1, 13—16]. Примером неспецифических сайтов могут быть бензодиазепиновые, при действии на которые увеличивается афинность рецепторов ГАМК_А к агонистам, а также барбитуровые сайты рецепторов ГАМК_А — они увеличивают период, в течение которого ионные каналы данных рецепторов являются открытыми и проводимыми [1, 5, 11, 14—16]. Кроме того, некоторые авторы выделяют еще такие неспецифические сайты ГАМК, как нейростероидные и этаноловые. Рецепторы ГАМК_В являются метаболотропными и находятся как на пре-, так и на постсинаптических участках [15, 17]. На постсинаптическом уровне рецепторы ГАМК_В определяют «быстрый» ионотропный ответ путем длительной гиперполяризации. Пресинаптические рецепторы ГАМК_В при активации снижают высвобождение ГАМК в тормозных синапсах и высвобождение глутамата — в возбуждающих [17]. Рецепторы ГАМК_С отличаются от рецепторов ГАМК_А по фармакологическому профилю, а именно данные рецепторы не чувствительны к бикукуллину, аллостерическим модуляторам и ряду агонистов рецепторов ГАМК_А [18]. Для рецепторов ГАМК_С есть свои специфические антагонисты; данные рецепторы находятся в процессе изучения [7, 8, 19].

Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-ергическую связь

Запрет натриевой соли ГОМК на фармацевтическом рынке США и ряда стран Европы привел к активизации работы фармакологов по трем направлениям: синтез аналогов и гомологов ГАМК; синтез производных ГАМК; создание удобных комбинированных форм препаратов. Для оценки этого многообразия и систематизации уже известных данных по веществам и лекарственным препаратам воздействующих на ГАМК-ергический тормозной каскад представляем классификацию по механизмам действия веществ и лекарственных препаратов на ГАМК-каскад торможения ЦНС (см. таблицу). Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-каскад торможения ЦНС, согласно механизмам действия* Примечание. * — классификацию составил К.В. Митрохин.

Краткое описание средств, влияющих на ГАМК-ергический каскад, согласно классификационным признакам

1. Лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК

ГАМК — синтетический аналог нейромедиатора ГАМК (распространенные официнальные названия лекарственных препаратов: гаммалон, аминалон). Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиатора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии и менее широко в интенсивной терапии согласно следующим показаниям: состояние после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, атеросклероз церебральных сосудов, артериальная гипертензия, алкогольные энцефалопатии и полиневриты [2, 20].

Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) — в практике применяют 3 вида солей: натриевая (синонимы: натрия оксибат, натрия оксибутират, ГОМК), литиевая (синоним: лития оксибат), магниевая (синоним: магния оксибат). Из них только натриевая соль используется в медицинской практике. Две другие используют в ветеринарии. Механизм действия ГОМК аналогичен таковому естественного нейромедиатора ГАМК. В отличие от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона) ГОМК имеет более высокую проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует ГАМК-ергические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и заключаются в нейропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противошоковом, седативном и центральном миорелаксирующем действии. Согласно официальной инструкции, натриевая соль ГОМК относится к общим анестетикам. Широко применяется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии [9, 11—13, 21, 22].

Рацетамы — это класс психоактивных ноотропных препаратов, имеющих пирролидиновое ядро. Исходя из этого, синонимичными названиями данной группы являются производные пирролидина 2-го типа или циклические производные ГАМК. Механизм действия до сих пор полностью не изучен, известно лишь, что при воздействии на ЦНС рацетамы не связываются с рецепторами ГАМК. Предполагается, что рацетамы на нейрональном уровне, путем повышения чувствительности метаболотропных рецепторов ГАМК, улучшают синаптическую передачу, стимулируют синтез дофамина, увеличивают уровень норадреналина, ацетилхолина и плотность холинорецептров. К эффектам данной группы препаратов относят следующие: нейропротективный, антигипоксический, антиоксидантный, психостимулирующий, мембраностабилизирующий, антиагрегантный. Широко применяются в неврологии и интенсивной терапии при лечении нарушений мозгового кровообращения. Но, согласно результатам Кокрановского обзора, имеется ряд спорных вопросов при лечении инсультов рацетамами [23, 24].

2. Вещества с прямым действием на ГАМК-ергические рецепторы

Влияние на рецепторы ГАМК _А

Возбуждающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМК_А оказывают следующие вещества.

Агонисты рецепторов ГАМК_А. Мусцимол (синонимы: агарин, пантерин) — основное психоактивное вещество грибов рода Amanita (мухомор). Мусцимол по механизму действия является селективным агонистом рецепторов ГАМК_А и частичным агонистом рецепторов ГАМК_С. По химической структуре — это производное иботеновой кислоты. Эффекты мусцимола: седативный, психодизлептический, галлюциногенный в зависимости от дозы, вплоть до летального. Для человека психоактивная доза мусцимола составляет около 10—15 мг. По эффектам влияния на организм человека его сравнивают с кетамином, что отражается в его схожести по диссоциативному характеру воздействия. При отравлении красным мухомором изначально бороться надо с воздействием мускарина, как угрожающего жизни токсина, а второстепенно уже рассматривать психоактивные компоненты мухомора, такие как мусцимол, буфотенин, которые надо учитывать, так как они могут отягощать течение отравления [13, 23]. К агонистам рецепторов ГАМК_А относится 3-АПС (3-амин-1-пропансульфоновая кислота) — аминокислотное пролекарство. Данный препарат имеет патент в Евразийской патентной организации, апробирован в эксперименте на животных; основное предполагаемое предназначение — профилактика и лечение болезни Альцгеймера [25]. Агонист рецепторов ГАМК_А габоксадол — это экспериментальный снотворный препарат. Механизм действия: частичный агонист рецепторов ГАМК_А и антагонист рецепторов ГАМК_С. Запатентован в Украине как препарат для перорального приема при лечении депрессий [18, 26, 27].

Антагонисты рецепторов ГАМК_А. Бикукулин — алкалоид, который выделяют из листьев растения Dicentrа cucullaria семейства дымянковых Fumariaceae, а также можно получить синтетическим путем. Механизм действия: конкурентный антагонист рецепторов ГАМК_А, который реализуется за счет блокады хлорных и калиевых каналов, что обеспечивает реполяризацию нейрона после его активации. Применяется в фармакологических экспериментах в качестве стандартного вещества, вызывающего у животных эпилептоидные судороги, на фоне которых проводится оценка эффективности противосудорожных препаратов, а также в научных исследованиях ЦНС в биологии. Эффекты бикукулина: судорожный, рвотный, гипертензивный, тахипноэ за счет стимуляции рвотного, дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Является одним из самых токсичных ГАМК-литиков, характеризующихся высокой селективностью, но механизмы его токсического действия изучены недостаточно, и поэтому отсутствуют сведения о возможных путях дезинтоксикации [3—5].

Угнетающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМК_А оказывают следующие вещества.

Антагонисты рецепторов ГАМК_А. Пикротоксин — это вещество, получаемое из кукольвана — ползучего растения Anamirta cocculus (синоним: «рыбья ягода»). Данное растение распространено в Восточной Индии и на Филиппинах. Механизм действия: неконкурентный антагонист неспецифических барбитуровых сайтов рецепторов ГАМК_А за счет блокады хлорных каналов. Основная область применения — исследования в экспериментальной медицине и частично — в гомеопатической медицине. Ранее, в 1988 г. в СССР была разрешена аналептическая смесь для инъекций, имеющая в своем составе пикротоксин, кофеин, стрихнин. Эффекты пикротоксина аналогичны бикукулину [5, 15].

Возбуждающее влияние на неспецифические сайты рецепторов ГАМК_А оказывают следующие вещества.

Агонисты бензодиазепиновых сайтов рецепторов ГАМК_А. Транквилизаторы группы бензодиазепинов (диазепам, феназепам, мидазолам, лоразепам и др.) — это психоактивные вещества, которые созданы путем соединения бензольного и диазепинового кольца. Механизм действия: при воздействии на бензодиазепиновые сайты рецепторов ГАМК_А происходит увеличение проводимости для ионных каналов, что усиливает влияние нейромедиатора ГАМК на данные рецепторы. В результате происходит потенцирование действия бензодиазепинов при одновременном применении с аналогами или производными ГАМК. Эффекты бензодиазепинов: седативный, анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий. Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии как препараты первого выбора для премедикации и в интенсивной терапии для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 28].

Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМК_А. Анестетики группы барбитуратов (тиопентал натрия, фенобарбитал, гексобарбитал и др.) — это группа психоактивных веществ, производных барбитуровой кислоты. Механизм действия: воздействуя на барбитуровые сайты рецепторов ГАМК_А, эти вещества приводят к быстрому открытию ионных каналов, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, аспарагината, блокируют рецепторы АМРА глутаминовой кислоты; предполагается также, что барбитураты увеличивают проницаемость мембран нейронов для ионов натрия, калия, кальция. Эффекты барбитуратов — седативный, противосудорожный, противоэпилептический, нейропротективный, антигипертензивный. Применяются в анестезиологии как анестетики-гипнотики для общей анестезии и в интенсивной терапии при лечении состояний с повышенным внутричерепным давлением, например на фоне черепно-мозговой травмы, кроме этого могут использоваться для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 29].

Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМК_А. Карбамазепин (финлепсин) и фенитоин (дифенин) — это противоэпилептические препараты, сходные по химической структуре с производными барбитуровой кислоты. Механизм действия полностью не определен. Известно, что эти препараты уменьшают уровень глутаминовой кислоты (возбуждающего нейромедиатора) и повышают активность ГАМК-ергической системы в ЦНС (за счет опосредованного влияния на рецепторы ГАМК_А); предполагается, что активация происходит на уровне барбитуровых сайтов. За счет общности химической структуры и механизма модуляторного влияния на ГАМК-ергический процесс часть авторов относят эти препараты к группе барбитуратов, что не имеет достаточного обоснования. Эффекты препаратов: тонизирующий, противосудорожный, седативный, противоэпилептический, гепатотоксический и гематотоксический. Применяются препараты чаще в комбинированной терапии эпилепсии, как взаимозаменяющиеся в неврологии, и психиатрии, так как по результатам Кокрановского обзора не обнаружено разницы в использовании карбамазепина или фенитоина, как по основным, так и по побочным эффектам [29—32]. Следует отметить, что оба препарата занесены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный Распоряжением Правительства Р.Ф. от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [30].

Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМК_А. Ганалоксон — нейростероидный препарат, аналог метаболита прогестерона аллопрегнанолона, широко исследован в моделях на животных. Нейростероиды, в том числе ганалоксон, могут иметь преимущества по сравнению с другими модуляторами рецептора ГАМК, в частности бензодиазепинами, поскольку к ним, по всей видимости, не развивается толерантность при длительном использовании. Проведены исследования с целью подтверждения концепции эффективности препарата при эпилепсии, посттравматическом стрессовом расстройстве и синдроме Мартина—Белла. В ряде пилотных исследований на стадии апробации ганалоксона определены следующие эффекты: противоэпилептический, цитопротективный, антиоксидантный [33].

Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМК_А. Пропофол (распространенные официнальные препараты: диприван, дипрофол) — это анестетик-гипнотик, производный фенола. Механизм действия полностью не определен, известно, что пропофол улучшает ГАМК-ергическую передачу посредством влияния на модуляторные сайты рецепторов ГАМК_А (предположительно, на стероидные сайты). По результатам пилотных исследований высказано предположение, что он влияет и на рецепторы ГАМК_В, кроме этого усиливает тормозное воздействие на ЦНС через рецепторы глицина. Эффекты пропофола: гипнотический, седативный, амнестический, миорелаксирующий, апнейстический, отрицательный хроно- и батмотропный. Используется в анестезиологии и интенсивной терапии [29, 34, 35].

Вещества, влияющие на этаноловые сайты рецепторов ГАМК_А. Спиртные напитки, содержащие этил, — одна из форм этилового спирта, предназначенная для перорального употребления. Врачи анестезиологи-реаниматологи часто оказывают помощь пациентам с острым отравлением напитками, содержащими этиловый спирт, например при хроническом алкоголизме. Механизм действия реализуется путем воздействия данных веществ на этаноловые сайты рецепторов ГАМК_А, в результате усиливается сродство и повышается уровень нейромедиатора ГАМК. Эффекты этанола: седативный, мембраностабилизирующий (пример: этиловый спирт 15% и 30% используется в комплексной терапии отека легких как противоотечное средство) [36, 37].

Влияние на рецепторы ГАМК _В

Агонисты рецепторов ГАМК_В. Баклофен (распространенное официнальное название баклосан) — лекарственное средство, по химической структуре — фенильный производный ГАМК, отличается от фенибута наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра. Согласно официальной инструкции, миорелаксант центрального действия. Механизм действия состоит в стимуляции пресинаптических рецепторов ГАМК_В и угнетении высвобождения возбуждающих аминокислот: глутамата, аспартата. В дальнейшем, спустя несколько часов после приема препарата, наблюдается угнетение моно- и полисинаптических спинальных рефлексов, что связано с высвобождением аккумулированного чрезмерного потенциала ГАМК-ергической тормозной системы. Эффекты баклофена: антиспастический, анальгетический, седативный. Широко применяется в неврологии, травматологии, онкологии при лечении болевого синдрома как часть комплексной терапии [5, 11, 36].

Агонисты рецепторов ГАМК_В. Фенибут (фенигама, буфенил) (официнальные названия ноофен, бифрен) — бета-фенильный производный ГАМК. Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: прямое воздействие на специфические сайты рецепторов ГАМК_А. Эффекты фенибута: транквилизирующий, антиагрегантный и антиоксидантный. Широко применяется в неврологии для лечения когнитивных нарушений, при поражениях сердца, желудка неврогенного характера, а также в психиатрии для лечения абстинентного синдрома у алкоголиков [20, 23, 38, 39]. К агонистам рецепторов ГАМК_В относится также цитрокард — лекарственное средство, по химической структуре являющееся солью лимонной кислоты, фенильное производное ГАМК. По механизму действия аналогичен фенибуту. Официально заявлено, что препарат относится к классу ноотропов и по оказываемым эффектам должен быть схож с фенибутом, за исключением психостимулирующего действия [20, 38, 39].

Антагонисты рецепторов ГАМК_В. CGP36742 — лабораторное название экспериментального препарата, по химической структуре являющегося производным фосфорной кислоты. Механизм действия: антагонист рецепторов ГАМК_B и ГАМК_С. Используется в экспериментальной медицине. Эффект при изучении на крысах и обезьянах — по типу ноотропного, проявляющийся улучшением памяти и ускорением способностей к обучению. CGP 51176 —экспериментальный препарат, аналогичный CGP 36742, единственное отличие — это неизвестное воздействие данного средства на рецепторы ГАМК_С [40].

Вещества с прямым действием на рецепторы ГАМК _С

Агонист (частичный) рецепторов ГАМК_С. — мусцимол (описание в разделе Влияние на специфические сайты рецепторов ГАМК_А).

Антагонист рецепторов ГАМК_С — габоксадол (описание в разделе Агонисты рецепторов ГАМК_А).

Антагонист рецепторов ГАМК_С — 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-метилфосфиновая кислота (TPMPA) (синоним: α-гидразинофосфоновая кислота) — это вещество, аналогичное ГАМК по химической структуре. Механизм действия: селективный антагонист рецепторов ГАМК_С. В экспериментах на крысах и курицах данный препарат улучшал память, обучаемость и приводил к более быстрому запоминанию. Кроме того, TPMPA ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, индуцированный аммиаком, и регулирует выброс гормонов в толстом кишечнике [7, 41].

Антагонист рецепторов ГАМК_С — CGP36742 (описание в разделе Антагонисты рецепторов ГАМК_В).

3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действием на ГАМК-ергический процесс торможения в ЦНС

Глицин (распространенное официнальное название препарата глицисед) — препарат, являющийся аналогом второго по значимости тормозного нейромедиатора ЦНС. Механизм действия связан с общностью локализации и транспорта двух тормозных нейромедиаторов ЦНС: глицина и ГАМК. Глицин и ГАМК имеют общий транспортер VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter), доставляющий эти вещества в везикулы синаптической терминали, что делает возможным образование везикулы, содержащей оба эти нейромедиатора. Накопление и высвобождение данных нейромедиаторов происходит одновременно посредством везикулярного транспорта, и в результате могут возникнуть 3 варианта механизма торможения в ЦНС: 1) происходит активация глициновых и рецепторов ГАМК_А; 2) происходит активация только глициновых рецепторов; 3) происходит активация только рецепторов ГАМК. Эффекты глицина: седативный, снотворный, противоэпилептический, адаптогенный. Применяется препарат глицин в неврологии, психиатрии и терапии [43, 44].

Вальпроаты — это группа препаратов, включающая в свой состав вальпроевую кислоту, в частности натриевую соль вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота — лекарственное средство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат. Вальпроевую кислоту используют также для лечения биполярных расстройств и предотвращения мигрени. Наиболее распространенные официнальные названия препаратов данной группы: натрия вальпроат, депакин, конвулекс. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен. По основной гипотезе, вальпроевая кислота увеличивает содержание ГАМК в ЦНС за счет ингибирования фермента ГАМК-трансферазы. Дополнительным механизмом повышения ГАМК-ергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы, прежде всего на рецепторы ГАМК_А, которые имитируют либо усиливают воздействие ГАМК. Кроме того, вальпроевая кислота оказывает непосредственное воздействие на потенциалзависимые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия. Оказывает противосудорожный, центральный миорелаксирующий, седативный и антиаритмический эффекты. Применяются вальпроаты в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии [45].

4. Лекарственные препараты комбинированного действия на ГАМК-ергические связи

Пикамилон (натриевая соль никотиноил ГАМК) — это препарат является сочетанием молекулы ГАМК и никотиновой кислоты; согласно официальной инструкции, относится к ноотропным препаратам. Препарат сочетает основные фармакологические свойства своих компонентов и отражает их эффекты. Включение в структуру препарата никотиновой кислоты определяет его эндотелиопротективный эффект и улучшает фармакокинетику ГАМК. Применяется в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии. Этот препарат синтезирован в 1970 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте витаминов (Москва) и является первым оригинальным отечественным ноотропом [45].

Гопантеновая кислота (кальциевая соль D-a, g-диокси-b-димелбутирил-аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты). Распространенный официнальный препарат — пантогам. По химической структуре кальция гопантенат можно рассматривать как видоизмененную молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент аланина. Гопантеновая кислота — ноотропное средство, оказывает нейрометаболическое, нейропротективное и нейротрофическое действие. Основные эффекты препарата: антигипоксический, токсикоустойчивый, противосудорожный, седативный, адаптогенный, аналгезирующий. Применяется в неврологии и интенсивной терапии (в комплексной терапии нейролептического экстрапирамидного синдрома) [46].

Габапентин (синоним: нейронтин) — лекарственное средство, являющееся антиконвульсантом на центральном и периферическом уровне (противоэпилептическим препаратом). По строению сходен с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на рецепторы ГАМК и выяснен не полностью. В терапевтических концентрациях габапентин усиливает образование ГАМК, но не связывается с ГАМК-рецепторами бензодиазепиновыми, NMDA и глициновыми. При повышении синтеза ГАМК в ЦНС и увеличении ее концентрации в цитоплазме нейронов происходит повышение количества плазменного серотонина, при этом одновременно препарат подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, взаимодействуя с высокоспецифичными белковыми мишенями в неокортексе. Противосудорожное и анальгетическое действие препарата основано на устранении глутаматзависимой гибели нейрональных клеток путем ингибирования синтеза глутамата. В ходе метаболизма габапентин не связывается с плазменными протеинами, непосредственно проникает через ГЭБ. В неизмененном виде выводится почками. Препарат широко применяется в неврологии для лечения эпилепсии и нейропатической боли [47, 48].

Гамалате В₆ — это комбинированный препарат, содержащий ГАМК, амино-β-оксимасляную кислоту, витамин В₆, которые являются естественными компонентами тканей головного мозга. Препарат оказывает нейрорегулирующее действие на процессы в головном мозге, вызывает легкий седативный и церебротонический эффекты. Механизм действия препарата достаточно сложный и определяется механизмами действия всех его составляющих. Применяется широко в психиатрии и неврологии [49].

5. Естественный прямой антагонист нейромедиатора ГАМК

Глутаминовая кислота (синоним: 2-аминопентандиовая кислота) — органическое соединение, алифатическая дикарбоновая аминокислота, являющаяся одной из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Механизм действия глутаминовой кислоты связан с механизмом действия ГАМК — основной тормозной аминокислоты ЦНС, за счет взаимодействия по следующему принципу: если уменьшается уровень глутаминовой кислоты, то происходит относительное или абсолютное увеличение уровня ГАМК. По своей природе ГАМК и глутаминовая кислота являются антагонистами аналогично глицину и аспарагиновой кислоте. Основные эффекты: нейротрофический, дезинтоксикационный, антигипоксический, гепато- и гастропротективный. Применяется широко в педиатрии, неврологии и в комплексной интенсивной терапии различного вида интоксикаций, в том числе и нейроинтоксикаций [44].

Выводы

В обзоре объединены и систематизированы общедоступные данные литературы ряда исследований о токсических веществах и лекарственных препаратах, влияющих на ГАМК-ергические связи. Предложенная классификация дополнена кратким описанием химической структуры, механизмов действия, оказываемых эффектов, сферы применения. Надеемся, что использование данной классификации в практике даст возможность врачу анестезиологу-реаниматологу в полном объеме представить картину действия и взаимодействия веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс ЦНС и определить наиболее правильную тактику в индивидуальном подходе к лечению пациентов.

Многообразие существующих и разрабатываемых препаратов, влияющих на ГАМК-ергические связи ЦНС, говорит о том, что эра ГАМК не завершилась, и в дальнейшем мы можем увидеть новые препараты — производные ГАМК.

Благодарность. Авторы выражают благодарность Л.К. Касимовой и Ю.И. Налапко, которые помогли определить направление поиска темы обзора.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник