ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ПОСТУПЛЕНИИ МОРФОЛИДА ПЕЛАРГОНОВОЙ КИСЛОТЫ
ГУ Институт токсикологии Минздрава России, СанктПетербург
В опытах на белых крысахсамцах показано, что раздражающая рецептура, содержащая 70% морфолида пеларгоновой кислоты и 30% этанола, при хроническом энтеральном поступлении в организм вызывает нарушение функционального состояния нервной системы и почек, а также детоксицирующей функции печени. Морфологическое исследование не выявило воспалительных и деструктивных изменений внутренних органов подопытных животных.
Материал и методы исследования. Опыты проведены на беспородных белых крысах-самцах (разводки питомника «Рапполово» РАМН) с исходной массой 180-220 г в группах по 10 животных. Животных опытной и контрольной групп содержали на стандартном рационе в условиях вивария. Объектом исследования служила рецептура, содержащая 70% МПК и 30% этанола. Характер повреждающего действия и зависимость изменений от времени воздействия оценивали в хроническом эксперименте. Исследуемую рецептуру в количестве 0,43 мл/кг (0,1 DL50 [5]) ежедневно вводили в желудок подопытных животных при помощи металлического зонда в виде масляной взвеси. Животные контрольной группы получали взвесь растительного масла с эквивалентным содержанием этанола.
Таблица 1 Функциональное состояние ЦНС у крыс при хроническом энтеральном введении МПК
Вещества, оказывающие в минимальных концентрациях выраженное раздражающее действие на чувствительные нервные окончания роговицы глаз, слизистой оболочки верхних дыхательных путей, кожных покровов и вызывающие кратковременную, длящуюся немногим дольше периода воздействия потерю дееспособности поражённых, привлекают пристальное внимание специалистов-токсикологов [1, 11, 15, 16]. По тактическому назначению такая группа веществ относится к временно выводящим из строя [12, 13, 14]. Действительно, ноцицептивное действие раздражающих веществ проявляется практически без латентного периода, сравнительно непродолжительное время, и, как правило, отсутствует период последействия. Токсикологические характеристики таких веществ позволяют рассматривать их в качестве одного из видов средств самообороны, обеспечения общественного порядка и пресечения противоправных действий нарушителей.
Поражения раздражающими веществами глаз, кожи и дыхательных путей достаточно часто встречаются в связи с применением средств самообороны гражданами и специальных средств органами правопорядка. Особенно опасны и труднокурабельны поражения дыхательных путей, которые приводят к респираторному дистресс-синдрому взрослых (РДСВ): происходит повреждение эндотелия капилляров лёгких и альвеолярного эпителия, резко увеличивается сосудистая проницаемость, спазмируются легочные капилляры и повышается давление в них, наблюдается выраженное пропотевание плазмы и эритроцитов в альвеолы и интерстициальную ткань легких, развивается отёк легких и ателектаз [4, 8, 9]. Для разработки средств лечения ингаляционных поражений раздражающими веществами необходимы модели таких поражений на животных. Вместе с тем в настоящее время отсутствует адекватная и воспроизводимая экспериментальная модель ингаляционного поражения раздражающими веществами. Поэтому целью настоящего исследования являлось моделирование тяжёлых ингаляционных поражений веществами раздражающего типа действия на крысах.
Материалы и методы исследования
В качестве раздражающего вещества использовали рецептуру МПК-05, которая представляет собой смесь морфолида пеларгоновой кислоты 70 % и этанола 30 %. По физико-химическим свойствам МПК-05 является прозрачной подвижной летучей жидкостью с резко выраженными раздражающими свойствами.
Морфолид пеларгоновой кислоты, С13Н25О2N – бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, имеет плотность 0,965 г/см3 при температуре 25 °С, температуру кипения 120–130 °С при давлении 0,5 мм рт. ст., показатель преломления nD – 1,4684 при температуре 25 °С, представляет собой соединение, хорошо растворимое в полярных органических растворителях [10].
Эксперименты проводили на белых нелинейных крысах-самцах массой 160–180 г. Содержание животных проводилось в соответствии с правилами, принятыми в Европейской конвенции по защите позвоночных животных и Приказу МЗ СР РФ № 708н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». При моделировании в качестве объективного показателя острой ингаляционной токсичности рецептуры использовали среднесмертельную концентрацию LC50, экспозиция которой в течение 4-х часов приводила к гибели 50 % подопытных животных.
Статистическая обработка результатов предусматривала оценку значимости различий средних с использованием t-критерия Стьюдента для несвязанных выборок.
Результаты исследования и их обсуждение
Моделирование ингаляционных поражений проводили рецептурой МПК-05. Динамическое ингаляционное воздействие данной рецептурой осуществляли в камерах типа Б.А. Курляндского объёмом 100 л каждая. Для этого крыс-самцов помещали на промежуточный сетчатый пол камеры. В ходе экспериментов расход воздуха через камеру составлял 10 л/мин, а время воздействия 4 часа. Дозированную подачу монодисперсного аэрозоля (80 % частиц имели диаметр около 5 микрон) с учетом сорбционных потерь на стенках камеры и в воздуховодах (40 %) осуществляли с помощью оригинального паро-аэрозольного дозирующего генератора гравиметрическим методом. В ходе эксперимента наблюдали картину интоксикации, фиксировали гибель животных в течение 14 дней после затравки и проводили патологоанатомическое вскрытие погибших животных. Среднесмертельную концентрацию рецептуры при ингаляционном воздействии рассчитывали методом Литчфильда-Уилкоксона. Выраженность раздражающего действия рецептуры оценивали по характеру паранекротических изменений в лёгких (способность фиксировать ими нейтральный красный) и изменению активности лёгочного сурфактанта. Резорбтивные пороговые сдвиги определяли по изменению суммационно-подпорогового показателя (СПП), времени свёртываемости крови, содержанию эритроцитов, гемоглобина венозной крови, активности трансаминаз (АлТ, АсТ), содержанию общего белка сыворотки крови, хлоридов и белка суточной мочи. Суточную мочу собирали с помощью обменных клеток для крыс итальянской фирмы «Tecniplast».
Схема моделирования острого ингаляционного поражения представлена в табл. 1.
Дозозависимое моделирование острого ингаляционного поражения рецептурой МПК-05 на белых крысах
Встречается в природе у комаров вида Aedes aegypti в качестве феромона.
Содержание
Синтез
Соединение впервые было синтезировано в 1954 году Л. М. Райсом (Rice L.M.) из морфолина и хлорангидрида пеларгоновой кислоты:
Физико-химические свойства
Маслянистая прозрачная жидкость с желтоватым оттенком.
Нерастворим в воде, растворим в полярных органических растворителях (например, в ацетоне, диметилформамиде, бензоле, спиртах) и жирах (подсолнечное, касторовое и другие масла).
Температура кипения 120—130 °C при давлении 0,5 мм рт.ст. Летучесть — 27 мг/м³ при 20 °C и 43 мг/м³ при 35 °C.
Устойчив к гидролизу, окислению и фотодеструкции.
При разложении образуется пеларгоновая кислота и морфолин.
Физиологическое действие
В виде аэрозоля оказывает сильное раздражающее действие на глаза и органы дыхания.
Раздражение верхних дыхательных путей более выражено, чем слезоточивое действие. Симптомы проявляются в ощущении жжения полости носа и носоглотки, выделениях из носа, сильных позывах на кашель, часто — в тошноте, в сильном слезотечении и слюнотечении, потливости. В высоких концентрациях вызывает болевые ощущения на коже.
По раздражающему эффекту МПК близок к адамситу, а как слезоточивое ОВ примерно в 5 раз сильнее хлорацетофенона.
Концентрация, вызывающая физиологические проявления у 50 % людей во время испытаний, составляет при экспозиции в 1 минуту — 39 мг•мин/м³. Раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и кожные покровы в подобных концентрациях не сопровождается органическим поражением роговицы.
Лечение обычно не требуется, симптомы проходят через 10-15 мин пребывания на свежем воздухе — быстрее, чем при отравлении адамситом или хлорацетофеноном.
По параметрам токсичности МП К относится к веществам 3 класса опасности по степени воздействия на организм (вещества умеренно опасные). Обладает значительно меньшей токсичностью по сравнению с CN и CS. Из-за низкой токсичности некоторое время даже использовался в качестве жгучей пищевой приправы.
Применение
Оценка военно-химического потенциала МПК проводилась в 1958 году в США в лаборатории Эджевудского арсенала (штат Мэриленд), но результаты исследований опубликованы не были. С 1962 года известен как возможное раздражающее ОВ.
МПК длительно сохраняется на объектах окружающей среды и является самым стойким соединением среди раздражающих веществ.
Используется в лакриматорных композициях. Эффективен против людей и собак в концентрациях свыше 20-40 мг•мин/м³.
Синтетические противогрибковые препараты для наружного применения имеют имеют широкий спектр действия.
Преферанская Нина Германовна Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Клотримазол (Clotrimazolum), мазь 20 г и 30 г, 1% гель и крем — туба 20 г; табл. вагин. 100 мг — ТН «Кандид» — противогрибковое средство, широкого спектра действия, для наружного применения. Антимикотический эффект Клотримазола связан с нарушением синтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов, что изменяет проницаемость цитоплазматической мембраны и вызывает последующий лизис клетки. В малых концентрациях действует фунгистатически, в больших — фунгицидно, причем не только на пролиферирующие клетки. В фунгицидных концентрациях взаимодействует с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что также способствует разрушению грибковых клеток.
Препарат проявляет фунгицидную и фунгистатическую активность в отношении дрожжеподобных и плесневых грибов (Candida spp., включая Candida albicans; Torulopsis glabrata, рода Rhodotorula, Pityrosporum orbiculare). Первично резистентные варианты чувствительных грибов встречаются очень редко. Развитие вторичной резистентности у чувствительных грибов также отмечается в исключительных случаях. При наружном применении после нанесения Клотримазола на интактную или воспаленную кожу он плохо всасывается через кожу и практически не оказывает системного действия. Дозу, способ и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.
Важно! При применении Клотримазола могут наблюдаться аллергические реакции: сыпь, зуд, волдыри, жжение, раздражение. Противопоказан при повышенной чувствительности к клотримазолу, при беременности и кормлении грудью. При появлении аллергических реакций или раздражения в месте нанесения средства лечение прекращают.
Сертаконазол (Sertaconazolum), 2% р-р 15 мл д/наружн. прим; суппоз. 300 мг; 2% крем, туба 20 г — ТН «Залаин», «Офломикол» — противогрибковое средство, хлорированное производное имидазола и бензотиофена. Механизм действия заключается в подавлении синтеза эргостерола, основного компонента мембран грибковых клеток и в конкурентном антагонизме с другим компонентом клеточной стенки — триптофаном. Это ведет к дезорганизации и увеличению проницаемости клеточной мембраны, деструкции и уничтожению патогенного гриба.
В терапевтических дозах оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Обладает широким спектром действия в отношении патогенных грибов (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis) и других патогенных грибов (Pityrosporum orbiculare, Malassezia spp.), а также дерматофитов (Trichophyton и Microsporum), грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), а также Gardnerella vaginalis, Enterococcus faecalis, Bacteroides spp., Trichomonas vaginalis.
Сертаконазол не подавляет жизнеспособность Lactobacillus spp. in vitro.
Показаниями для его применения служат поверхностные микозы кожи, микозы голеней, стоп и кистей; микозы туловища; кандидоз; кандидозный вульвовагинит, разноцветный (отрубевидный) лишай; себорейный дерматит.
Вводят препарат интравагинально, однократно. В период лечения рекомендуется воздерживаться от половых контактов. Не рекомендуется использование кислотных моющих средств, т.к. кислая среда способствует размножению грибов рода Candida.
При применении препарата может возникать местная эритематозная реакция, ощущение жжения, зуд во влагалище, которые проходят самостоятельно во время лечения и не требуют отмены препарата.
Важно! Противопоказанием к применению Сертаконазола служит повышенная чувствительность к производным имидазола, бензотиофена и другим компонентам препарата, при беременности и кормлении грудью.
Миконазол (Miconazolum), 2% крем, туба 15 г — ТН«Микозон» — является хлорированным производным имидазола. Препарат ингибирует биосинтез эргостерола и изменяет липидный состав мембраны, вызывая гибель клетки гриба. Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов(Candida, Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum). Проявляет активность в отношении Aspergillus spp., Dimorphons fungi, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum, Torulopsis glabrata, Pseudallescheria boydii. Применяют Миконазол при заболеваниях кожи, вызванных грибами, чувствительными к нему, при кандидоз е слизистой полости рта, глотки и ЖКТ, вагинальных и вульвовагинальных кандидоз ах.
Применяют препарат местно, нанося на пораженные участки кожи 2 раза в день, утром и вечером, мягко втирая крем, возможная реакция — раздражение кожи, контактный дерматит. Дозу устанавливают в зависимости от показаний к применению данной лекарственной формы. Продолжительность курса лечения зависит от вида грибкового заболевания, эффективности лечения и результатов микологических тестов.
Важно! Препарат не рекомендуется применять при беременности и в период лактации.
Важно! При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Бутоконазол (Butoconazolum) 2% крем вагин., аппликатор 5 г — ТН «Гинофорт» — является производным имидазола, оказывает противогрибковое действие, блокирует в клеточной мембране гриба образование эргостерола из ланостерола, повышает проницаемость мембраны, что приводит к лизису клетки гриба. Препарат обладает фунгицидной активностью против грибов типа Candida,Trichophyton,Microsporum,Eridermaphyton и некоторых грамположительных бактерий; наиболее эффективен при кандидозах — при интравагинальном применении один аппликатор вводится во влагалище в любое время суток. Бутоконазол находится на слизистой влагалища, в течение 4–5 дней.
При применении препарата могут возникать жжение, зуд, болезненность и отек стенки влагалища, боли/спазмы в нижней части живота.
Фентиконазол (Fenticonazolum) — капс. вагин. 600 мг и 1000 мг, 2% крем вагин. — 30 г и 78 г — ТН «Ломексин» — является хлорированным производным имидазола с противогрибковым действием — ингибирует синтез эргостерола, нарушая проницаемость клеточной стенки гриба. Препарат активен в отношении Candida spp. (включая Candida albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), а также в отношении Trichomonas vaginalis. В отличие от других известных азольных соединений препарат показан при вульвовагинальном кандидоз е, вагинальном трихомониазе; интравагинально 1–2 раза/сут. в течение 3–6 дней.
Важно! Не применять препарат во время менструации. Курс лечения целесообразно начинать после ее окончания. Применение в I триместре беременности противопоказано.
Итраконазол (Itraconazolum), капс. 100 мг, табл. вагин. 200 мг, р-р 10 мг/мл —150 мл — ТН «Орунгал», «Румикоз» — является синтетическим производным триазола, механизм действия которого заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата. Активен в отношении дерматофитов. Некоторые штаммы могут быть устойчивы: Candidaglabrata,Candidakrusei,Candidatropicalis,Absidiaspp.,Fusariumspp.,Mucorspp.,Rhizomucorspp.,Rhizopusspp.,Scedosporiumproliferans,Scopulariopsisspp.
Эффективность лечения при микозах оценивается через 2–4 недели после прекращения терапии. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4–недельного курса лечения.
Препарат применяют при вульвовагинальном кандидозе; дерматомикозе, разноцветном лишае, кандидозе слизистой оболочки полости рта, кератомикозе; онихомикозе, вызванный дерматофитами или дрожжеподобным грибами, а также при системных микозах — системный аспергиллез или кандидоз, криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит) у иммунокомпрометированных лиц и криптококкоз центральной нервной системы, бластомикозе, споротрихозе, паракокцидиоидозе, прочие редко встречающиеся системные и тропические микозы.
Важно! При применении препарата могут возникать побочные эффекты: диспептические расстройства, токсическое поражение печени, аллергические реакции, головная боль, головокружение и др. Какого–либо специфического антидота для Итраконазола не существует.
Флуконазол (Fluconazolum) капс. 50 г и 150 г; р-р д/в/в. инфуз. 2 мг/мл — 50 мл, 100 мл и 150 мл — ТН «Дифлюкан», «Флюкостат», «Микосист» — является производным триазола, мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол активен в отношении большинства микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Препарат имеет большой спектр применения (см. инструкцию).
Режим дозирования индивидуальный. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол при вагинальном кандидозе однократно 1 раз/сут. или 1 раз/нед. — при других показаниях. Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450, что может сопровождаться повышением сывороточных концентраций тех средств, с которыми он принимается. При таких комбинациях следует тщательно контролировать состояние пациентов.
Важно! При применении могут возникать побочные эффекты: диспептические расстройства, токсическое поражение печени, аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, тремор, алопеция, лекарственная сыпь, аллергические реакции, нарушения со стороны органов кроветворения, ССС, слабость, повышенная утомляемость.
С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и функции почек.
Каприловая кислота (БАД, производитель NPS, США) — представляет собой особый тип полезной насыщенной жирной кислоты, которая обладает антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми и противовоспалительными свойствами. Ее считают одной из трех основных жирных кислот (каприновой, лауриновой), найденных в кокосовом масле.
Каприловую кислоту также иногда называют октановой кислотой, ведь она содержит восемь атомов углерода, что делает ее жирной кислотой со средней длиной цепи. В последнее время каприловая кислота стала широко известна своими противогрибковыми эффектами, особенно в отношении поддержания функций пищеварения и здоровья половых органов, в т.ч. мочевого пузыря, кишечника и мочеиспускательного канала. Эту кислоту применяют для профилактики инфекций мочевых путей, мочевого пузыря, инфекции кандида, инфекций, передаваемых половым путем, таких инфекций полости рта, как гингивит и мн. др. Она препятствует разрастанию дрожжеподобных грибов, которые могут жить и размножаться в кишечнике. Кислота может проникать в клеточные мембраны дрожжей Candida, заставляет их отмирать, выводит токсины из желудочно-кишечного тракта и ускоряет процесс заживления.
Каприловая кислота при приеме внутрь быстро уменьшает симптомы, связанные с вирусными и грибковыми инфекциями, такие как Candida и хламидии. Помимо Candida дрожжи могут вызвать другие типы внутренних или внешних дрожжевых инфекций, которые проявляются на коже, половых органах, пальцах ног и других местах. Эта кислота избавляет от дрожжевых инфекций грибка на большом пальце ноги, инфекции полости рта, вагинита у женщин и стригущего лишая.
Специалисты рекомендуют принимать капс. от 500 до 1000 мг три раза в день в форме капсул для достижения оптимального результата.
Прием каприловой кислоты необходимо начинать медленно, чтобы предотвратить боли в желудке. Капсула 500 мг 1–2 раза в день рекомендуется в начале, а затем дозировка увеличивается по мере самочувствия по времени от трех до четырех месяцев, пока состояние не улучшится. Считается, что медленное увеличение дозировки помогает эффективно устранить дрожжевую инфекцию, не навредив организму с аутоиммунной реакцией.
Важно! БАД не рекомендуется к применению беременным женщинам, кормящим грудью, при заболеваниях печени, гипотонии или дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот.
Перед применением необходимо сделать проверку на аллергию и обязательно проконсультироваться с вашим лечащим врачом.
