антихолинергическое действие что означает
Антихолинергическое действие что означает
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Бронхиальная астма (БА) – широко распространенное хроническое заболевание, оказывающее негативное влияние на качество жизни и ее продолжительность, а также обусловливающее высокие расходы системы здравоохранения и общества в целом [1]. В экономически развитых странах БА встречается примерно у 13% населения, в т.ч. у 5% взрослых и 10% детей, и является самым широко распространенным хроническим заболеванием в педиатрии [2–4]. В Российской Федерации, согласно данным официальной статистики, зарегистрировано примерно 900 тыс. пациентов с БА, однако, по оценкам экспертов, их реальное число может быть в 5–6 раз выше [5]. Распространенность БА продолжает расти, что связывают с урбанизацией населения и связанными с нею факторами риска, прежде всего ожирением и неблагоприятной экологической обстановкой. Ожидается, что к 2025 г. число больных БА увеличится на 100 млн [6].
БА вызывает примерно 200 тыс. летальных исходов в год, 80% из которых приходится на страны с низким и средним экономическим доходом [7, 8]. У больных БА значительно повышен риск развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [9], занимающей четвертое место среди всех причин смерти населения [10]. Риск развития хронического бронхита у пациентов с БА в 10 раз выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, риск эмфиземы – в 17 раз, риск ХОБЛ – в 12 раз выше [11]. Перекрестный (overlap) синдром ХОБЛ – астма, т.е. сочетание обоих заболеваний у одного пациента, наблюдается у 23% больных ХОБЛ в возрасте 50–59 лет и у 52% – в возрасте 70–79 лет [6, 12].
Несмотря на успехи современной фармакотерапии, симптомы БА плохо контролируются более чем у половины пациентов, что чревато риском развития угрожающих жизни обострений, оказывает негативное влияние на качество жизни и повышает затраты системы здравоохранения [13, 14]. Риск развития в течение нескольких недель угрожающего жизни обострения у пациентов с неконтролируемыми симптомами заболевания примерно в 6 раз выше, чем у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием [15].
Все это заставляет разрабатывать новые препараты для лечения БА и искать новые подходы к ее лечению. В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли в лечении БА антихолинергических препаратов длительного действия (АХПДД).
Предпосылки к применению АХПДД при бронхиальной астме и фармакологические свойства тиотропия бромида
Теоретическим обоснованием потенциальной роли АХПДД в фармакотерапии БА являются следующие данные:
Антихолинергические препараты короткого действия ипратропий и окситропий применяются при БА в течение многих лет, но не получили широкого распространения в связи с тем, что в острых ситуациях уступают по бронходилатирующей активности короткодействующим β2-агонистам, а небольшая продолжительность действия не позволяет использовать их в качестве средств поддерживающей терапии [17]. Единственным хорошо изученным АХПДД при БА является тиотропий, применяющийся в широкой медицинской практике начиная с 2002 г. и относящийся к препаратам выбора для лечения ХОБЛ [18]. Преимуществом тиотропия перед антихолинергическими препаратами короткого действия служит его селективность в отношении М1- и М3-рецепторов, с блокадой которых связаны основные терапевтические эффекты препаратов этой группы, и, напротив, быстрая диссоциация из связи с M2-рецепторами, блокада которых может способствовать выделению ацетилхолина и, соответственно, развитию прямо противоположных эффектов (табл. 1). Помимо снижения тонуса бронхов тиотропий уменьшает продукцию слизи в дыхательных путях и оказывает другие благоприятные эффекты [19].
Экспериментальные исследования позволяют предположить наличие у тиотропия противовоспалительных и антиаллергических свойств. У животных с моделью ХОБЛ, индуцированной курением, он вызывал концентрационнозависимое снижение в бронхоальвеолярном лаваже числа нейтрофилов и уровня цитокинов, включая интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, а также некоторых провоспалительных медиаторов, например лейкотриена B4 [21], а у морских свинок с моделью аллергической БА угнетал вызываемые аллергеном увеличение массы и сократимости гладкой мускулатуры дыхательных путей, а также снижал аллерген-индуцированную гипертрофию слизистых желез, число бокаловидных клеток и эозинофилию [22–25]. О потенциальном противовоспалительном эффекте антихолинергических препаратов свидетельствует и экспрессия холинергических рецепторов на провоспалительных клетках (лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках) [22]. Экспериментальные данные позволили выдвинуть гипотезу о том, что антихолинергические препараты способны предотвращать ремоделирование дыхательных путей при БА у человека [17, 25].
Медленная диссоциация из связи с М1- и М3-рецепторами обусловливает длительность действия тиотропия (24 часа) и возможность однократного введения в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению [19]. При этом эффект препарата развивается достаточно быстро, что обусловлено преимущественно местным (дыхательные пути), а не системным действием. Низкая степень всасывания со слизистой оболочки дыхательных путей (менее 20%) обеспечивает тиотропию достаточно высокую безопасность, связанную с низким риском развития системных побочных эффектов [18, 27, 28]. Единственный побочный эффект, который чаще встречается при применении тиотропия в относительно высоких дозах, чем при применении плацебо, – сухость во рту [29–31].
Клинические исследования тиотропия при БА
Клинические исследования тиотропия при БА начали проводить в середине 1990-х гг. В одном из них было показано, что препарат вызывает умеренную бронходилатацию и обеспечивает защиту против метахолин-индуцированной бронхоконстрикции в течение 48 часов [32].
В последующем в рамках программы изучения препарата при БА UniTinA-asthma было проведено 11 клинических исследований III фазы, в которых приняли участие около 4000 взрослых пациентов из 150 исследовательских центров мира [33]. Дизайн и результаты некоторых из них представлены в табл. 2. В целом клинические исследования показали, что включение тиотропия в терапию больных плохо контролируемой БА, несмотря на применение ингаляционных кортикостероидов (ИКС) или их комбинации с салметеролом, приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений заболевания. Доля пациентов, которым удалось достичь улучшения симптомов и контроля заболевания в группе тиотропия на 68%, превышало таковое в группе стандартной помощи [34], риск развития серьезных обострений БА снижался на 21% [35], риск ухудшения течения заболевания – на 31% [31].
В настоящее время опубликовано несколько систематических обзоров и мета-анализов, подтверждающих эффективность тиотропия в качестве дополнительного средства для лечения БА [28, 29, 44, 45]. Согласно их заключениям, тиотропий улучшает функцию легких и снижает частоту обострений у пациентов с БА разной степени тяжести, хорошо переносится и не ассоциируется с какими-либо проблемами безопасности, а у больных плохо контролируемой БА позволяет снижать потребление кортикостероидов [46].
Важно, что эффективность препарата для больных БА уже продемонстрирована в реальной медицинской практике, лишенной строгих ограничений РКИ [47, 48]. Согласно результатам недавно опубликованного исследования (n=633), применение тиотропия в реальной практике в качестве дополнительного средства к стандартной терапии БА на протяжении 3 месяцев и более приводит к достоверному улучшению функции легких и как следствие – к существенному снижению числа обращений за неотложной помощью и госпитализаций [48]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном в Великобритании, добавление в терапию тиотропия приводило к снижению числа обострений БА, в т.ч. тяжелых, а также к снижению частоты инфекций нижних отделов дыхательных путей [47]. В Великобритании была показана затратная эффективность добавления тиотропия к стандартной терапии госпитализированных больных плохо контролируемой БА с позиций Национальной системы здравоохранения [49].
Место тиотропия в терапии БА
В настоящее время тиотропий зарегистрирован для дополнительной поддерживающей терапии пациентов с БА с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема ИКС с целью уменьшения симптомов БА, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.
С учетом результатов клинических исследований, продемонстрировавших более выраженное улучшение функции легких при применении комбинированной терапии, включающей тиотропий, по сравнению с удвоением дозы ИКС [40] первая представляется более предпочтительной с позиций не только эффективности, но и безопасности, т.к. высокие дозы ИКС ассоциируются с повышенным риском развития пневмонии и переломов, особенно для пожилых больных [50]. Добавление тиотропия к стандартным дозам ИКС также может быть альтернативой длительно действующим β2-агонистам для пациентов с плохой переносимостью последних или для пациентов с ночной астмой [17].
Перспективным представляется изучение комбинаций АХПДД и длительно действующих β2-агонистов, которые могут нивелировать суточные вариации тонуса бронхов, связанные с преобладанием разных отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, комбинированный подход к бронходилатации может снижать межиндивидуальную вариабельность ответа на антихолинергические или адренергические вмешательства [16]. Возможно, что добавление антихолинергических препаратов к β2-агонистам может препятствовать развитию тахифилаксии к последним [51].
Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что эффект тиотропия наиболее выражен у курящих больных и у пациентов с мутациями гена β-рецептора [52]. Применение антихолинергических средств курильщиками имеет патогенетическое обоснование, т.к. при бронхоспазме, связанном с курением, важную роль играют повышенный холинергический тонус и снижение количества адренорецепторов [53]. В экспериментах на животных показано, что сигаретный дым стимулирует сигнальные пути, связанные с М-рецептором и регулирующие высвобождение кальция, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей [54]. Ацетилхолин также принимает участие в развитии фиброза и ремоделирования дыхательных путей у курильщиков [55]. Кроме того, экспрессия доминантного гена муцина в респираторном тракте человека MUC5AC усиливается как у пациентов, страдающих БА и ХОБЛ, так и у «здоровых» курильщиков [56], а устранять эту гиперэкспрессию могут холиноблокаторы [57]. Значение АХПДД для курящих пациентов определяется и тем фактом, что курение является фактором риска развития резистентности к ИКС [58, 59].
Эксперты рекомендуют изучение действия тиотропия и на больных ожирением, которое тоже является фактором риска резистентности к ИКС, а также на больных неэозинофильной (нейтрофильной) астмой, у которых эффект ИКС выражен существенно меньше, чем у пациентов с эозинофильным воспалением [60, 61].
В небольшом открытом исследовании с участием 17 пациентов была выявлена прямая корреляция между влиянием тиотропия на ОФВ1 и числом нейтрофилов в мокроте и обратная корреляция – с содержанием эозинофилов [62]. В исследовании, целенаправленно изучавшем предикторы эффективности тиотропия, корреляции между ответом на препарат и числом эозинофилов в мокроте, индексом массы тела, а также этнической принадлежностью пациентов, полом, продолжительностью заболевания, наличием атопии, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и уровнем иммуноглобулина E не наблюдалось, однако авторы рекомендовали проведение дальнейших исследований в этой области [63]. Предиктором лучшего терапевтического ответа на тиотропий было наличие обструкции дыхательных путей, преобладание холинергического тонуса и ответ в острой ситуации на короткодействующий бронходилататор, особенно альбутерол (сальбутамол) [63].
В качестве кандидатов для лечения антихолинергическими средствами также рассматривают пациентов с полиморфизмом β2-рецептора, которые плохо отвечают на лечение адреномиметиками [64]. В клинических исследованиях наличие полиморфизма ассоциировалось с усилением терапевтического ответа на тиотропий со стороны больных как БА, так и ХОБЛ [39, 65, 66].
Антихолинергические препараты короткого действия, по результатам небольших исследований, наиболее эффективны для пациентов пожилого возраста [67–69]. Насколько это предположение верно в отношении АХПДД, требуется дальнейшее изучение [70]. В настоящее время существуют некоторые доказательства, что АХПДД улучшают функцию легких этой категории пациентов, но пока они недостаточны, чтобы формулировать какие-либо определенные рекомендации по их применению этой категорией пациентов [52].
Эксперты связывают надежды с АХППД при лечении БА в педиатрии [71]. Это обусловлено как значением холинергической активности в патогенезе заболевания, так и недостаточно хорошей переносимостью и безопасностью препаратов других фармакологических групп, применяемых в лечении БА. В частности, ИКС, несмотря на хорошую в целом переносимость, сопряжены с риском замедления роста у детей, угнетения оси гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и развитием поведенческих нарушений [72, 73]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут вызывать нейропсихические расстройства [74], а применение длительно действующих β2-агонистов ограничивают данные о повышенном риске смертей, выявленном при монотерапии этими препаратами [75, 76]. В связи с этим в 2010 г. FDA (Food and Drug Administration) опубликовало на своем сайте специальное сообщение о безопасности препаратов этой группы для детей и подростков, в котором призвала врачей применять их в минимально возможной дозе и только в составе комбинаций с ИКС, а производителей – провести исследования по оценке безопасности комбинаций длительно действующих β2-агонистов и ИКС [77].
Недавно опубликованы результаты первого РКИ тиотропия при БА у подростков, свидетельствующие о его эффективности и хорошей переносимости этой категорией пациентов [30]. В скором времени ожидаются результаты исследований III фазы с участием детей более младшего возраста [33].
Опыт применения тиотропия 71 ребенком позволил авторам рассматривать его в качестве эффективного и хорошо переносимого препарата в трех клинических ситуациях:
Есть данные об эффективности и хорошей переносимости тиотропия детьми с постинфекционным облитерирующим бронхиолитом и муковисцидозом [79, 80].
M-холиноблокаторы также проявляли высокую эффективность в отношении больных БА с хронической вирусной инфекцией, например вирусным гепатитом C, возможно путем предотвращения ремоделирования дыхательных путей [2, 54].
Тиотропий относится к препаратам первого выбора лечения ХОБЛ, поэтому может быть особенно полезным пациентам с перекрестным (overlap) синдромом ХОБЛ–астма [52].
В открытом перекрестном исследовании применение тиотропия приводило к повышению ОФВ1 на 5,4% у пациентов с БА без эмфиземы и на 12,6% у пациентов с БА и эмфиземой [81].
В другом более крупном РКИ добавление тиотропия к терапии пациентов с синдромом ХОБЛ–астма вызывало облегчение симптомов, улучшение функции легких и снижение применения короткодействующих β2-адреномиметиков [38].
Таким образом, в настоящее время доказано, что добавление тиотропия к стандартной терапии больных тяжелой плохо контролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений. Продолжающиеся исследования препарата могут расширить круг его показаний при БА.
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: от димедрола к телфасту
Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокат
Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.
Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.
Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать.
Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры.
Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.
По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см. таблицу).
Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).
Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.
Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.
Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.
Хлоропирамин (супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.
Дифенгидрамин, наиболее известный в нашей стране под названием димедрол, — один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.
Клемастин (тавегил) — высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.
Ципрогептадин (перитол) наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием. В связи с этим он в основном используется при некоторых формах мигрени, демпинг-синдроме, как средство, повышающее аппетит, при анорексии различного генеза. Является препаратом выбора при холодовой крапивнице.
Прометазин (пипольфен) — выраженное воздействие на ЦНС определило его применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство. В анестезиологии прометазин используется как компонент литических смесей для потенцирования наркоза.
Квифенадин (фенкарол) — обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.
Гидроксизин (атаракс) — несмотря на имеющуюся антигистаминную активность, как противоаллергическое средство не используется. Применяется как анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее и противозудное средство.
Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, a-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия — второе поколение антигистаминных средств.
Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.
Наиболее общими для них являются следующие свойства.
Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.
Терфенадин — первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Его создание в 1977 году явилось результатом исследования как типов гистаминовых рецепторов, так и особенностей структуры и действия имеющихся Н1-блокаторов, и положило начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется все реже, что связано с выявленной у него повышенной способностью вызвать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT (torsade de pointes).
Астемизол — один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не оказывает седативного действия, не взаимодействует с алкоголем. Поскольку астемизол оказывает отсроченное воздействие на течение заболевания, при остром процессе его применение нецелесообразно, однако может быть оправданно при хронических аллергических заболеваниях. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. В связи с этими опасными побочными явлениями продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.
Акривастин (семпрекс) — препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженном седативном и антихолинергическом действии. Особенностью его фармакокинетики является низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.
Диметенден (фенистил) — наиболее близок к антигистаминным препаратам первого поколения, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.
Лоратадин (кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне обьяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.
Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.
Левокабастин (гистимет) используется в виде глазных капель для лечения гистаминозависимого аллергического конъюнктивита или в виде спрея при аллергическом рините. При местном применении в системный кровоток попадает в незначительном количестве и не оказывает нежелательных воздействий на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
Азеластин (аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и коньюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель, азеластин практически лишен системного действия.
Другое топическое антигистаминное средство — бамипин (совентол) в виде геля предназначен для использования при аллергических поражениях кожи, сопровождающихся зудом, при укусах насекомых, ожогах медуз, обморожениях, солнечных ожогах, а также термических ожогах легкой степени.
Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время представлены двумя препаратами — цетиризином и фексофенадином.
Цетиризин (зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце, что предопределило область практического использования препаратов-метаболитов и определило создание нового средства — фексофенадина.
Фексофенадин (телфаст) представляет собой активный метаболит терфенадина. Фексофенадин не подвергается в организме превращениям и его кинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Он не вступает ни в какие лекарственные взаимодействия, не оказывает седативного действия и не влияет на психомоторную деятельность. В связи с этим препарат разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. Исследование влияния фексофенадина на величину QT показало как в эксперименте, так и в клинике полное отсутствие кардиотропного действия при использовании высоких доз и при длительном приеме. Наряду с максимальной безопасностью данное средство демонстрирует способность купировать симптомы при лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Таким образом, особенности фармакокинетики, профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают фексофенадин наиболее перспективным из антигистаминных препаратов в настоящее время.
Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.