какие таблетки назначают при эндометриозе
Гормональное лечение при эндометриозе.
Эндометрий – внутренняя слизистая оболочка матки. В ней находится большое количество кровеносных сосудов. Разрастание эндометриоидной ткани за пределами полости матки вызывает патологическое состояние, которое называется эндометриозом.
Статистика показывает, что примерно 10-15% женщин в возрасте от 25 до 45 лет страдают от эндометриоза.
Заболевание характеризуется тяжелым гормональным сбоем и другими симптомами:
Гормоны при эндометриозе – практически обязательная часть лечения. Это физиологически обосновано, потому что заболевание относится к гормонозависимым. Его главная причина – избыточная выработка эстрогенов в организме женщины.
Врач назначает гормональное лечение эндометриоза для решения следующих задач:
Искусственное подавление менструации – суть гормонотерапии. Под действием активных веществ не происходит физиологического отторжения слизистой оболочки матки. Очаги ее разрастания за пределами матки не кровоточат, и организм восстанавливается.
К другим способам терапии относятся:
Медикаментозное лечение эндометриоза включает несколько групп гормональных препаратов. Врач подбирает схему лечения индивидуально с учётом ряда факторов:
Вылечить эндометриоз без гормонов сложно. Альтернативное лечение можно рассматривать лишь в качестве дополнительного. Его эффективность трудно прогнозировать. Не исключено дальнейшее развитие заболевания, рецидив.
Гормональные оральные контрацептивы при эндометриозе.
Лечащий врач перед определением схемы лечения назначает анализы, чтобы выявить, какие гормоны повышены. Каждая группа лекарственных средств для лечения заболевания имеет разное фармакологическое действие, поэтому самолечение недопустимо. Решение о консервативном лечении, хирургической операции принимает только квалифицированный специалист.
Преимущества и недостатки гормонального лечения эндометриоза
Эффективность препаратов при эндометриозе зависит от стадии развития заболевания. Самый высокий терапевтический эффект наблюдается на начальных этапах развития патологического процесса. Раннее выявление патологии помогает избежать хирургического вмешательства. Плюсами такого лечения являются:
Одновременно с лечебным эффектом гормональные таблетки при эндометриозе оказывают контрацептивное действие. Их назначают женщинам на поздних этапах развития заболевания в качестве предоперационной подготовки и в период реабилитации. После курса терапии организм женщины быстро восстанавливается: нормализуется менструальный цикл, сохраняется фертильность.
Лечение гормонами, как любое другое, имеет недостатки:
При длительном приёме гормонов у женщины развиваются побочные реакции. К самым распространённым относятся:
Противопоказания к лечению гормонами
Гормональную терапию назначают не всем пациенткам. Этот метод консервативного лечения эндометриоза имеет противопоказания:
Нежелателен прием гормонов женщинам, страдающим ожирением, курящим. К противопоказаниям относятся беременность, лактация, наличие онкологических заболеваний.
Лечение эндометриоза гормональными лекарственными средствами – наиболее эффективный способ. Существуют различные группы лекарственных средств, которые назначают для борьбы с недугом. Схема медикаментозной терапии подбирается только врачом.
Эндометриоз. Часть 2
Какие препараты применяются для лечения эндометриоза, противопоказания к препаратам, почему важно регулярно приходить к врачу во время лечения, рассказывает Александр Александрович Маколкин, акушер-гинеколог-репродуктолог, хирург высшей квалификационной категории.
Существует несколько видов препаратов, которые оказывают угнетающее действие на эндометриоз, они делятся по основному действующему веществу. Наиболее изученные и достаточно давно используются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов. У них принцип действия в том, что они подавляют активность выработки эстрадиола, то есть, нет эстрадиола, эти препараты вызывают обратимую псевдоменопаузу. То есть, женщина в каком бы возрасте мы не начинали терапию, на фоне проведении этой терапии приходит в состояние обратимой псевдоменопаузы. К сожалению, со всеми вытекающими последствиями – это какие-то климактерические расстройства, меньшая стрессоустойчивость, психоэмоциональная лабильность, чувство приливов. Это не очень удобно, но при этом эти препараты самые мощные. У них есть оборотная сторона. Во-первых, их нельзя использовать очень долго. Во-вторых, вот эти, побочные эффекты очень мешают нормальному ритму жизни женщин, чаще всего, все-таки, пациентки наши достаточно молодые. Но при этом они обладают очень большой эффективностью. Есть способы коррекции. Существует так называемая add–back терапия, когда мы добавляем специальное лекарство для коррекции побочных действий агонистов. Но тоже не всегда приемлемо. При этом, опубликованы работы, по которым эффективность проведения ЭКО у женщин с лечением агонистами сохраняется до 5 лет. Это очень важно. Но все же, переносимость этой терапии достаточно тяжела.
Недавно появился еще один препарат, основное действующее вещество это диеногест, который можно использовать долго, он имеет достаточно высокую эффективность, таблетированный и не имеет таких побочных эффектов как агонисты. При этом он действует совершенно иначе. Он не вызывает псевдоменопаузу, но проявления примерно такие же. Тоже нет менструации.
Вообще смысл лечения эндометриоза в том, чтобы исключить менструацию. Ткань, которая похожа на эндометрий, которая слизистая в полости матки, она отторгается во время менструации. Нет менструации – не отторгается эта ткань, не возникают вот эти обострения эндометриоза. Все обострения эндометриоза возникают чаще всего, проявления, во время менструации – резкие боли, нарушение функции кишечника, вздутие живота – и нет менструации, нет активизации этой ткани. В конце концов, она склерозируется. В этом есть смысл. Агонисты вызывают псевдоменопаузу. Дианогест не дает расти эндометрию. Нет роста эндометрия, нет менструации, ткани эти склерозируются и, в конце концов, это приводит к значительному уменьшению активности эндометриоза.
Мы не можем, к сожалению, гарантировать, что полностью будет излечен эндометриоз. Однако, схема комбинированная, в которую включается и хирургическое лечение и гормональное лечение в значительной степени позволяет надеяться на значительное уменьшение активности эндометриоза, уменьшение вероятности рецедива, повторения эндометриоза, либо удлинение периода этой ремиссии, периода между обострениями эндометриоза. За это время женщина должна забеременеть. Должна – плохое слово, наверное, но это наша цель, стремимся мы к этому.
Препараты, которые могут использоваться для лечения эндометриоза. Существуют некоторые препараты, которые относятся пока условно к экспериментальным, поэтому пока не будем об этом говорить. Есть препараты, которые оказывают менее выраженное влияние на эндометриоз, но при этом тоже могут быть использованы в терапии эндометриоза. К ним относятся препараты содержащие комбинацию дианогеста и каких-то других веществ. Чаще всего, это комбинированные оральные контрацептивы, которые содержат дианогест и этинилэстрадиол. Они могут использоваться в такой переходный период, когда мы заканчиваем терапию агонистами, может быть, терапию чистым дианогестом, и переходим к терапии контрацептивами.
Идея в том, что большинство женщин достаточно тяжело переживают отсутствие менструаций. Это сложный психологический момент. Кто-то кто готов внутри себя понять, что это терапия и в этом ничего страшного нет, могут использовать дианогест достаточно долго, если есть в этом необходимость. Мы не говорим, что вот срочное начало ЭКО, или планирование беременности, есть ситуации, когда можно должно применять эти препараты. Много женщин не хотят долгое время быть без менструаций, это страх. И его можно понять. И в таком случае, после основного курса терапии гормональными препаратами, которые могут быть или агонисты или дианогест, мы переходим на препараты, которые содержат дианогест, но при этом еще содержат этинилэстрадиол. Это чуть хуже, это менее эффективно, но при этом, все же лучше, чем ничего. В такой ситуации возникает менструалоподобная реакция, практически менструация, и есть все равно действие гормональных препаратов, которые угнетают активность эндометриоза.
Есть препараты, прогестины, которые могут использоваться и в лечении эндометриоза – если в аннотации указано, что они могут использоваться в лечении эндометриоза, и в то же время могут быть использованы при поддержке беременности. Это важный момент. Потому что большинство препаратов, к сожалению, в лечении эндометриоза либо лечат эндометриоз и не сочетаются с беременностью, потому что на фоне проведения терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов либо дианогестом наступление беременности невозможно. Контрацептивы – наступление беременности практически невозможно. Либо другие препараты. Это нужно знать, потому что в нашей практике мы используем переход от одного препарата к другому для того, чтобы была такая преемственность. С одной стороны, мы не бросаем терапию эндометриоза ни на каком из этапов, и при этом, стараемся делать так, чтобы эта линия лечения была ровной, понятной и последовательной.
Медикаментозное лечение эндометриоза
Поскольку до сих пор не разработана универсальная медикаментозная терапия эндометриоза, все лечение является неспецифическим, нацелено в основном на уменьшение выраженности имеющихся симптомов и подбирают его индивидуально, исходя из характеристик и потребностей каждой пациентки.
Эндометриоз нередко характеризуется персистирующим рецидивирующим течением, поэтому особое внимание при выборе лечения следует уделять не только его эффективности, но и долговременной безопасности и переносимости, в связи с тем, что может понадобиться достаточно длительная терапия. Необходимо также принимать во внимание экономическую рентабельность лечения.
Следует помнить, что лапароскопия не всегда необходима перед началом медикаментозной терапии тазовой боли при подозрении на эндометриоз и отсутствии анатомических изменений (за исключением эндометриоидных кист яичников).
При лечении эндометриоза любые методы медикаментозной терапии нужно использовать в течение 3 месяцев при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, после чего оценивают ее эффективность и в случае необходимости производят замену препарата или выполняют лапароскопиию.
При полном удалении гистологически верифицированных эндометриоидных кист яичников (энуклеация капсулы или вапоризация), а также очагов эндометриоза на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках и других локализациях можно ограничиться хирургическим лечением, однако следует помнить о достаточно высокой частоте развития рецидивов и персистенции заболевания.
В целом частота возникновения рецидивов эндометриоза после хирургического лечения через 1-2 года составляет 15-21 %, спустя 5 лет – 36-47 %, через 5-7 лет – 50-55 % и является наиболее высокой при распространенном эндометриозе или в случае невозможности удалить инфильтративные очаги с сохранением органов репродуктивной системы (узловые формы аденомиоза, ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря). В этих случаях целесообразно клиническое течение квалифицировать как прогрессирование заболевания, а не рецидив.
Частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 2-5 лет после операции варьирует от 12 до 15 %. Повторные операции на яичнике у женщин с бесплодием должны выполняться строго по показаниям, так как имеются доказательства снижения овариального резерва после удаления эндометриоидных кист яичника. В связи с этим в большинстве случаев лечение эндометриоза является комплексным и проводят его с использованием различных медикаментозных средств.
Неселективные НПВП подавляют активность обеих изоформ фермента циклоксигеназы, вовлеченного в синтез простагландинов, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, хотя в эктопическом эндометрии при эндометриозе обнаруживают повышение экспрессии только последней изоформы.
Результаты только что опубликованного мета-анализа данных о влиянии наиболее широко распространенных НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб и люмиракоксиб) свидетельствуют о повышении сердечно-сосудистого риска при их использовании. В 2004 году были опубликованы данные об эффективности селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба при лечении умеренно выраженных проявлений дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли, а через год он был изъят из клинической практики из-за повышения риска развития инфаркта миокарда и инсульта при длительном применении препарата в высоких дозах. Таким образом, эффективность и безопасность применения НПВП при длительной терапии эндометриоза вызывают сомнения, следует особо учитывать риск длительного применения этих препаратов в высоких дозах.
Однако кратковременное лечение боли, связанной с эндометриозом, с помощью препаратов этого класса может быть полезным, в том числе в ходе ожидания купирования симптомов после назначения целенаправленных методов медикаментозного или хирургического лечения.
Так, нестероидные противовоспалительные препараты могут быть с успехом применены в ходе терапии аГн- РГ, начатой в лютеиновую фазу цикла или во время менструации, для купирования дисменореи, которая может усилиться в течение одного цикла из-за начального эффекта активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, наблюдаемой на фоне этих препаратов.
Хотя гормональная терапия не является специфической, ее роль в комплексном лечении пациенток с эндометриозом трудно переоценить, поскольку она эффективна, достаточно безопасна, служит профилактикой рецидивирования и прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства.
Патогенетической основой гормональной терапии является временное угнетение функции яичников с моделированием состояния «псевдоменопаузы» с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ) или антагонистов Гн-РГ (антГн-РГ), ингибиторов ароматазы или инициирование состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза за счет воздействия прогестагенов (принимаемых внутрь или вводимых внутриматочно), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов или комбинированных оральных контрацептивов.
Имеется гипотеза, согласно которой в отдельных случаях формирование эндометриоидных кист может происходить на месте овулирующего фолликула, поэтому подавление овуляции, сопровождающееся ингибированием характерного для нее «провоспалительного каскада», может послужить мерой профилактики рецидива заболевания.
Гормональная терапия может быть применена в качестве, во-первых, эмпирической терапии при лечении пациенток с симптомами, свидетельствующими о высокой вероятности наличия эндометриоза при отсутствии кистозных (овариальных) форм, а, во-вторых, адъювантной терапии для профилактики рецидивов после лапароскопического подтверждения эндометриоза и/или удаления видимых очагов, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления эндометриоза при инфильтративной форме заболевания (ретроцервикальной локализации, мочевого пузыря, кишечника).
Гормональная терапия, способствует сохранению фертильности, повышению работоспособности, социальной активности и качества жизни женщин. В настоящее время имеются прямые показания к лечению эндометриоза аГн-РГ, антГн-РГ и некоторыми прогестагенами.
Перед назначением гормональной терапии необходимо провести общепринятое обследование, включающее:
Затем комплекс этих методов обследования следует повторять каждые 12 мес. в течение всего курса гормональной терапии. Согласно рекомендациям ведущих гинекологических обществ, комбинированные оральные контрацептивы относят к препаратам первого выбора (хотя и без одобренных показаний), которые применяют для купирования связанной с эндометриозом хронической тазовой боли у женщин, не имеющих противопоказаний и не планирующих беременность на данный момент времени.
Потенциальными преимуществами комбинированных оральных контрацептивов являются низкая цена, небольшое количество побочных эффектов и возможность длительного лечения. Результаты многих исследований свидетельствуют, что применение комбинированных оральных контрацептивов значимо снижает интенсивность боли, связанной с эндометриозом. Механизм их лечебного действия обусловлен блокадой синтеза Гн-РГ и как следствие подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ, что сопровождается ановуляцией, децидуализацией стромы и атрофией очагов эндометриоза.
Непрерывный режим приема КОК имеет значительные преимущества при лечении эндометриоза по сравнению с циклическим режимом. Установлено, что перевод женщин с тяжелой формой дисменореи с циклического на непрерывный режим приема препаратов способствовал снижению интенсивности боли через 6 месяцев на 58 %, а через 2 года – на 75 %.
Лечение эндометриоза
Эндометриоз — заболевание, при котором ткань слизистой оболочки матки обнаруживается в местах, где в норме ее быть не должно. Чаще всего эндометриоидные гетеротопии поражают яичники, маточные трубы, мочевой пузырь, реже распространяются за пределы малого таза: на кишечник, почки, легкие, пупок, мозг, нервы, в послеоперационные рубцы.
Согласно статистике, эндометриоз встречается у 3–10% женщин детородного возраста. Но эти данные могут быть заниженными, потому что нередко заболевание протекает бессимптомно, а диагностировать его можно только после обследования или случайно во время операции по другому поводу.
Например, по данным разных исследований, бессимптомный эндометриоз обнаруживают у 1–7% женщин во время перевязки маточных труб, у 12–32% во время операций по поводу болей в области таза, у 9–50% во время хирургических вмешательств по поводу бесплодия.
Чаще всего заболевание диагностируют у женщин в возрасте 20–45 лет. У девочек до полового созревания эндометриоз практически не встречается.
Почему возникает эндометриоз?
Точная причина развития этой патологии в настоящее время неизвестна. У врачей и ученых есть некоторые теории:
Ни одна из этих теорий не дает полного объяснения причин развития эндометриоза и не отвечает на все вопросы, связанные с этим заболеванием. Ученые продолжают работать в этом направлении.
У кого повышены риски?
Известно, что вероятность развития эндометриоза повышают такие факторы, как раннее начало месячных, отсутствие беременностей и родов, поздняя менопауза, короткие менструальные циклы, высокий уровень эстрогена, низкий индекс массы тела, частое употребление алкоголя, аномалии анатомического строения матки, любые заболевания, которые приводят к нарушению месячных.
Симптомы
Основные проявления эндометриоза — боли в нижней части живота, в области таза и болезненные месячные. Другие возможные симптомы:
Многие из этих симптомов имеют циклический характер, усиливаются перед началом месячных и во время них, затем состояние улучшается.
Почему эндометриоз приводит к бесплодию?
У 20–40% женщин, страдающих бесплодием, диагностируется эндометриоз. Считается, что тут есть причинно-следственная связь. Вероятно, эндометриоз приводит к бесплодию двумя путями:
Эндометриоз и риск рака
Согласно данным исследований, у женщин, страдающих эндометриозом, повышен риск рака яичников. На фоне эндометриоидных гетеротопий может развиваться аденокарцинома, обычно это происходит у женщин старшего возраста, у которых диагноз установлен давно.
Сам эндометриоз не является злокачественной опухолью.
Методы диагностики
Основной и самый точный метод диагностики эндометриоза — лапароскопия. Во время исследования врач делает прокол в стенке живота и вводит через него лапароскоп — специальный инструмент с миниатюрной видеокамерой. Из-за характерного внешнего вида очаги часто описывают как «ожоги от сигарет». При необходимости во время лапароскопии можно провести биопсию — получить фрагменты патологически измененной ткани и отправить в лабораторию для изучения под микроскопом.
Но очаги могут не всегда находиться на поверхности органов. Например, некоторые из них представляют собой кисты внутри яичников. Их помогает выявить УЗИ. Во время операции в такой кисте обнаруживают характерное содержимое, внешне напоминающее шоколадный сироп.
Перед операцией может быть назначена магнитно-резонансная томография. Она поможет уточнить размеры и расположение очагов, спланировать хирургическое вмешательство.
Лечение эндометриоза
Эндометриоз можно лечить консервативно или хирургически. Выбирая тактику, врач в первую очередь учитывает два момента: тяжесть симптомов и вероятность того, что пациентка в будущем захочет иметь детей.
В большинстве случаев начинают с консервативных мер. Если они не помогают, показана операция.
Рост эндометриоидных гетеротопий зависит от гормонов, поэтому основным методом консервативного лечения будет гормональная терапия. Гормональные контрацептивы помогают сдержать рост очагов и в ряде случаев уменьшить боль. Для снижения уровня эстрогенов применяют агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Эти препараты вызывают искусственную менопаузу. Применяют внутриматочные спирали «Мирена», инъекции «Депо-Провера». Еще один класс препаратов, снижающих уровни эстрогенов, которые можно применять при эндометриозе — ингибиторы ароматазы.
Врачи часто назначают комбинации препаратов из разных групп, например, ингибиторы ароматазы в сочетании с гормональными контрацептивами или «Миреной».
Для борьбы с болью применяют препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), такие как ибупрофен, напроксен.
Хирургическое лечение
Когда-то золотым стандартом хирургического лечения эндометриоза считалось удаление матки вместе с яичниками. Современные хирурги отошли от такой тактики. Во время операций стараются удалить только патологические разрастания, сохранив все органы. Крайне нежелательно удалять яичники, потому что это не проходит бесследно для женского организма. Наступает искусственно созданная менопауза, из-за этого повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, ранней смерти.
Как правило, операцию при эндометриозе можно выполнить лапароскопически — через проколы в стенке живота, не прибегая к разрезам.
Если вас беспокоят симптомы, которые описаны в этой статье — посетите клинику «ПрофМедЛаб». Здесь вас осмотрит, проконсультирует и порекомендует оптимальное лечение опытный врач-гинеколог. У нас можно пройти УЗИ на аппарате экспертного класса, запишитесь на прием по телефону: +7 (495) 120-08-07.
Какие таблетки назначают при эндометриозе
Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей терапии. Медикаментозная терапия (без хирургической верификации диагноза) возможна при аденомиозе и наружном генитальном эндометриозе, если отсутствуют кистозные процессы в яичниках и другие опухолевидные образования в малом тазу. При наличии эндометриоидной кисты яичника необходимо хирургическое лечение.
Поскольку в большинстве случаев заболевание начинается в раннем репродуктивном возрасте, основным условием лечения должно быть сохранение фертильности. Именно поэтому молодых пациенток по возможности следует вести консервативно, назначая медикаментозные средства. Медикаментозная терапия эндометриоза является неспецифической, нацелена в основном на уменьшение выраженности имеющихся симптомов, и подбирают ее индивидуально. Только в отсутствие положительного эффекта на протяжении 6 мес рассматривают вопрос о хирургическом вмешательстве [1—5].
Гормональную терапию применяют для временного подавления функции яичников с формированием состояния «псевдоменопаузы» или инициирования состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза — базис и этиопатогенетическая основа гормональной терапии. Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению больных эндометриозом [6—9], гормональная терапия может быть использована в качестве эмпирической при лечении пациенток с симптомами, свидетельствующими о высокой вероятности наличия эндометриоза без кистозных (овариальных) форм, а также в качестве противорецидивной терапии после лапароскопического удаления видимых очагов эндометриоза, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления очагов эндометриоза при инфильтративной форме заболевания.
В качестве гормональной терапии применяют препараты первой линии — прогестины, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и препараты второй линии — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) (при курсе более 6 мес в сочетании со средствами для заместительной гормональной терапии), левоноргестрел-высвобождающую внутриматочную терапевтическую систему. Оптимальным выбором при легкой и умеренной тазовой боли, предположительно вызванной гетеротопиями, могут служить КОК и прогестины.
Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами
Механизм лечебного действия КОК — центральный (антигонадотропный, связанный со снижением пиковой секреции лютеинизирующего гормона) и периферический (антипролиферативный и противовоспалительный эффекты, обусловленные взаимодействием прогестагенного компонента с рецепторами прогестерона). В результате такой терапии наблюдаются подавление овуляции, снижение влияния эндогенных эстрогенов, торможение пролиферации эндометрия, изменение структуры эндометриоидных очагов, снижение выраженности хронической тазовой боли, улучшение физического и психологического состояния (стабилизация эмоционального статуса, обеспечение контроля течения предменструального синдрома и предменструального дисфорического расстройства). Кроме того, прием КОК способствует формированию искусственного менструального цикла, обеспечивает надежную контрацепцию. Препараты безопасны при длительном приеме, после их отмены быстро восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. Предпочтительнее непрерывный режим приема КОК [6—13].
Прогестагены
Прогестагены считаются первой линией терапии с уровнем доказательности 1а. Во-первых, прогестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую цепь, что снижает секрецию эстрогенов яичниками [14, 15]. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, стимулируя дифференцировку стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии. В-третьих, прогестагены активируют 17β-гидростероиддегидрогеназу 2-го типа (17β-ГСД-2), преобразующую эстрадиол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина E2 (ПГE2), играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию ароматазы [16—18].
Терапию прогестагенами необходимо осуществлять в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея, что позволяет купировать болевой синдром, предотвратить распространение новых поражений, обеспечить регресс уже имеющихся очагов. Наиболее частым побочным эффектом непрерывного приема прогестагенов являются кровотечения прорыва, вероятность возникновения которых снижается по мере увеличения продолжительности лечения. Среди прогестагенов для перорального приема можно выделить медроксипрогестерона ацетат, мегестерола ацетат, норэтистерона ацетат, дидрогестерон, диеногест, преимущества и побочные эффекты которых представлены ниже.
Медроксипрогестерона ацетат (МПА, Провера) применяется для купирования боли при эндометриозе. Считается, что эффективность МПА схожа с эффективностью КОК. МПА при пероральном приеме для коррекции эндометриоза необходимо применять в высоких дозах, что может привести к неблагоприятному влиянию на липидный профиль, связанному с проявлением андрогенных и глюкокортикоидных свойств препарата (увеличение массы тела, возникновение изменений настроения, депрессии и раздражительности), и на углеводный обмен (ухудшение толерантности к глюкозе). Этим обусловлен ряд ограничений, в частности МПА запрещен к использованию у женщин с ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа, которые принимают перорально сахароснижающие препараты [19, 20].
Мегестерола ацетат (Мегейс) является синтетическим прогестагеном. Считается, что действие препарата связано с наличием антилютеинизирующего эффекта, реализующегося через гипофиз. Существует указание о местном эффекте мегестрола, полученном при непосредственном введении прогестагенов в полость матки. Препарат нашел свое применение при паллиативном лечении рака эндометрия и рака молочной железы. В обычной практике для лечения эндометриоза активно не применяется.
Норэтистерона ацетат (НЭТА) — производное 19-нортестостерона 2-го поколения. Среди положительных эффектов приема этого препарата можно отметить снижение болевого синдрома при хронической тазовой боли, диспареунии, дисменорее и нарушениях желудочно-кишечного тракта. К отрицательным моментам можно отнести метаболические нарушения в виде увеличения массы тела, дислипидемии, гиперинсулинемии при приеме в небольшой дозе в непрерывном режиме [10, 11, 21, 22].
Дидрогестерон (Дюфастон) избирательно воздействует на эндометрий, что позволяет предотвратить повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Является препаратом выбора во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона [23, 24].
Диеногест (Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона. Специфичность его действия дополняется минимальными влияниями на метаболические параметры. Диеногест — первый гестаген, который вызывает клинически значимый антиандрогенный эффект, не проявляя эстрогенной и андрогенной активности. Исследования показали, что диеногест оказывает ановуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток [15, 25]. Диеногест характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием негативных метаболических и сосудистых эффектов, относительно умеренным ингибирующим действием на секрецию гонадотропинов, а также сильным прогестагенным влиянием на эндометрий и высокой биодоступностью при приеме внутрь (более 90%) [26, 27]. Диеногест также оказывает антиангиогенное, противовоспалительное, иммуномодулирующее, обезболивающее действие. Диеногест в дозе 2 мг/сут купирует связанную с эндометриозом боль (при дисменорее, диспареунии и диффузной тазовой боли), значительно уменьшает распространенность эндометриоидных очагов и не уступает по эффективности аГнРГ [28—37]. Препарат подходит для долгосрочного лечения эндометриоза (в сочетании с препаратами кальция и витамином D3), поскольку его хорошо переносят больные, и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени. Частота возникновения кровотечений прорыва сопоставима с таковой при лечении другими прогестагенами и снижается по мере увеличения длительности терапии.
Среди прогестагенов для парентерального применения можно выделить медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) в лекарственной форме с медленным высвобождением препарата и левоноргестрелвысвобождающую внутриматочную терапевтическую систему (Мирена).
Медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) в лекарственной форме с медленным высвобождением препарата эффективен для купирования болевого синдрома, связанного с эндометриозом. Среди негативных эффектов этого препарата можно выделить длительные и обильные кровотечения прорыва, которые с трудом поддаются коррекции, поскольку эффект прогестагена не может быть быстро и полностью нивелирован. В связи с этим данный препарат рекомендуется пациенткам с остаточным эндометриозом после оперативного удаления матки, поскольку исключается возможность кровотечений прорыва [19, 20].
Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная терапевтическая система (Мирена). Левоноргестрел — представитель 2-го поколения гестагенов, относится к классу 19-норстероидов и является самым активным из известных в настоящее время гестагенов. Левоноргестрел оказывает сильное антиэстрогенное и антигонадотропное действие, что обеспечивает контрацептивный и лечебный эффекты.
Мирена является высокоэффективным средством, предназначенным для длительного использования, и оказывает контрацептивное, лечебное и профилактическое действие. Внутриматочная терапевтическая система Мирена представляет собой Т-образную полиэтиленовую конструкцию с контейнером, содержащим левоноргестрел. Через специальную мембрану, покрывающую контейнер, осуществляется непрерывное контролируемое высвобождение левоноргестрела 20 мкг/сут, который поступает непосредственно в полость матки и приводит к атрофии эутопического и эктопического эндометрия, уменьшению кровопотери во время менструации и развитию аменореи у некоторых пациенток. Длительность использования Мирены составляет 5 лет, после чего можно продолжить лечение, введя новую систему. Побочные эффекты схожи с таковыми при непрерывном режиме использования других прогестагенов [43—45].
В лечении эндометриоза эффективны гестагены без андрогенной активности. К ним относятся ципротерона ацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат и диеногест. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения эндометриоза. Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно высокие, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (Визанна, 2 мг/сут) и левоноргестрел (внутриматочная терапевтическая система Мирена, 20 мг/сут).
Антигонадотропины
Наиболее широкое применение из препаратов этой группы нашел препарат Гестринон. Гестринон (Неместран) — стероидный гормон, производное 19-нортестостерона, снижает выведение гонадотропина, что приводит к атрофии эндометрия (дисменорея, диспареуния, меноррагия купируются в первые месяцы лечения). Оказывает андрогенное, антиэстрогенное и антигестагенное действие. Влияет на эктопические имплантаты вне матки. Препарат назначают в непрерывном режиме в 1-й и 4-й дни менструального цикла в дозе 2,5 мг, затем 2 раза в неделю по установленным дням в течение 6 мес.
Длительность применения препарата ограничена из-за выраженных побочных эффектов: головная боль, повышенная возбудимость, раздражительность, депрессия, судороги, задержка жидкости, увеличение массы тела, уменьшение объема молочных желез, понижение тембра голоса, снижение либидо, повышение активности «печеночных» трансаминаз, «приливы» крови к лицу, тошнота, диспепсия, кровянистые выделения из матки в первые недели приема, пигментация кожи, акне, себорея, гипертрихоз [46, 47].
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Препараты аГнРГ наиболее эффективны при лечении тяжелых и инфильтративных форм эндометриоза. Действие аГнРГ заключается в подавлении эстрогенной стимуляции для развития эндометриоза. Это состояние гипогонадотропного гипогонадизма лишает существующий эндометриоз поддержки эстрогенами и приводит к вторичной аменорее, предотвращая новый перитонеальный высев эндометриоидных очагов. На фоне лечения аГнРГ исчезают дисменорея, тазовые боли, через 3—4 мес — диспареуния, к концу курса лечения выраженность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза. Лечение с помощью аГнРГ не обеспечивает профилактику рецидивирования заболевания, особенно при глубоких формах эндометриоза. Частота возникновения рецидивов через 5 лет после окончания курса терапии составляет 53%, а при тяжелых инфильтративных формах — 73%.
В клинической практике используют Синарел, Золадекс, Диферелин, Декапептил депо, Бусерелин, Люкрин депо в виде депо-формы, внутримышечных инъекций, подкожных имплантатов, интраназального спрея. Терапия препаратами аГнРГ очень эффективна, однако сопровождается в качестве побочных эффектов признаками снижения уровня эстрогенов (приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо) и деминерализацией костной ткани. По этой причине перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска развития остеопороза целесообразно проведение остеоденситометрии. Для уменьшения частоты и выраженности гипоэстрогенных побочных реакций без влияния на эффективность применения аГнРГ используется так называемая терапия «прикрытия» («add-back» терапия): низкие дозы эстрогенов и прогестинов, тиболон и т. д. Комбинация с терапией «прикрытия» дает возможность применять аГнРГ в течение более чем 6 мес, что необходимо при глубоких инфильтративных формах заболевания, тяжелом болевом синдроме, рецидивировании или персистенции очагов ретроцервикального эндометриоза и невозможности их полного удаления, до и после операции по поводу аденомиоза и прочее [48—52].
Обобщенные сведения о препаратах, применяемых для лечения эндометриоза, представлены в таблице. 
Группы препаратов, предназначенных для лечения эндометриоза Примечание. НЭТА — норэтистерона ацетат; ЛНГ-ВМС Мирена — левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная терапевтическая система Мирена; аГнРГ — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона.
Лечение эндометриоза другими средствами является либо паллиативным (анальгетики, НПВС), либо экспериментальным (ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ), агонисты эстрогеновых рецепторов β (ЭР-β), антиангиогенные препараты и прочее). Современная фармакология предусматривает комплексную терапию эндометриоза с использованием иммуномодуляторов, противовирусных и гормональных препаратов [53—55].
Нестероидные противовоспалительные средства
НПВС назначаются для устранения болевого синдрома и менструальной кровопотери. НПВС снижают длительность и интенсивность менструальных кровотечений за счет блокады активности циклооксигеназы, что влечет за собой снижение синтеза простагландинов и обеспечивает прокоагулянтный эффект. Кроме того, препараты этой группы оказывают антиноцицептивное действие. Но недостатками НПВС являются ульцерогенное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта, угнетение почечного кровотока, а также краткосрочность лечебного действия, постепенное «привыкание» и снижение эффективности.
Витамин D
В настоящее время активно обсуждается связь уровня витамина D, агента с антипролиферативным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, и эндометриоза — заболевания, имитирующего опухолевый рост и удовлетворяющего большинству критериев аутоиммунного заболевания [56].
Синтез витамина D, экспрессия рецепторов витамина D и 1α-гидроксилазы в нормальном циклически функционирующем эндометрии, регулирование ферментов и рецепторов витамина D в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом, характерный полиморфизм протеина, связывающего витамин D, проявляющийся дифференциальной экспрессией аллеля Gc2 в эндометриоидных очагах, обратная зависимость между развитием эндометриоза и уровнем 25 (OH)D в сыворотке крови в сочетании с увеличением уровня протеина, связывающего витамин D, в моче женщин с эндометриозом — все это свидетельствует в пользу потенциальной роли витамина D и его метаболитов как местных аутокринных/паракринных агентов, имеющих значение в этиологии и патогенезе эндометриоза.
В большинстве источников описана связь низкого уровня витамина D с развитием и тяжестью течения генитального эндометриоза. Прием витамина D сопровождается уменьшением болевых ощущений при первичной дисменорее путем ингибирования синтеза простагландинов. Витамин D также эффективен в купировании вторичной дисменореи или хронической тазовой боли при эндометриозе, обусловленной процессом нейроангиогенеза.
Терапия препаратами витамина D у пациенток с эндометриозом, особенно при низких уровнях 25 (OH)D в плазме, может позволить уменьшить дозу НПВС или отказаться от этой группы препаратов. Витамин D увеличивает вероятность наступления беременности при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом, в том числе при применении методов вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо проведение крупных рандомизированных исследований применения витамина D при эндометриозе для более углубленного понимания механизмов действия и разработки оптимальных терапевтических доз. Применение витамина D может стать новой медикаментозной стратегией как в лечении, так и в первичной профилактике развития данного заболевания [56].
Нашими коллегами предложен следующий алгоритм диагностики и лечения эндометриоза. При подозрении на эндометриоз у пациентки с одним или несколькими клиническими симптомами (хроническая тазовая боль; дисменорея, влияющая на качество жизни; диспареуния; регулярные желудочно-кишечные симптомы, болезненность при дефекации; периодические проявления со стороны мочевой системы; бесплодие в сочетании с одним из вышеперечисленных симптомов) важно провести тщательное диагностическое обследование. В план обследования входят гинекологическое исследование, включая ректовагинальное; ультразвуковое исследование органов малого таза; оценка метаболизма железа (уровень гемоглобина, железа, ферритина общей железосвязывающей способности); магнитно-резонансная томографияи/или компьютерная томография органов малого таза (при подозрении на глубокий инфильтративный эндометриоз); лапароскопия и/или гистероскопия. Далее тактика ведения пациентки зависит от ее репродуктивных планов. Если у пациентки выявлен наружный генитальный эндометриоз I—II стадии, и она планирует беременность, то показаны прегравидарная подготовка и протокол стимуляции яичников с аГнРГ, гестагенная поддержка при вспомогательных репродуктивных технологиях. Если при наличии наружного генитального эндометриоза I—II стадии пациентка не планирует беременность, то выбор медикаментозного или хирургического лечения зависит в первую очередь от предпочтений самой пациентки, ей показана длительная противорецидивная терапия. При тяжелых формах (глубокий инфильтративный эндометриоз и т. д.) независимо от репродуктивных планов пациентки важен индивидуальный и мультидисциплинарный подход с привлечением смежных специалистов. Необходимо предусмотреть предоперационную гормональную терапию при вовлечении смежных органов, лапароскопическое лечение, противорецидивную терапию [57].
Заключение
До настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к его полному излечению и не позволила избежать рецидивов, что обусловлено множественными полисистемными нарушениями, лежащими в основе его этиопатогенеза. В некоторых случаях единственным методом лечения эндометриоза может быть полная хирургическая ликвидация очага с последующим назначением гормональной противорецидивной терапии.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта — Конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами». Название проекта «Современные клинико-морфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза», № проекта 18−15−00165.
Концепция и дизайн статьи — Л.А., К.А., Э.Х., О.Л.
Сбор и обработка материала — К.А., Э.Х.
Написание текста — К.А., Э.Х.
Редактирование — К.А., О.Л.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.