актемра что делает при ковиде
Актемра
Состав
В 1 мл концентрата, рассчитанного для приготовления инфузионных растворов, содержится 20 мг действующего вещества тоцилизумаба и вспомогательные соединения: сахароза, полисорбат 80, додекагидрат и дигидрат натрия гидрофосфата, вода инъекционная.
Форма выпуска
Препарат Актемра реализуется во флаконах объемом 4/10/20 мл. В одной картонной пачке обычно находится 4 или 1 флакон. Сам концентрат представляет собой опалесцирующую бесцветную жидкость.
Фармакологическое действие
Актемра обладает иммунодепрессивным влиянием.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Тоцилизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам интерлейкина 6 (сокр. ИЛ-6) в человеческом организме и относится к подклассу иммуноглобулинов изотипу IgG1. В основе механизма действия лежит селективное связывание и подавление как растворимых, так и мембранных рецепторов на ИЛ-6.
Интерлейкин 6 – это показатель иммунного ответа, его — многофункциональный цитокин вырабатывают различные типы клеток, принимающие участие в паракринной регуляции, в патологических процессах и системных физиологических реакциях, например, активация Т-лимфоцитов, стимуляция выработки Ig, гемопоэза, белков острой фазы воспаления (стресс-белков) в печени. Так как Интерлейкин 6 вовлечен в патогенез заболеваний, воспалительных процессов, новообразований, то не следует исключать отрицательное воздействие тоцилизумаба, к примеру, на противоинфекционную или противоопухолевую защиту организма.
При ревматоидном артрите (РА) терапевтический эффект наблюдается спустя 0,5 года при использовании дозы 8 мг/кг и возникает в отношении всех критериев АКР (Американская коллегия ревматологов), включая количество отекших суставов, оценка болевого синдрома, общее улучшение, данные опросника HAQ, анализ С-реактивного белка. Ответ на лечение возникает быстро – со ІІ недели и усиливается в течение всей терапии, сохраняясь более 1,5 года.
Исследования показали, что доза тоцилизумаба 8 мг/кг при проведении монотерапии и в комбинации с БПВП + Метотрексат, дает статистически значимое (р
Передозировка
Был зафиксирован случай непреднамеренной передозировки препаратом. Пациент с множественной миеломой использовал дозу 40 мг/кг и нежелательных реакций не возникло. Здоровые добровольцы, согласившиеся однократно получить 28 мг/кг Актемры, столкнулись с развитием нейтропении, влияющей на снижение дозы.
Взаимодействие
Условия продажи
Актемра должна отпускаться по рецепту.
Условия хранения
Темнота, 2-8 °С (замораживать запрещено).
Дети не должны иметь доступ к флаконам с концентратом Актемра.
Срок годности
В оригинальной упаковке возможно хранение 2,5 года.
Детям
Не было получено данных о безопасности и эффективности использования тоцилизумаба у детей.
При беременности и лактации
Принято считать, что интерлейкин 6 не играет решающей роли во внутриутробном развитии или иммунной регуляции системы матери и плода, однако, взаимосвязь с использованием тоцилизумаба исключать нельзя.
Аналоги
Отзывы об Актемре
Найти отзывы достаточно сложно. Многих интересует данный препарат и они пытаются его достать. Об Актемре было упомянуто на центральном телевидении как о новейшем прогрессивном средстве при ревматоидном артрите. Это достаточно дорогое ЛС нового поколения, на которое многие возлагают серьезные надежды.
Цена Актемры, где купить
Купить Актемру 4 мл возможно по цене — около 45000 рублей.
Актемра что делает при ковиде
Результаты исследования, проведенного в 3 больницах Италии и опубликованного в журнале Lancet Rheumatology, продемонстрировали значимое снижение риска инвазивной ИВЛ или смерти у пациентов с тяжелым течением пневмонии, вызванной COVID-19, получавших ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб внутривенно (в/в) или подкожно (п/к) по сравнению со стандартным лечением.
Из 1351 госпитализированного пациента 544 (40%) имели тяжелую пневмонию, вызванную COVID-19, и были включены в ретроспективное наблюдательное когортное исследование. Включенные пациенты имели один из следующих признаков: наличие ЧДД 30 или более в минуту, SaO2 менее 93% при дыхании атмосферным воздухом, отношение PaO2 к FiO2 менее 300 мм рт.ст. в атмосферном воздухе в сочетании с инфильтрацией легких более 50% в течение 24-48 ч, согласно китайским рекомендациям по ведению COVID-19 (версия 6.0). Все пациенты получали стандартную терапию (т.е. кислородотерапия, гидроксихлорохин, азитромицин, антиретровирусные препараты и низкомолекулярный гепарин). Отобранная подгруппа пациентов (n=179) также получала тоцилизумаб. Критериями исключения применения тоцилизумаба были сопутствующая инфекция, отличная от COVID-19; соотношение PaO2/FiO2 более 300 мм рт.ст.; хроническое или текущее применение глюкокортикоидов; наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на моноклональные антитела; нейтропения менее 500/мкл или тромбоцитопения менее 50×109; активный дивертикулит, воспалительные заболевания кишечника или другие симптоматические заболевания ЖКТ; тяжелое гематологическое заболевание, поражение почек или печени.
В результате 57 (16%) из 365 пациентов в группе стандартной терапии нуждались в ИВЛ, по сравнению с 33 (18%) из 179 пациентов, получавших тоцилизумаб (р=0,41; 16 (18%) из 88 пациентов, получавших в/в лечение, и 17 (19%) из 91 пациента, получавших п/к лечение). 73 (20%) пациента в группе стандартной терапии умерли, по сравнению с 13 (7%; р
Актемра при КОВИДе (коронавирусе): отзывы, применение
Статья подготовлена специалистом исключительно в ознакомительных целях. Мы настоятельно призываем вас не заниматься самолечением. При появлении первых симптомов — обращайтесь к врачу.
Если обнаруживаются воспалительные осложнения, назначается Актемра при коронавирусе (ковиде). Это препарат из группы моноклональных антител, защищающий пациента от негативных последствий заболевания. Предварительные исследования показывают высокую эффективность подобных лекарств в лечении COVID-19. Они нужны в случае, если коронавирусная инфекция сопровождается избыточной активацией иммунитета, когда происходит поражение собственных тканей.
Упаковка
Актемра при ковиде выписывается лечащим врачом только по показаниям. Это серьезное средство, которые нельзя принимать самостоятельно. Следует предварительно пройти обследование и исключить противопоказания.
Действие Актемры при коронавирусе
Активный компонент препарата — рекомбинантный специально адаптированный для человека моноклональный иммуноглобулин к рецептурным структурам ИЛ-6 человека из подкатегории антител IgG-1. Действующее вещество, тоцилизумаб избирательно прикрепляется к целевым структурам и угнетает рецепторы. Действует на растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6. Это цитокиновый компонент с большим количеством функций, образуемый разными клеточными структурами. Отвечает за паракринную регуляцию, развитие патологий, физиологию и иммунные функции организма.
ИЛ-6, блокируемый препаратом Актемра при ковиде, участвует в развитии воспалительных реакций: усиление выработки иммуноглобулинов Ig, стимуляция работы T-лимфоцитов, усиление формирования протеинов острой фазы в печеночной ткани и воздействие на образование клеток крови. Также этот компонент отвечает за развитие раздичных патологических состояний, включая воспалительные болезни, онкологию и остеопороз. Возможно неблагоприятное воздействие препарата на защиту организма от опухолей и инфекций.
При использовании восьми миллиграммов Актемры на килограмм веса в качестве монотерапии или вместе с другими медикаментами значительно улучшается состояние пациента, если сравнивать с другими вариантами лечения. Это устранение усталости, нормализация работы психики и соматического состояния человека. Однократное введение лекарственного вещества сопровождается стремительным понижением средних значений различных показателей, включая воспалительные белки, скорость оседания эритроцитов и уменьшение количества тромбоцитов.
Актемра при ковиде: отзывы
Пациенты хорошо отзываются о препарате. Отмечают достаточную переносимость и редкое возникновение побочных эффектов. Также покупатели указывают на эффективность Актемры при лечении ковида. Специалисты здравоохранения сообщают, что этот препарат прошел все необходимые проверки и доказал свою эффективность. Исследования по коронавирусу проводятся. Сейчас такое средство применяют при COVID-19 на экспериментальном уровне.
Фармакокинетика
Особенности усвоения, распределения и выведения у лекарства Актемра не изменяются в ходе медикаментозной терапии. Повышение показателя AUC с учетом применяемой дозировки и увеличение наименьшего уровня возникает для режимов дозирования в четыре и восемь миллиграммов на килограмм веса каждый месяц. Наибольший уровень повышается прямо пропорционально росту режима дозирования. Отдельные параметры увеличиваются при повышении веса пациента.
У людей с нарушением работы печени не определены изменения, поскольку особенности распределения и выведения препарата в этом случае не изучались. При нарушении работы почек также не определены изменения. В исследовательской деятельности участвовали пациенты с нормальной функцией почек, либо люди с умеренным расстройством деятельности органа без воздействия на фармакокинетические параметры. Не нужно менять режим дозирования в этом случае. Половая принадлежность, раса и возраст не меняют особенности лечения.
Применение лекарства Актемра при ковиде
Официальная инструкция включает в показания к применению этого препарата только ревматоидный артрит. Лечение коронавирусной инфекции с помощью Актемры проводится в экспериментальном режиме с учетом того, что проведенные исследования доказали эффективность моноклональных антител в терапии тяжелых форм COVID-19, когда нужно уменьшить воспалительные и иммунопатологические реакции. Врач самостоятельно подбирает режим терапии с учетом клинических рекомендаций и собственного опыта.
Противопоказания
Перед применением Актемры при ковиде врач самостоятельно исключает противопоказания.
Осторожное применение
Во время лечения проводятся обследования.
У беременных и кормящих женщин
Исследовательская деятельность с достаточным количеством данным по безопасности и эффективности применения Актемры при коронавирусе или других заболеваниях у беременных женщин не проводилась. Проведенное изучение на животных не продемонстрировало негативного воздействия химического соединения на развивающийся организм. Введение лекарственного вещества в повышенных дозировках сопровождается высокой вероятностью случайного выкидыша или смерти плода внутри утробы. Значимость этих выводов для человеческого организма не подтверждена. Запрещено применение Актемры во время вынашивания ребенка, исключая случаи превышения пользы относительно возможных рисков.
Не определена способность проникновения химического соединения в секрет молочных желез. Даже при выделении внутренних иммуноглобулинов IgG в секрет молочных желез, системное усвоение этого вещества при лактации обычно не возникает из-за быстрого разрушения компонентов на фоне действия ферментных соединений пищеварительной системы ребенка. Возможно применения лекарственной терапии во время лактации определяется врачом с учетом индивидуальных факторов и возможных рисков. Специалист может порекомендовать отменить кормление грудью на время лечения.
Безопасность и эффективность препарата в детском возрасте не определена. Коронавирусная инфекция с помощью этого средства у детей не лечится. В официальной инструкции указана только отдельная форма идиопатического артрита, которую можно лечить у ребенка после двух лет.
Лечение Актемрой при коронавирусе
В официальной инструкции отсутствуют рекомендованные схемы медикаментозной терапии Актемрой коронавируса, поскольку препарат не предназначен для лечения инфекции. Проводится экспериментальное использование лекарства в больницах у пациентов с тяжелым течением COVID-19, когда есть соответствующие показания. Врач при назначении инфузии и подборе режима дозирования ориентируется на клинические рекомендации. Самолечение этим средством невозможно.
Побочные эффекты
При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне применения Актемры при коронавирусе нужно обратиться к врачу. Лечение обычно проводится в больнице, где специалисты тщательно следят за состоянием пациента.
Дополнительные сведения
Полная информация присутствует в официальной инструкции.
В России возник дефицит препарата «Актемра». Им лечат больных ковидом
Лента новостей
Все новости »
Это лекарство швейцарского производителя. Оно было разработано для лечения ревматоидного артрита, но помогает предотвратить и цитокиновый шторм. Есть отечественные аналоги, правда, у врачей они менее популярны
В России почти невозможно найти препарат «Актемра», который применяется, в том числе, при лечении коронавирусных больных в стационарах. В свободной продаже его нет, а перекупщики завысили цены в несколько раз. И сегодня за одну ампулу препарата могут просить сотни тысяч рублей.
Препарат был создан в Японии на рубеже веков при участии Hoffmann-La Roche. Потом швейцарский фармацевтический гигант получил контроль над разработчиком и около 12 лет назад начал продажи препарата под торговым наименованием «Актемра».
Первоначально его применяли для лечения ревматоидного артрита и ряда других заболеваний. Но, как выяснилось, «Актемра» показала хорошую эффективность при тяжелых формах COVID-19.
Важно понимать, что на сам вирус препарат никак не действует. Но он помогает купировать цитокиновый шторм — неконтролируемую реакцию иммунной системы на инфекцию. Применять «Актемру» нужно с осторожностью и только в стационаре, отмечает главврач больницы № 1 «Медси» Татьяна Шаповаленко:
Татьяна Шаповаленко главврач больницы № 1 «Медси» «Он достаточно давно используется. Его применяют при начинающемся цитокиновом шторме у пациентов с коронавирусной инфекцией. Но при всем при этом надо быть очень осторожным, потому что этот препарат блокирует иммунную систему, блокирует гипервоспалительную, гипериммунную реакцию, поэтому человек становится подвержен различным инфекционным атакам. То есть уже не вирусам, а бактериальным атакам, как правило. Применяется он только в стационаре. Но препарат сам по себе действительно эффективный, он спас огромное количество жизней. Насчет доступности — не скажу, но, по-моему, сейчас его в России нет. Есть аналоги, в частности, если мы говорим про торговые наименования, это наш препарат «Артлегия». Мы пользуемся разными аналогами».
Согласно британскому исследованию, сочетание «Актемры» и дешевого гормонального препарата дексаметазон снижает на треть смертность больных с тяжелой формой ковида.
В последних методических рекомендациях российского Минздрава говорится, что при цитокиновом шторме можно также использовать российские препараты, являющиеся биологическими аналогами «Актемры» — помимо «Артлегии», это еще «Илсира».
Но, похоже, многие российские врачи больше доверяют швейцарскому препарату. Правда его поставки ограничены, потому что применяется он не только в России. Все это привело к дефициту «Актемры» и росту цен. Изначально недешевое лекарство подорожало в разы, сейчас в интернете можно найти предложения по 150 тысяч рублей за ампулу и даже больше, отмечает гендиректор аналитического агентства DSM Group Сергей Шуляк:
Сергей Шуляк гендиректор аналитического агентства DSM Group «Действительно, как в Москве, так и в регионах «Актемры» катастрофически не хватает. Бывает так, что на месяц большому региону выделяют всего лишь 500 упаковок. Данный препарат дорогой. Люди готовы отдать последние деньги, чтобы спасти своих родственников от COVID-19, и готовы переплачивать. Так как его нет в официальной продаже, соответственно, покупают где-то с рук. Сейчас выпустил биоаналог Biocad, но пока, конечно же, спрос идет на «Актемру».
Как всегда бывает при дефиците, ситуацией решили воспользоваться перекупщики. Так, в Нижегородской области возле ковидных больниц на асфальте появились объявления о покупке «Актемры», сообщили в региональном Минздраве. Ведомство предупредило медиков, что незаконная продажа лекарств грозит уголовной ответственностью. К тому же, в таких случаях всегда есть риск купить под видом дорогого препарата что-то другое.
Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование
Изучить эффективность более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки.
Материалы и методы
В ретроспективное когортное исследование включали пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, госпитализированных в связи с ухудшением оксигенации в ОРИТ российских лечебных учреждений с 16 марта по 5 мая 2020 г. Всем пациентам проводилась стандартная терапия, а часть больных получили также тоцилизумаб внутривенно в дозе 400 мг. Госпитальную летальность от любых причин сравнивали между группами пациентов, которым вводили и не вводили тоцилизумаб, с помощью модели логистической регрессии с поправкой на возраст и пол.
В исследование были включены 328 пациентов (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет), 159 из которых получили по крайней мере одну инфузию тоцилизумаба. Препарат применяли у 83 (60,1%) из 137 больных, находившихся на оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (более раннее введение), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение). Ни более раннее, ни позднее введение тоцилизумаба не привело к снижению риска смерти по сравнению с соответствующими контрольными группами больных, не получавших ингибитор интерлейкина-6 (скорректированные по возКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (4) расту и полу отношения шансов составили 2,370, 95% ДИ 0,969-5,798; р=0,059, и 0,996, 95% ДИ 0,539-1,839; р=0,989, соответственно).
Более раннее введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и поздняя инфузия препарата после начала ИВЛ не привели к снижению летальности от всех причин.
Число пациентов с COVID-19 во многих странах продолжает быстро увеличиваться, а общее число зарегистрированных в мире случаев инфекции в ноября 2020 г. превысило 60 млн. Хотя в большинстве случаев инфекция, вызванная SARSCoV-2, характеризуется благоприятным течением, у 5-10% госпитализированных больных с вирусной пневмонией развивается острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), требующий респираторной поддержки в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 3. В российских ОРИТ летальность больных с ОРДС, вызванным SARS-CoV-2, составила в среднем около 65%, а основными предикторами неблагоприятного исхода были пожилой возраст, мужской пол и некоторые сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет 2 типа и коронарная болезнь сердца [4]. Летальность была достаточно низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно уве личивалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) и особенно искусственную (76,5%) вентиляцию легких.
Причиной развития быстро прогрессирующего поражения легких при COVID-19 считают гипериммунный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом различных цитокинов [5]. Ранее синдром выделения цитокинов, или «цитокиновый шторм», был описан при первичном и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов, а также при CAR-T-клеточной терапии онкологических заболеваний [6]. Хотя «цитокиновый шторм» упоминается практически во всех статьях, посвященных COVID-19, общепринятые критерии его диагностики до сих пор отсутствуют. На практике синдром выброса цитокинов предполагают у пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией 3-4 стадии (т.е. с поражением более 50% легочной ткани), сопровождающейся снижением SpO2≤93%, стойкой лихорадкой и повышением содержания лабораторных маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (до 100-400 мг/л и более), ферритина, фибриногена, интерлейкина (ИЛ)-6, а также Dдимера. R. Caricchio и соавт. при анализе лабораторных показателей и клинических проявлений более чем у 500 пациентов c COVID-19 пришли к выводу, что существующие критерии синдрома выброса цитокинов, такие как HScore и др., не позволяют идентифицировать это осложнение SARS-CoV-2 инфекции, и предложили собственные критерии, отражающие (1) воспаление, (2) гибель клеток и повреждение ткани и (3) преренальные электролитные нарушения (табл. 1). Эти критерии позволяли с достаточной точностью предсказать более длительную госпитализацию и летальность [7]. Следует отметить, что к числу критериев синдрома выброса цитокинов авторы отнесли увеличение абсолютного количества нейтрофилов, которое, по-видимому, указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии «цитокинового шторма» при COVID-19 и во многих случаях не является признаком вторичной бактериальной инфекции, требующим назначения антибиотиков.
| Необходимые критерии (все) | Значения |
| Симптомы COVID-19 | + |
| ПЦР на SARS-CoV-2 | ± |
| Матовые стекла на КТ | + |
| Ферритин | >250 нг/мл |
| СРБ | >46 мг/л |
| И (один показатель из каждого кластера) | |
| Кластер I | |
| Альбумин | 11400 в мм 3 |
| Кластер II | |
| АЛТ | >60 Ед/л |
| АСТ | >87 Ед/л |
| D-димер | >4930 нг/мл |
| ЛДГ | >416 Ед/л |
| Тропонин I | >1,09 нг/мл |
| Кластер III | |
| Анионный разрыв | 106 ммоль/л |
| Калий | >4,9 ммоль/л |
| Азот мочевины/креатинин | >29 |
Предполагаемая роль синдрома выброса цитокинов в патогенезе тяжелого поражения легких и других органов при COVID-19 послужила основанием для изучения эффективности различных антицитокиновых средств, в том числе ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, олокизумаба), ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) и янус-киназ (тофацитиниба, барицитиниба). Хотя ни один из перечисленных препаратов официально не зарегистрирован для лечения СOVID-19, во многих странах ингибиторы ИЛ-6 применяют в клинической практике (off-label) у больных с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Дополнительным доводом в пользу возможной эффективности ингибиторов ИЛ-6 при COVID-19 послужил и тот факт, что в 2017 г. тоцилизумаб был зарегистрирован для лечения угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клеток у пациентов с гемобластозами [8].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии SARS-CoV-2 инфекции [14,15]. В последующем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе России [16,17]. По данным недавно опубликованного мета-анализа 10 исследований (n=1358), введение тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности по сравнению с таковой в контрольной группе больных, которым не вводили ингибитор ИЛ-6 [18]. В то же время эффективность тоцилизумаба в профилактике неблагоприятных исходов COVID-19 не была подтверждена в нескольких недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследованиях [19].
Результаты терапии у пациентов с COVID-19 могут зависеть от сроков введения противовоспалительных препаратов [20]. Соответственно, целью ретроспективного когортного исследования было изучение эффективности более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ для респираторной поддержки.
Материал и методы
Дизайн исследования и критерии отбора пациентов. Ретро спективное когортное исследование проводилось в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых, созданном по приказу Минздрава РФ 16.03.2020 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). В центр по интернет поступают заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В ретроспективное исследование включали пациентов, которым консультанты центра рекомендовали введение тоцилизумаба, учитывая наличие двусторонней пневмонии, поражающей более 50% легочной ткани (т.е. 3-4 стадии) и требующей респираторной поддержки, особенно при наличии повышенной концентрации СРБ. Окончательное решение о введении тоцилизумаба принимали лечащие врачи. Следует отметить, что консультанты центра не имели информации о доступности ингибиторов ИЛ-6 в соответствующих регионах Российской Федерации и лечебных учреждениях и, соответственно, не могли предсказать, будет ли пациенту введен тоцилизумаб или нет.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две когорты с учетом уровня респираторной поддержки (оксигенотерапия/неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ) на момент инфузии тоцилизумаба или получения заявки на консультацию, если ИЛ-6 в конечном итоге не вводился.
Все пациенты подписывали информированное согласие на применение тоцилизумаба и других «экспериментальных» препаратов для лечения COVID-19 в лечебном учреждении.
Процедуры и исходы. На основании полученных заявок на консультацию регистрировали демографические показатели и сопутствующие заболевания, диагностированные до развития COVID-19 (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт в анамнезе, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аортокоронарное шунтирование) в анамнезе. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, ≥30,0 кг/м 2 – ожирение. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с временными рекомендациями Минздрава РФ. С марта по май 2020 г. в качестве противовирусных препаратов чаще всего применяли гидроксихлорохин/хлорохин, азитромицин и лопинавир/ритонавир, реже – интерферон-β, в то время как глюкокортикостероиды в начала вспышки инфекции не рекомендовались. Доза тоцилизумаба составляла 400 мг внутривенно. Допускалось введение второй дозы препарата по решению лечащих врачей.
Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных, которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2 типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1). В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и по частоте всех сопутствующих заболеваний.
Во всей выборке летальность больных, получивших и не получивших тоцилизумаб, достоверно не отличалась (46,5% и 50,3%, соответственно, p=0,509). В обеих когортах основными причинами смерти были ОРДС (91,9% и 77,6%, соответственно), сердечно-сосудистые осложнения (5,4% и 12,9%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,4% и 2,4%). Среди неинтубированных пациентов летальность была примерно в два раза ниже, чем среди больных, находившихся на ИВЛ (32,5% и 61,8%, соответственно; p
Обсуждение
В наблюдательном когортном исследовании у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ, внутривенное введение тоцилизумаба в фиксированной дозе 400 мг не сопровождалось снижением летальности. Тоцилизумаб не увеличивал выживаемость ни у больных, находившихся на оксигенотерапии или НИВЛ, ни у пациентов, которым ингибитор ИЛ-6 вводили после начала ИВЛ. Более того, введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов ассоциировалось с увеличением потребности в ИВЛ. Последний результат мог частично объясняться несколько более высокой частотой некоторых сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение COVID-19, в группе тоцилизумаба. В то же время группы интубированных пациентов, получивших и не получивших тоцилизумаб, были сопоставимы по демографическим показателям и частоте сопутствующих заболеваний. Соответственно, различия между группами не могли объяснить негативные результаты исследования в этой выборке.
Наши данные контрастируют с результатами многочисленных наблюдательных исследований, которые показали, что введение тоцилизумаба может привести к снижению потребности в ИВЛ и летальности больных с тяжелым течением COVID-19 ассоциированной пневмонии 23. В ретроспективном исследовании, проводившемся в 13 американских больницах, эффективность тоцилизумаба изучали у 630 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ для респираторной поддержки [24]. Основную группу составили 210 пациентов, которым вводили тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно, контрольную – 420 больных, не получавших ингибитор ИЛ-6 и подобранных по демографическим и клиническим показателям. Во всей когорте, как и в нашем исследовании, преобладали люди пожилого возраста (в основном мужчины), страдавшие различными сопутствующими заболеваниями. Около 45% больных получали глюкокортикостероиды. Летальность в целом составила 57%, в том числе 49% в группе тоцилизумаба и 61% в контрольной группе. По данным регрессионного анализа Кокса, введение тоцилизумаба ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47-0,87; p=0,0040). Сходная ассоциация была выявлена также в подгруппах больных, находившихся на ИВЛ, и пациентов с исходным уровнем СРБ ≥150 мг/л.
В другом крупном ретроспективном американском исследовании STOP-COVID эффективность тоцилизумаба изучали у 3924 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ (62,8% мужчин, медиана возраста 62 года) [25]. 433 (11,0%) из них получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации в ОРИТ. Больные группы тоцилизумаба были моложе пациентов группы сравнения (медианы 58 и 63 года, соответственно), чаще получали глюкокортикостероиды (18,7% и 12,6%) и чаще находились на ИВЛ (47,3% и 37,9%). Летальность во всей выборке составила 39,3%, в том числе 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,56-0,92).
Статистически значимая ассоциация между введением тоцилизумаба (внутривенно в дозе 8 мг/кг в виде двух инфузий с интервалом 12 ч или подкожно в дозе 324 мг) и снижением риска перевода на ИВЛ или смерти (скорректированное отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,020) была выявлена и в итальянском исследовании у 544 больных с тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, 179 из которых получили ингибитор ИЛ-6 [21]. В этом исследовании доля больных, нуждавшихся в ИВЛ (18% и 16% в группах тоцилизумаба и сравнения, соответственно) и летальность (7% и 20%) были значительно ниже, чем в нашем исследовании, в том числе у пациентов, получивших более раннюю инфузию тоцилизумаба, и в описанных выше исследованиях. Таким образом, данные итальянских авторов позволяют судить об эффективности тоцилизумаба у пациентов с менее тяжелым течением COVID-19.
Заключение
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в ОРИТ, мы не выявили снижения летальности как при более раннем (до интубации), так и позднем (после начала ИВЛ) внутривенном введении тоцилизумаба в дозе 400 мг по сравнению с контрольными группами больных, получавших только стандартную терапию. Хотя полученные данные не позволяют отвергнуть эффективность тоцилизумаба, они согласуются с результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых изучался ингибитор ИЛ-6. В настоящее время продолжаются еще несколько рандомизированных контролируемых исследований, в частности RECOVERY, которые позволят оценить эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 и возможные показания к его применению. Если по мнению врача больной с тяжелой COVID-19 пневмонией нуждается в противовоспалительной терапии, то лечение целесообразно начинать с дексаметазона, в то время как введение тоцилизумаба может обсуждаться при неэффективности глюкокортикостероидов.