антитела к каннабиноидному рецептору 1 типа аффинно очищенные что это

Диетресса (Dietressa) инструкция по применению

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

рег. №: ЛСР-006933/10 от 21.07.10 — Отмена Гос. регистрации Дата перерегистрации: 16.05.19

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диетресса

Таблетки для рассасывания от белого до почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской; на плоской стороне с риской нанесена надпись MATERIA MEDICA, на другой плоской стороне нанесена надпись DIETRESSA.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Фармакологическое действие

Через механизмы аллостерической модуляции препарат сенситизирует каннабиноидный рецептор I типа, что сопровождается повышением его чувствительности к эндогенным каннабиноидным нейропептидам. Вследствие этого нормализуется эндоканнабиноидная регуляция мезолимбической системы, в т.ч. пищевого центра в гипоталамусе.

Экспериментально показано, что при введении препарата животным происходит отказ от самостимуляции латерального гипоталамуса, свидетельствующий о насыщении системы позитивного эмоционального подкрепления, уменьшении эйфоригенной значимости пищи, снижение прироста массы тела в условиях высокожировой диеты.

Прием препарата сопровождается тормозящим влиянием на процессы ожирения: уменьшением потребления пищи и снижением массы тела, не вызывая как тормозящего, так и стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность.

Препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия.

Фармакокинетика

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание сверхмалых доз антител в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики препарата.

Источник

Антитела к каннабиноидному рецептору 1 типа аффинно очищенные что это

Борьба с факторами риска атеросклероза является ключевой задачей современной кардиологии. Достаточно хорошо разработаны подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), атерогенной дислипидемии. Однако обращает на себя внимание отсутствие высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для борьбы с избыточным весом и курением.

Целью настоящего обзора является обсуждение принципиально нового подхода к коррекции этих факторов – воздействия на эндоканнабиноидную систему (ЭКБС).

Ожирение и его медикаментозная коррекция

Оценить степень избытка жировой ткани у пациента можно на основании вычисления индекса массы тела (ИМТ; табл. 1). ИМТ определяется путем деления массы тела (кг) на возведенный в квадрат рост пациента (м).

Жировая ткань, ранее считавшаяся простым энергетическим депо, местом хранения жиров, способна синтезировать значительное количество активных веществ, таких как адипонектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин–6, резистин [1]. Адипонектин является защитным веществом, участвующим в обмене жиров и глюкозы, повышающим чувствительность рецепторов к инсулину и улучшающим функцию эндотелия [2]. С его недостаточной продукцией в значительной мере связывают увеличение веса.

Лечение ожирения остается сложной проблемой, поскольку одним из его ключевых этапов является коррекция количества потребляемой пищи. Рекомендованная гипокалорийная диета ограничивает суточную калорийность для женщин 1000–1200 ккал, для мужчин – 1200–1600 ккал. Кроме того, необходима ежедневная 30–минутная физическая нагрузка средней интенсивности с возможным последующим ее увеличением.

Помимо первичной задачи снижения веса остро стоит вопрос поддержания достигнутых показателей. В настоящее время принята тактика длительного приема медикаментов во избежание повторного набора веса, часто встречавшегося ранее при коротких курсах лечения.

Препараты, подавляющие аппетит, реализуют свое действие на уровне ЦНС путем изменения концентрации нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина) в синаптической щели. Возможны повышение секреции нейромедиаторов, снижение их обратного захвата или комбинация этих механизмов (табл. 2).

С ноября 1997 г. разрешен к использованию сибутрамин (Меридиа). В случае положительного эффекта его можно принимать длительно. Но если в течение первых 4 недель вес пациента не уменьшился хотя бы на 2 кг, вероятность его снижения в последующем крайне мала. Препарат не следует назначать больным АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, аритмией, а также имеющим в анамнезе инсульт [3].

С апреля 1999 г. разрешен к длительному применению орлистат (Ксеникал). При его приеме рекомендуется дополнительное назначение мультивитаминных комплексов с целью компенсации снижения абсорбции жирорастворимых витаминов в кишечнике.

Не получили разрешения к использованию при ожирении эфедрин в комбинации с кофеином, а также флуоксетин. Мазиндол, диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин могут применяться только короткими курсами. Фитопрепараты для снижения веса не рекомендуются, т. к. могут оказывать неконтролируемый и потенциально неблагоприятный эффект.

Таким образом, проблема медикаментозной коррекции ожирения пока далека от решения.

Лечение никотиновой зависимости

По некоторым оценкам, около 70 % страдающих никотиновой зависимостью людей хотят бросить курить. Ежегодно около 30 % из них пытаются отказаться от этого патологического пристрастия. Абсолютное большинство таких попыток делается самостоятельно, без врачебных консультаций. При этом успех достигается только в 3 % случаев. Поскольку никотин обладает свойством подавлять аппетит, увеличение веса после отказа от курения (по разным наблюдениям от 4 до 20 кг) является одним из доводов для сохранения этой вредной привычки.

На настоящий момент существуют следующие лекарственные методы, облегчающие отказ от курения: заместительная никотинотерапия (жевательная резинка, назальный спрей, ингалятор, пластырь, таблетки), применение бупропиона.

Заместительная никотинотерапия увеличивает вероятность прекращения курения вдвое по сравнению с плацебо. Однако после завершения рекомендованного 12–недельного курса высока вероятность увеличения массы тела.

Препарат бупропион, использующийся в США с 1989 г. как антидепрессант, предположительно действует на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, а также является неконкурентным антагонистом Н–холинорецепторов [4]. Имеются данные о более эффективном действии бупропиона при попытке отказа от курения по сравнению с заместительной никотинотерапией [5]. Способность препарата предупреждать возрастание веса при прекращении курения достаточно кратковременна и спустя 2 года лишь на 20 % превышает эффект плацебо.

Конопля известна в течение тысячелетий. Это растение культивировалось во многих странах для получения масла и волокон. Кроме того, давно известны психотропные свойства конопли. В ней содержится более 60 каннабиноидов, главным из которых является d–9–тетрагидроканнабинол. Именно его исследования и привели к открытию ЭКБС, которая включает кроме эндоканнабиноидов их рецепторы, метаболические пути синтеза и деградации [6]. Постепенно складывается представление о физиологической роли ЭКБС.

Эндоканнабиноиды – высоколипофильные соединения, поэтому они не могут, подобно нейротрансмиттерам, депонироваться в везикулах.

Активацию ЭКБС вызывают боль и возбуждение. Эта система участвует в регуляции температуры тела, активности эндокринной системы, мышечного тонуса и артериального давления, уменьшает двигательное возбуждение, обеспечивает расслабление, подавление неприятных мыслей, стимулирует аппетит.

Регуляция поступления и усвоения пищи определяется сложным взаимодействием адипоцитов, мезолимфатической системы, гипоталамуса и ЖКТ. По–видимому, ЭКБС играет роль одного из ключевых регуляторов этого взаимодействия.

У больных с избыточным весом и курильщиков ЭКБС постоянно активируется избытком пищи и никотина. В ответ на систематическую выработку эндоканнабиноидов в ЦНС – на уровне гипоталамуса и дугообразного ядра – происходят патологическая активация аппетита и повышение потребности в никотине. На периферии в клетках жировой ткани активируются процессы липогенеза.

В эксперименте на грызунах ожирение вызывало постоянную активацию ЭКБС с повышением содержания эндоканнабиноидов на уровне гипоталамуса и мезолимбических структур, а в периферических тканях – активацию адипоцитов, что приводило к избыточному приему пищи и активному липогенезу.

В культуре адипоцитов, стимулированных эндоканнабиноидами, отмечались активный липогенез и снижение уровня адипонектина. Блокада эндоканнабиноидных рецепторов возвращала липогенез к исходному уровню, и уровень адипонектина повышался.

Постоянная активация ЭКБС вызывалась также длительным назначением никотина, причем местом реализации эффекта в ЦНС было дугообразное ядро. Выброс дофамина в ответ на очередную дозу никотина был фактором, обусловливающим устойчивую потребность в этом веществе.

Римонабант – первый антагонист каннабиноидных рецепторов

Максимальная концентрация римонабанта в плазме крови наблюдается через 1–3 часа после приема. Системное действие препарата в целом возрастает с увеличением дозировки. Период полувыведения колеблется от 6 до 10 дней у молодых лиц и увеличивается до 15 дней у полных и пожилых людей. Римонабант хорошо переносится в дозах до 300 мг (в качестве нагрузочной) и до 60 мг (в качестве поддерживающей).

Метаболизм римонабанта происходит с участием CYP3A4. Значимых взаимодействий римонабанта с часто назначаемыми лекарственными средствами (статины, антидиабетические препараты, оральные контрацептивы, варфарин, дигоксин) не зарегистрировано. Следует, однако, отметить, что эти данные получены в исследованиях у здоровых добровольцев. У больных такие взаимодействия специально не изучались [8].

Клинические исследования римонабанта

Римонабант активно изучался и продолжает изучаться в большом количестве доклинических и клинических исследований. В коротких исследованиях II фазы применение римонабанта в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней вело к уменьшению аппетита.

К настоящему моменту опубликованы результаты шести многоцентровых исследований римонабанта, относящихся к III фазе: RIO–Lipids, RIO–Europe, RIO–NA, RIO–Diabetes, STRATUS–US, STRATUS–WW. Кроме того, продолжаются исследования STRADIVARIUS и Rimonabant to Reduce Alcohol Consumption.

Программа исследований III фазы RIO (Rimonabant In Obesity/ Overweight) объединила ряд проектов с участием 6600 пациентов (табл. 3). Во всех исследованиях препарат (20 мг/сут) или плацебо назначались совместно с гипокалорийной диетой.

В исследовании RIO–Lipids [9] приняли участие 1036 пациентов с избыточным весом или ожирением (ИМТ 27–40 кг/м 2 ) и сопутствующими нарушениями липидного спектра: повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и/или повышенное отношение уровня общего холестерина к уровню липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Участники были распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.

В исследование RIO–Europe [10] были включены 1507 больных с избытком веса или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м 2 или ≥ 27 кг/м 2 при наличии сопутствующей патологии в виде нарушений липидного спектра, АГ) и распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.

В обеих работах были получены сходные результаты: снижение веса и окружности талии, повышение уровня ЛПВП, снижение концентрации ТГ при применении римонабанта в дозе 20 мг (табл. 3). Согласно статистическому анализу, положительное влияние на ТГ и ЛПВП не зависело напрямую от степени потери веса. Кроме того, в обоих исследованиях отмечено повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня глюкозы под влиянием приема римонабанта в дозе 20 мг. В исследовании RIO–Lipids под влиянием римонабанта наблюдалось статистически значимое повышение уровня адипонектина, а также снижение уровня лептина и С–реактивного белка.

Особенностью исследования RIO–Diabetes было включение в него 1045 больных СД типа 2. В течение как минимум 6 последних месяцев пациенты принимали гипогликемические препараты: 2/3 – метформин, остальные – производные сульфонилмочевины.

На фоне приема 20 мг римонабанта отмечалось снижение HbA_1C на 0,6 %, тогда как в группе плацебо он увеличился на 0,1 %. Таким образом, разница составила 0,7 %. Согласно статистическому анализу, уменьшение HbA_1C на 0,3 % связано со снижением веса, однако 0,4 %–ное уменьшение этого показателя достигается благодаря приему препарата.

У 52,7 % больных, принимавших римонабант в дозе 20 мг в течение года, уровень HbA_1C был ниже 7 % (целевой уровень по рекомендациям Американской диабетической ассоциации), в то время как в группе плацебо число таких пациентов составляло 26,8 %. Частота выявления метаболического синдрома (МС) после года терапии римонабантом в дозе 20 мг уменьшилась с 79 до 64 % (в группе плацебо – до 73 %).

В исследование RIO–NA [11] вошли лица старше 18 лет, критериями включения были: ИМТ ≥ 30 кг/м 2 или ≥ 27 кг/м 2 при наличии сопутствующей патологии; стабильность веса (колебания ≤ 5 кг в течение последних 3 месяцев); следование диетическим рекомендациям в ходе подготовительного этапа на фоне приема плацебо; отсутствие СД. Особенности включенных пациентов:

Целью исследования в течение первого года было сравнение двух доз (5 мг и 20 мг) римонабанта с плацебо и между собой.

После недельного скриннингового периода всем пациентам в течение 4 недель назначалась гипокалорийная диета, а также плацебо слепым методом. Далее пациенты рандомизировались в три группы: плацебо, римонабант 5 мг и римонабант 20 мг в соотношении 1 : 2 : 2, и получали данную терапию в течение года.

В последующем пациенты, принимавшие римонабант, были повторно рандомизированы и либо продолжали прием той же дозы препарата, либо начинали принимать плацебо. Группа, принимавшая плацебо в течение первого года, продолжала его прием на протяжении второго года.

Основными критериями оценки были абсолютное изменение веса в течение года и профилактика повторного набора веса после рерандомизации на втором году исследования. Кроме того, регистрировали потерю веса (> 5 %, > 10 %) на фоне приема препарата, окружность талии, изменение параметров метаболизма (ЛПВП, ТГ, уровень инсулина натощак), выраженность МС.

Снижение веса в группе, принимавшей римонабант, спустя год было достоверно более выражено по сравнению с плацебо. Эти данные были сопоставимы с полученными в предыдущих исследованиях (RIO–Lipids, RIO–Europe).

Уровни ЛПВП и ТГ были вторичными конечными точками исследования. Спустя год был отмечен позитивный эффект в группе римонабанта 20 мг, причем он наблюдался независимо от уровня снижения веса.

В группе пациентов, принимавших римонабант в дозе 20 мг, отмечалось снижение уровня инсулина натощак в среднем на 2,8 мМЕ/л и инсулинорезистентности на 0,8 %. Согласно статистическому анализу, этот эффект также не зависел от степени снижения веса. Клинические проявления МС в соответствии с критериями NCEP ATP III достоверно уменьшались в группе пациентов, принимавших римонабант 20 мг, с 34,8 до 21,1 % (р

Источник

Диетресса Таблетки, 100 шт, для рассасывания

Через механизмы аллостерической модуляции препарат сенситизи.
Инструкция

Показания к применению

Длительная терапия пациентов с избыточной массой тела или ожирением I-II степени (индекс массы тела более 25 кг/м2) в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Диетресса не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18-ти лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности для этого возраста.

Инструкция

Состав

Описание

Диетресса – препарат для длительной терапии пациентов с избыточной массой тела или ожирением 1 степени. Действует на пищевой центр в гипоталамусе. В сочетании с гипокалорийной диетой, Диетресса способствует снижению массы тела, уменьшая чувство голода и повышая чувство насыщения при употреблении небольшой порции низкокалорийной пищи. Диетресса снимает психологическое напряжение в период изменения пищевого поведения. Препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости.
Рекомендуемая схема приема: 6 таблеток в день по 1-2 таблетки, за 15-30 минут до еды держать во рту до полного растворения. Принимать длительно – до трех месяцев. При необходимости курс может быть возобновлён.
С более полной информацией можно ознакомиться в инструкции по применению препарата Диетресса.

Фармакологические свойства

Через механизмы аллостерической модуляции препарат сенситизирует каннабиноидный рецептор I типа, что сопровождается повышением его чувствительности к эндогенным каннабиноидным нейропептидам. Вследствие этого нормализуется эндоканнабиноидная регуляция мезолимбической системы, в том числе пищевого центра в гипоталамусе.
Экспериментально показано, что при введении препарата животным происходит отказ от самостимуляции латерального гипоталамуса, свидетельствующий о насыщении системы позитивного эмоционального подкрепления, уменьшении эйфоригенной значимости пищи, снижение прироста массы тела в условиях высокожировой диеты.
Прием препарата сопровождается тормозящим влиянием на процессы ожирения: уменьшением потребления пищи и снижением веса, не вызывая как тормозящего, так и стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность.
Эффект снижения веса обусловлен не только центральными, но и периферическими механизмами – за счет модуляции каннабиноидных рецепторов адипоцитов (жировых клеток), активации в них основного обмена.
Препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия.

Показания к применению

Длительная терапия пациентов с избыточной массой тела или ожирением I-II степени (индекс массы тела более 25 кг/м2) в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Диетресса не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18-ти лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности для этого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения Диетрессы у беременных и в период лактации не изучалась. При необходимости приема препарата следует учитывать соотношение риск/польза.

Способ применения и дозы

Побочное действие

При использовании препарата по указанным показаниям и в указанных дозировках побочного действия не выявлено. Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Передозировка

Случаев передозировки до настоящего времени не зарегистрировано. При случайной передозировке возможны диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата наполнителями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Случаев несовместимости с другими лекарственными средствами до настоящего времени не зарегистрировано.

Особые указания

В состав препарата входит лактозы моногидрат, в связи с чем его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы, либо при врожденной лактазной недостаточности.
Диетресса не оказывает влияния на способность управления транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами. В небольшом количестве случаев в начале курса терапии Диетрессой может наблюдаться временное (от двух до восьми суток) незначительное повышение аппетита, не вызывающее увеличения веса и не требующее отмены препарата.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Источник

Роль эндоканнабиноидной системы в развитии ожирения

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

1 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

2 Kazan State Medical University, the branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

3 Rostov Regional Clinical Hospital, Rostov-on-Don

Эндогенные каннабиноиды активируют рецепторы, чтобы вызвать биологический ответ, а затем становятся инактивированными через обратный захват белками-носителями в клеточной мембране, названной эндоканнабиноидными мембранными транспортерами (endocannabinoid membrane transporter, EMT), с последующей ферментативной деградацией. В нейронах эндогенные каннабиноиды действуют преимущественно пресинаптически, модулируя передачу других нейромедиаторов, включая γ-аминомасляную кислоту, глутамат и ацетилхолин. Эндогенные каннабиноиды быстро подвергаются деградации внутриклеточными ферментами: жирнокислотной амидгидролазой и моноглицеридной липазой. Анандамид гидролизуется в постсинаптических нейронах гидролазой амида жирной кислоты, таким образом прекращая свое действие. После активации СВ₁-рецепторов 2-АГ гидролизуется в пресинаптических нейронах моноацилглицерол-липазой. Эта ретроградная сигнализация обеспечивает механизм ингибирующей обратной связи для регуляции высвобождения нейромедиатора в головном мозге [20–25].

Микроглиальные клетки и астроциты способны продуцировать свои собственные 2-АГ или анандамид, хотя пока не ясно, участвуют ли эти эндогенные каннабиноиды в модуляции синаптической передачи.

Эндогенные каннабиноиды вызывают следующие физиологические эффекты: эйфорию, спокойствие, анальгезию, стимуляцию аппетита (при голоде уровни эндогенных каннабиноидов анандамида и 2-АГ повышаются в лимбической системе и, в меньшей степени, в гипоталамусе), контроль пищевого поведения, регуляцию передачи сигналов жировой ткани и инсулина, а также клеточного метаболизма в периферических тканях, таких как печень, поджелудочная железа, жировая ткань и скелетные мышцы [12, 13, 20–23].

Характеристика каннабиноидных рецепторов типа 1

СВ₁-рецепторы кодируются геном CNR1 и состоят из 472 аминокислот у человека (473 аминокислоты у крыс и мышей, с идентичностью последовательности аминокислот 97–99% среди этих видов). Существует также еще две изоформы этого рецептора с более коротким N-концом. Фармакологические и физиологические свойства этих изоформ изучаются. Различные варианты экспрессии этих трех изоформ были охарактеризованы на уровне мРНК в головном мозге человека, скелетных мышцах, печени и поджелудочной железе. Полноразмерные CB₁-рецепторы доминируют в головном мозге и скелетных мышцах, тогда как CB₁Rb-рецепторы (с 33 аминокислотными делециями на N-конце) демонстрируют более высокий уровень экспрессии в клетках печени и поджелудочной железы, где участвуют в метаболических процессах [20]. СВ₁-рецепторы являются наиболее широко экспрессируемыми рецепторами, сопряженными с G-белком (G protein-coupled receptors, GPCR) в головном мозге человека, они также широко представлены в периферических органах, а именно в энтеральной нервной системе, энтероэндокринных клетках, иммунных клетках и энтероцитах. Также они были идентифицированы во внутренних нейронах, внешних нейронах, таких как клеточные тела сенсорных нейронов в дорсальных корневых ганглиях и узловых ганглиях, блуждающих эфферентных нервах, а также на эпителиальных клетках (кожных нервных окончаниях первичных сенсорных нейронов, где они регулируют ноцицепцию от афферентных нервных волокон).

В центральной нервной системе (ЦНС) CB₁-рецепторы плотно распределены в моторных и лимбических областях, в областях, участвующих в передаче и модуляции боли. Области мозга с самым высоким уровнем экспрессии CB₁-рецепторов включают обонятельную луковицу, гиппокамп, базальные ганглии и мозжечок. Умеренная экспрессия CB₁-рецепторов обнаруживается в коре головного мозга, перегородке, миндалине, гипоталамусе, а также в частях ствола головного мозга и спинного мозга. Такие области, как таламус и вентральный рог спинного мозга, имеют низкую экспрессию CB₁-рецепторов. Рецепторы экспрессируются в различных субпопуляциях нейронов, а также в астроглии, олигодендроцитах, микроглии и внутриклеточных органеллах, таких как митохондрии, где они, как было показано, опосредуют синаптическую передачу. Субпопуляция CB₁-рецепторов, экспрессирующих в митохондриях, принимает прямое участие в клеточном дыхании и в вызванной деполяризацией супрессии торможения (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI) в нейронах гиппокампа. Активация CB₁-рецепторов увеличивает потребление пищи и влияет на энергетический обмен всего тела через координацию мезолимбической системы вознаграждения и пути контроля аппетита гипоталамуса. В недавних исследованиях роль митохондриальных CB₁-рецепторов была дополнительно расширена: предполагается их ассоциация с каннабиноид-индуцированным пищевым поведением в нейронах гипоталамического проопиомеланокортина, нарушение памяти в гиппокампе и нейропротекция после церебральной ишемии / реперфузионного повреждения.

Таким образом, активация CB₁-рецепторов способствует приему пищи, увеличивая обнаружение запаха через более сильную обработку его в обонятельной луковице, через нейрональные пути модулирует подвижность ЖКТ, секрецию соляной кислоты, пищеварительных ферментов, нейротрансмиттеров и гормонов, а также проницаемость кишечного эпителия (усиливается чувство голода и готовность к приему пищи, уменьшается перистальтика и задерживается опорожнение желудка).

Локализованные в печени CB₁-рецепторы также участвуют в регуляции энергетического баланса и метаболизма. В норме экспрессия CB₁-рецепторов в печени очень низкая, однако при патологических состояниях она заметно повышается, что способствует печеночной инсулинорезистентности, фиброзу и липогенезу. Аналогичным образом экспрессия CB₁-рецепторов повышается в сердечно-сосудистой системе при патологических состояниях, что, в свою очередь, способствует прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и нарушению функции сердца. Окислительный стресс, воспаление и фиброз наблюдаются в результате активации CB₁-рецепторов в кардиомиоцитах, сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках [12, 13, 20–30].

Таким образом, CB₁-рецепторы модулируют высвобождение нейромедиатора, в то время как CB₂-рецепторы в основном связаны с иммунными функциями, поэтому известны как опосредующие иммуномодулирующие действия.

Эндогенные каннабиноиды также связываются с другими рецепторами, включая транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида 1, рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, рецепторами GPR55 и GPR119. Активность эндоканнабиноидов объясняет дифференциальные эффекты некоторых каннабиноидных агонистов и фармакологических модуляторов эндоканнабиноидного тонуса.

Эндоканнабиноидная система и ожирение

Эндоканнабиноидная система играет роль в формировании нарушений пищевого поведения. Она является ключевым модулятором активности областей головного мозга, ответственных за процессы вознаграждения («гедонистическая еда») [28–32].

Также одной из функций эндоканнабиноидной системы является участие в регуляции обмена веществ. В патологических условиях повышение тонуса эндогенной каннабиноидной системы способствует развитию ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Как было описано выше, предполагается, что сигнализация эндоканнабиноидной системы эволюционно полезна для выживания в периоды дефицита продовольственных ресурсов. Также примечательно, что сигнал эндоканнабиноидной системы усиливается как при голоде, так и при избыточном питании. Этот парадокс объясняет роль эндогенной каннабиноидной системы как в инициации, так и в клинической конечной точке ожирения. При ожирении возникает ситуация перепроизводства жировыми клетками эндоканнабиноидов [28–32].

Существует положительная корреляция между количеством рецепторов в периферических тканях и степенью ожирения. Ожирение в целом ассоциировано с повышением уровня эндоканнабиноидов в плазме и жировой ткани. Было показано, что плазменный уровень 2-АГ повышен у пациентов с висцеральным ожирением и отрицательно коррелирует с чувствительностью к инсулину. Кроме того, при ожирении обнаруживается повышенный уровень как центральных, так и периферических эндоканнабиноидных рецепторов. Например, уровень эндогенных каннабиноидов и CB₁-рецепторов повышается при алиментарном ожирении. Вероятно, это обусловлено более высокой доступностью предшественников эндогенных каннабиноидов и дисфункцией их катаболизма. Считается, что экспрессия CB₁-рецепторов в мезолимбической системе напрямую связана с мотивацией потреблять пищу в ответ на вознаграждение. Например, повышение аппетита после употребления каннабиноидов, вероятно, вызвано вознаграждающим действием потребляемой пищи и является результатом чрезмерной дофаминергической передачи. Именно поэтому у людей с ожирением вероятность развития депрессии выше, чем у обладателей нормальных показателей массы тела, что значительно ухудшает прогноз и снижает качество их жизни [33–36].

Представленные данные показывают тесную взаимо­связь между ожирением и одновременной гиперактивацией эндоканнабиноидной системы. Преувеличенный эндоканнабиноидный тонус может играть определенную роль в развитии или поддержании ожирения. Гиперактивация эндоканнабиноидной системы проявляется на уровне гипоталамуса и периферических тканей, включая гепатоциты и адипоциты.

Следовательно, современное представление об активности эндоканнабиноидной системы у лиц, страдающих ожирением, является следующим: ожирение связано со специфическими для жировой ткани изменениями в экспрессии генов, способствующими увеличению синтеза эндогенных каннабиноидов и снижению деградации эндогенных каннабиноидов, но потребление жиров с пищей не является медиатором этих изменений. Именно поэтому возникает необходимость не только в коррекции рациона, но и в применении лекарственных препаратов, воздействующих на СВ₁-рецепторы [25–36].

Таким образом, активация CB₁-рецепторов может контролировать аппетит через гипоталамус в ЦНС и регулировать энергетический баланс и потребление пищи в ЖКТ. Установлено, что СВ₁-рецепторы расположены как в ЦНС (в гиппокампе, базальных ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), так и на периферии (в клетках жировой ткани, ЖКТ, скелетной мускулатуре и др.).

Антагонисты СВ₁-рецепторов эффективны при ожирении за счет воздействия не только на центральные, но и на периферические СВ₁-рецепторы. Установлено, что при блокаде СВ₁-рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита, в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности [37, 38].

Доклинические исследования и клинический опыт применения аффинно очищенных антител к CB₁-рецепторам в лечении ожирения

В ряде доклинических исследований показана способность препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысокие разведения) к CB₁-рецепторам (анти-CB₁) снижать прирост массы тела мышей, находящихся на высококалорийной диете, описаны возможные механизмы действия препарата. В токсикологических исследованиях изучена его безопасность, доказано отсутствие наркогенного потенциала. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы под влиянием препарата (за счет воздействия как на центральные, так и на периферические рецепторы) оказывает регулирующее влияние на обмен веществ, а также на пищевое поведение, способствуя снижению массы тела у пациентов с ожирением [39–41].

Действуя на СВ₁-рецепторы в ЦНС, препарат приводит к нормализации эндоканнабиноидной регуляции мезолимбической системы и гипоталамуса, что позволяет регулировать пищевое поведение. Кроме того, воздействуя на СВ₁-рецепторы в периферических тканях (жировая ткань, печень, скелетная мускулатура, ткани поджелудочной железы и т. п.), препарат способствует активации основного обмена в тканях. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы позволяет регулировать обменные процессы, пищевое поведение, что клинически выражается в снижении массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением [42].

Применение антител к CB₁-рецепторам сопровождается уменьшением потребления пищи и снижением веса, не вызывая ни тормозящего, ни стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность. Препарат хорошо переносится: отмечено отсутствие побочных действий со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при длительном (2–3 мес.) применении, препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия, а также влияния на способность к управлению транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами [39–42].

Способность препарата Диетресса снижать выраженность чувства голода и изменять пищевое поведение была показана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 146 амбулаторных пациентов старше 18 лет с избыточной массой тела и ожирением. Оценивали способность исследуемого препарата снижать интенсивность чувства голода, а также определяли долю пациентов с избыточной массой тела и ожирением I и II степени, у которых масса тела снизилась на 5% и более от исходной через 3 мес. лечения. В окончательный анализ включили 80 пациентов с ожирением I (индекс массы тела (ИМТ) 30,0–34,9; n=37) и II (ИМТ 35,0–39,9; n=43) степени. Интенсивность чувства голода у пациентов, которые получали исследуемый препарат, уменьшалась уже в 1-й мес. терапии, причем данный эффект сохранялся в течение последующего периода наблюдения. Через 10 нед. в группе исследуемого препарата доля похудевших пациентов с ожирением I степени составила 41%, через 12 нед. — 47%, тогда как в группе плацебо данные показатели были статистически значимо ниже и равнялись 10 и 15% соответственно (p Литература

Только для зарегистрированных пользователей

Источник