антитела к рецепторам ттг не обнаружены что это значит
Болезнь Грейвса, гипертиреоз
Диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь Грейвса-Базедова) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойкой патологической гиперсекрецией гормонов щитовидной железы и, как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой (ЩЖ).
Зоб – патологическое увеличение ЩЖ, без уточнения ее функционального состояния. Нормальный объем ЩЖ, определяемый с помощью УЗИ, у мужчин не должен превышать 25 мл, у женщин 18 мл. Пальпация ЩЖ, являясь основным методом клинического исследования ЩЖ, не позволяет определить ее объем и самостоятельного значения для диагностики зоба не имеет.
Тиреотоксикоз – это не болезнь, а клинический синдром, вызванный стойкой патологической гиперсекрецией гормонов щитовидной железы. Термин гипертиреоз означает повышение функциональной активности щитовидной железы, которая может быть патологическим (тиреотоксикоз) и физиологическим (например при беременности). Тяжесть тиреотоксикоза оценивают по клинической картине и наличию осложнений, связанных с заболеванием (мерцательная аритмия, дистрофические изменения внутренних органов, тиреотоксический психоз и т.д.).
Причиной ДТЗ является дефект иммунной системы, приводящей к образованию антител, которые стимулируют продукцию избыточного количества гормонов щитовидной железы.
Антитела – это белки, которые вырабатывают клетки иммунной системы – лимфоциты. Эти антитела способны соединяться с рецепторами ТТГ (гормон, который в норме регулирует функцию ЩЖ) и, как волк в овечьей шкуре, бесконтрольно стимулировать выработку тиреоидных гормонов. Щитовидная железа просто «не понимает», кто ее стимулирует. Отсюда они получили название – антитела к рецепторам ТТГ (АТрТТГ).
У 50% родственников пациента ДТЗ выявляют циркулирующие антитела. Иногда встречается сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями (хронической надпочечниковой недостаточностью, сахарным диабетом 1 типа и т.д.). Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин. Как правило, ДТЗ манифестирует в молодом и среднем возрасте.
Клиническая картина
Глазные симптомы тиреотоксикоза принципиально отличать от самостоятельного заболевания эндокринной офтальмопатии.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — поражение периорбитальных тканей аутоиммунного генеза, в 95% случаев сочетающееся с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ), клинически проявляющееся дистрофическими изменениями глазодвигательных мышц (ГДМ) и других структур глаза.
Антитела к рецепторам ТТГ (АТрТТГ) имеют несколько функционально и иммунологически различных субпопуляций. АТрТТГ могут вызывать иммунное воспаление и отек ретробульбарной клетчатки, что приводит к уменьшению объема полости глазницы с развитию экзофтальма (пучеглазия) и дистрофии глазодвигательных мышц.
ЭОП начинается постепенно, часто с одной стороны. Начальные симптомы: чувство давления за глазными яблоками, повышенная светочувствительность, ощущение инородного тела, «песка в глазах». Далее симптоматика нарастает.
Диагностика
Лечение
Медикаментозная терапия.
Тионамиды мерказолил (метимазол, тиамазол) и пропилтиоурацил (пропицил) тормозят ряд процессов в щитовидной железе, что приводит к блокаде синтеза и освобождения тиреоидных гормонов.
Мерказолил назначается под еженедельным, а в дальнейшем ежемесячным контролем уровня лейкоцитов крови. По мере постепенного уменьшения симптоматики доза мерказолила также постепенно снижается до поддерживающей, которая принимается 16-18 месяцев (у детей 2 года).
Длительная терапия одновременно мерказолилом и левотироксином известна как схема «блокируй и замещай». Мерказолил в данном случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а левотироксин поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии мерказолилом развивается медикаментозный гипотиреоз). Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет порядка 40%.
Тяжелыми, но редкими ( 131 I: послеоперационный рецидив ДТЗ, пожилой возраст, сопутствующая патология, делающая нежелательным или исключающая назначение тиреостатиков и/или проведение операции, отказ пациента от оперативного лечения. Первичный гипотиреоз, который может развиться после резекции ЩЖ и развивается практически у всех пациентов после терапии радиоактивным йодом в современных условиях при возможности назначения заместительной терапии L-тироксином следует считать не осложнением, а исходом лечения. В Европе и, особенно в США показания для терапии радиоактивным йодом значительно шире, чем в России. Она считается методом первого выбора у пациентов старше 35 лет (у женщин не планирующих беременность), поскольку эффективно (быстро купирует симптомы тиреотоксикоза, рецидивы крайне редки), недорого (по сравнению с длительными курсами терапии тиреостатиками и другими препаратами, оперативное лечение), безопасно (лучевая нагрузка минимальна; тяжелые осложнения, возможные при хирургическом лечении, исключаются).
Лечение эндокринной офтальмопатии
1. Лечение заболевания ЩЖ с поддержанием стойкого эутиреоза. Гипотиреоз и курение провоцируют прогрессирование ЭОП.
2. Местное лечение: светозащитные очки, глазные капли с дексаметазоном.
3. Глюкокортикоиды (ГК) начиная со 2 степени ЭОП. Глюкокортикоиды назначают по специальной схеме с постепенным снижением дозы на протяжении 3 месяцев. При тяжелой, быстропрогрессирующей ЭОП лечение начинают с курса пульс-терапии – преднизолон вводится внутривенно в большой дозе на протяжении 3 дней с последующим переходом на пероральные препараты. В случае резистентной к терапии ГК ЭОП, в единичных случаях, показано назначение цитостатических препаратов.
4. Рентгенотерапия на область орбиты при резистентности к терапии ГК, в сочетании с ней, при рецидивах ЭОП после отмены ГК.
5. Хирургическая декомпрессия глазницы с удалением ретробульбарной клетчатки, а при необходимости костных стенок глазницы.
6. Косметические операции на глазном яблоке с целью коррекции экзофтальма и косоглазия, развивающихся в результате фиброза ГДМ.
Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике
Thyroid international 3 – 2003
Альдо Пинкера, Михель Мариньо, Эмилио Фиорэ
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания и комментарии переводчика отмечены *)
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ АНТИТЕЛ
К ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
Определение уровня антител к ЩЖ является быстрым, достаточно чувствительным и вполне надежным методом диагностики её аутоиммунных заболеваний, а в ряде случаев, в частности при болезни Грейвса (БГ), оно может помочь оценить прогноз консервативной терапии. Далее мы кратко опишем наиболее значимые для клинической практики аутоантигены ЩЖ.
АНТИГЕНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ,
ВОВЛЕЧЕННЫЕ В АУТОИММУННЫЙ ПРОЦЕСС
К наиболее значимым по сегодняшним представлениям антигенам ЩЖ относится тиреоглобулин (ТГ), тиреоидная пероксидаза (ТПО) и рецептор к ТТГ (рТТГ) ( табл. 1 ). Недавно были описаны и другие антитела к антигенам, которые экспрессируются в ЩЖ (например, к натрий-йодидному симпортёру и мегалину), но в клинической практике они в настоящее время не используются.
Тиреоглобулин (ТГ)
ТГ – матрица для синтеза тиреоидных гормонов, представляет собой гликопротеид, состоящий из двух идентичных субъединиц с молекулярным весом по 330 кДа. Он синтезируется фолликулярными тироцитами и транспортируется в коллоид. В области апикальной мембраны тироцита происходит иодирование ТГ по тирозильным остаткам. Уровень иодирования содержащегося в коллоиде ТГ варьирует и по некоторым данным он в значительной мере может определять иммуногенные свойства ТГ, при этом более иодированный ТГ вероятно более иммуногенен [4]. В небольших количествах ТГ высвобождается из ЩЖ в кровоток, где он оказывается доступным для иммунокомпетентных клеток. Иммунизация предрасположенных линий мышей при помощи ТГ может привести к развитию у них тиреоидита и к появлению антител как к их собственному ТГ, так и к другим антигенам ЩЖ [5], что свидетельствует о том, что ТГ может иметь значение в патогенезе АИТ как аутоантиген. Иммунореактивность ТГ может подразумевать взаимодействие иммунной системы с его различными эпитопами, лишь часть из которых может иметь патогенетическое значение в развитии АИТ [6]. Обычно первичное иммунное взаимодействие с патогенетически значимым эпитопом приводит к вторичным реакциям, направленным на другие эпитопы. Аналогичный феномен характерен для иммунной реакции с ТПО.
Тиреоидная пероксидаза (АТ-ТПО)
ТПО, экспрессируется на апикальной поверхности тироцитов, где катализиует иодирование молекулы ТГ [7], кроме того, может представлять собой поверхностно-клеточный антиген, вовлекающийся в процесс комплемент-зависимой цитотоксичности [8]. Небольшие концентрации ТПО могут быть выявлены в системном кровотоке, при этом её уровень и иммуногенные свойства оказываются значительно меньше, чем у ТГ. Тем не менее, по не вполне понятным причинам, антитела против ТПО при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ встречаются чаще, чем АТ-ТГ, и являются их более чувствительным маркером [9].
Рецептор к ТТГ (рТТГ)
Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) имеют прямое и основное патогенетическое значение при болезни Грейвса [10]. Рецептор к ТТГ является членом семейства G-белок-сопряженных рецепторов [11]. Эти рецепторы отличает наличие семи аминокислотных последовательностей, состоящих из 20 – 25 гидрофобных остатков, образующих б-спираль, трех вариантов экстрацеллюлярных и интрацеллюлярных петель, соединяющихся в трасмембранном регионе, а также N-терминальный экстрацеллюлярный конец и C-терминальных интацеллюлярный конец. Экстрацеллюлярный домен (ЭЦД) рТТГ включает фрагмент, связывающийся с ТТГ, а трансмембранный домен обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки [12]. На поверхности тироцита экспрессируется достаточно небольшое число молекул рТТГ (100 – 10000 молекул на клетку), обладающих высокой афинностью к Gs- и Gq-субъединицам G-белка, которые активируют соответственно аденилатциклазный и фосфолипазный каскады [13]. Каскад аденилатциклаза-цАМФ реализует эффекты ТТГ на захват йода, синтез ТПО и ТГ, а также секрецию гормонов, тогда как каскад фосфолипазы-С стимулирует продукцию перекиси водорода, а также иодирование и синтез тиреоидных гормонов [13].
Табл. 1. Методы определения антител к рецептору ТТГ
Натрий-йодидный симпортер
Йод концентрируется в ЩЖ благодаря деятельности натрий-йодидного симпортера (NIS), который локализуется на базолатеральной мембране тироцитов. Ген NIS у мыши состоит из 1854 нуклеотидов, которые кодируют 618-аминокислотный мембранный белок, состоящий из 12 доменов [14]. В отличие от ТГ, ТПО и рТТГ, NIS экспрессируется не только в ЩЖ, то есть это не специфический для ЩЖ белок. Недавно был предпринят ряд исследований, направленных на поиск антител к NIS, которые бы нарушали его функцию. Несмотря на то, что некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что NIS может выступать антигенов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ [15], они достаточно противоречивы [16], в связи с чем, определение этих антител в клинической практике не используется.
Мегалин
Мегалин — мультилигандный рецептор, обнаруженный на апикальной поверхности эпителиальных клеток, в том числе на тироцитах, где он функционирует как внутриклетоный рецептор к тиреоглобулину (ТГ), обеспечивая внутриклеточный транспорт последнего [17]. Как и NIS, мегалин не является специфичным для ЩЖ белком, но антитела к нему обнаружены при её аутоиммунных заболеваниях [18], хотя их патогенетическое и клиническое значение остается не выясненным.
Антитела к рецепторам тиреотропного гормона, АТ рТТГ
Добавить в корзину
Анализ выявляет наличие гетерогенной группы иммуноглобулинов (антител) к рецепторам ТТГ мембраны тиреоцитов. В группе выделяют тиреостимулирующие и тиреоблокирующие разновидности антител к рецепторам.
Тиреостимулирующие и тиреоблокирующие антитела
Тиреостимулирующие антитела повышают поглощение йода и синтез тиреоглобулина, стимулируют синтез Т4 и Т3, запуская механизм развития тиреотоксикоза. Одновременно происходит увеличение объема щитовидной железы и развитие диффузного токсического зоба (болезнь Грейвса). У 85% пациентов с этим заболеванием выявляют тиреостимулирующие антитела, которые используют в качестве диагностического и прогностического маркера. Исчезновение антител при приеме антитиреоидных средств позволяет ожидать стойкой ремиссии тиреотоксикоза после их отмены.
Тиреоблокирующие антитела препятствуют связыванию ТТГ с рецепторами и могут подавлять секрецию Т4 и Т3, приводя к гипотиреозу без зоба. В крови примерно у 25% пациентов с болезнью Грейвса одновременно циркулируют и блокирующие и стимулирующие АТ рТТГ. Такая гетерогенность антител ведет к тому, что их уровень не всегда коррелирует с выраженностью тиреотоксикоза при болезни Грейвса.
Повышение уровня АТ рТТГ характерно для диффузного токсического зоба, тиреоидита Хошимото, подострого тиреоидита. При наличии АТ рТТГ на фоне болезни Грейвса или аутоиммунного тиреоидита рекомендовано проводить дополнительную лабораторную диагностику в связи с частым сочетанием с другими аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, пернициозной анемией, системной красной волчанкой).
Показания к назначению:
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К АНАЛИЗАМ КРОВИ
Кровь берется из вены. Необходимо соблюдать общие рекомендации:
Не нужно бояться хронического аутоимунного тиреоидита
В практике эндокринолога существует 2 страшилки: гормоны и хронический аутоимунный тироидит (ХАИТ). И если гормоны бывают разные, среди них могут попасться те, которых опасаться следует, то опасность ХАИТа явно переоценена.
Что такое ХАИТ? Это выработка организмом антител к своей щитовидной железе. Антитела долгое время атакуют ни в чём неповинный орган и очень часто могут уничтожить его совсем. Страшно.
Первый кошмар, с которым сталкиваются пациенты – повышение антител к тиреопероксидазе (ТПО). Причём, нормальные значения антител очень низкие (обычно до 6 ед), на этом фоне даже 30 ед кажутся кошмаром. Между тем, изолированное повышение антител к ТПО (т.е. если уровень гормонов ТТГ, Т4 свободного и Т3 свободного находятся в пределах нормы), ещё не повод для лечения.
С антителами к тиреоглобулину (ТГ) ситуация ещё интереснее: они к ХАИТу отношения сами по себе не имеют, могут подняться «за компанию». Изолированное повышение антител к тиреоглобулину (когда антитела к ТПО не повышены) диагностически значимо только при полностью удалённой щитовидной железе. В остальных ситуациях это случайная находка, скажем так «личное дело самого организма, не касающееся эндокринолога».
Второй «кошмар» ХАИТа: изменения на УЗИ. Они обычно очень красочно описываются врачами, будя разные ассоциации у пациентов. На самом деле, врачи просто описывают типичную ситуацию, которая происходит со щитовидной железой, если она в беде.
Только по УЗИ диагноз ХАИТа поставить нельзя.
Чем грозят человеку изменения щитовидной железы при ХАИТе? Ничем. В рак это состояние не перерастёт, оперировать его не надо, на другие органы не расползётся.
Когда антитела к ТПО всё-таки имеют значение?
И вот мы плавно подошли к третьему кошмару ХАИТа: пожизненная заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Звучит ужасно, но на деле это означает всего одна таблетка с утра. Ограничений и противопоказаний, в принципе, нет никаких.
Четвёртый кошмар ХАИТа – набор веса на ЗГТ. Его не будет. Вы просто заменяете натуральный гормон искусственно произведённым. К счастью, произведённым очень хорошо, поэтому организм разницу не чувствует и живёт себе дальше.
Следует отметить, что ХАИТ был впервые описан японцем Хашимото (поэтому заболевание иногда и называют тироидит Хашимото) в 1912 году, ЗГТ пациенты получают уже не менее 30-ти лет. За это время по препаратам накоплен обширный материал, подтверждающий, что они не влияют ни на продолжительность жизни, ни на её качество.
Наблюдаться с ХАИТом обязательно нужно, но кратность обследований должен определить врач индивидуально. Она зависит от нескольких причин: возраста, уровня ТТГ исходно, назначенной дозы препарата. Скажем сразу, что ежегодное УЗИ в этот список однозначно не войдёт.
Автор: Эндокринолог, кандидат медицинских наук Таныгина Наталья Ивановна.
Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике
Thyroid international 3 – 2003
Альдо Пинкера, Михель Мариньо, Эмилио Фиорэ
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания и комментарии переводчика отмечены *)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ АТ-рТТГ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Антитела, стимулирующие щитовидную железу (TSAb)
Табл. 2. Показания для определения АТ-рТТГ в клинической практике
1 Ограниченное значение; 2 Спорное показание
У большинства больных с эутиреоидной болезнью Грейвса и офтальмопатией могут быть выявлены циркулирующие АТ-рТТГ; дополнив обследование пациента МРТ орбит, диагноз может быть подтвержден. В регионах йодного дефицита определение АТ-рТТГ может помочь в дифференциальной диагностике болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ, в ситуации, когда у пациента имеет место многоузловой зоб и отсутствует эндокринная офтамопатия [33]. Хотя, в этом случае может помочь значительно более дешёвое определение уровня АТ-ТПО [34], но чувствительность и, главное, специфичность последнего исследования куда ниже.
Определение уровня АТ-рТТГ может использоваться для оценки риска рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии болезни Грейвса. Уровень TBII к концу курса имеет достаточно высокую положительную прогностическую ценность (97,5%) и специфичность (73 — 99%) [35] в плане предсказания рецидива, но отрицательная прогностическая ценность (47,3%) и чувствительность (28 — 49%) — достаточно низки [35, 36]. Таким образом, исследование уровня АТ-рТТГ является достаточно ценным предиктором рецидива тиреотоксикоза в группе пациентов (по данным научных работ), но для отдельных пациентов, т.е., в клиническое практике, он «работает» не так хорошо.
При беременности у женщин с болезнью Грейвса АТ-рТТГ в отдельных, достаточно редких случаях, за счет трансплацентарного переноса в третьем триместре, могут обусловить развитие транзиторного неонатального тиреотоксикоза [37]. Распространенность болезни Грейвса среди беременных составляет примерно 1 случай на 500 женщин, а транзиторный неонатальный гипотиреоз развивается примерно у 2% детей, рожденных ими [38]. Из этих расчетов следует, что распространенность неонального тиреотоксикоза составляет 1 случай на 250 тысяч родов. В большинстве документированных случаев неонатального тиреотоксикоза, речь шла о детях, рожденных женщинами, которым в прошлом по поводу болезни Грейвса была предпринята аблативная терапия и они на протяжении беременности получали заместительную терапию, но у них продолжали определяться высокие концентрации АТ-рТТГ. (*Это зависит от уровня медицинской помощи и подходов к лечению болезни Грейвса. В нашей стране, в отличие от стран Запада, продолжает доминировать органосохраняющая тактика хирургии болезни Грейвса и практически отсутствует возможность получения терапии 131 I. В связи с этим, надо полагать, что большая часть случаев неонатального тиреотоксикоза придется на детей, у матерей которых во время беременности имела место активная болезнь Грейвса с тиреотоксикозом. С другой стороны, к сожалению, до сих пор при болезни Грейвса выявленной во время беременности, женщин вынуждают её прерывать, вопреки принятым во всем мире подходам [В.Ф.]).
В ряде случаев, при очень высоком уровне АТ-рТТГ тиреотоксикоз может развиваться уже внутриутробно [37]. В табл. 3 перечислены те ситуации, в которых у беременных женщин с болезнью Грейвса целесообразно оценить уровень АТ-рТТГ. В большинстве случаев транзиторный неонатальный тиреотоксикоз развивается не внутриутробно, а на первой неделе жизни ребенка, что, видимо, может быть связано с тем, что часть тиреостатиков, которые в ряде случаев продолжает получать беременная, проникают через плаценту. Тяжесть неонатального тиреотоксикоза и его продолжительность зависят от уровня АТ-рТТГ у матери. Предположительный период полувыведения материнских АТ-рТТГ из организма новорожденного составляет 2 — 3 недели [39]. Самая большая продолжительность неонатального тиреотоксикоза по данным литературы составляет 2 — 3 месяца [39]. Очень редко манифестация тиреотоксикоза происходит позже — на 1 — 2 месяце жизни, что объясняется проникновением к плоду как стимулирующих, так и блокирующих АТ-рТТГ [39].
Табл. 3. Показания для определения уровня АТ-рТТГ во время беременности
* Если у женщины в прошлом достигнута стойкая ремиссия болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии, то АТ-рТТГ в третьем триместре беременности определять необходимости нет, поскольку ремиссия, развившаяся после курса тиреостатической терапии, в отличие от ситуации, когда ЩЖ удаляется, соответствует истинной иммунологической ремиссии [В.Ф.].
Антитела, блокирующие щитовидную железу (TВAb)
TBAb в ряд случаев могут определяться при атрофическом тиреоидите и очень редко при гипотиреозе в исходе гипертрофической формы АИТ. По данным разных авторов распространенность TBAb при атрофической форме АИТ составляет 10 — 75%, а при гипертрофическом АИТ — 0 — 20% [40, 41]. Высокий уровень TBAb описан у женщин, у детей которых диагностировался транзиторный неонатальный гипотиреоз [42]. Трансплацентарный перенос TBAb, приведший к транзиторному неонатальному гипотиреозу был впервые описан Matsuura N., et al. [43] у двух детей, у матери которых был гипотиреоз в исходе АИТ. После этого достаточно давнего описания, в литературе можно найти еще несколько подобных сообщений. Во всех случаях после исчезновения антител из крови новорожденного эутиреоз восстанавливался. Предположительное время полужизни TBAb в организме новорожденного составляет от 1 — 2 недель до 1 — 2 месяцев [44]. В недавнее исследование, посвященное скринингу врожденного гипотиреоза, проведенное в Северной Америке, было включено 788 новорожденных (из популяции в 1614 тысяч), у которых при скрининге был диагностирован врожденный гипотиреоз [45]. При помощи радиорецепторного анализа у всех новорожденных исследовался уровень АТ-рТТГ. В результате было показано, что распространенность неонатального гипотиреоза, индуцированного материнскими TBII составила около 2% всех случаев врожденного гипотиреоза или 1 случай на 180 тысяч родов.
Для эффективного предотвращения неонатального транзиторного гипотиреоза у женщин с гипотиреозом в исходе атрофической формы АИТ во время беременности целесообразна оценка уровня АТ-рТТГ. В исследовании, в которое были включены более 100 тысяч женщин с АИТ и их детей [46], было показано, что риск неонатального транзиторного гипотиреоза строго ассоциирован с высоким уровнем TBII (более 300 Ед/л по результатам коммерческих радиорецепторных наборов).