аспирин или варфарин что лучше

Для чего нужны оральные антикоагулянты?

Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Классификация антикоагулянтов

Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:

Антикоагулянты непрямого действия

Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).

Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.

Классификация антикоагулянтов непрямого действия

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

Показания к назначению пероральных антикоагулянтов

Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:

Аспирин Кардио или варфарин?

Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):

Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.

Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.

У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.

В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).

Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта

В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.

Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.

Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.

Источник

Ведущие кардиологи обсудили современную антикоагулянтную терапию

Материал предназначен для работников здравоохранения.

В конце сентября в Екатеринбурге в рамках Российского национального конгресса кардиологов прошла серия симпозиумов по антикоагулянтной терапии, организованных компанией Pfizer. В центре внимания были последние исследования современных лекарственных препаратов, предотвращающих эмболию и снижающих риск инсульта у пациентов с диагностированной фибрилляцией предсердий (ФП) и острым коронарным синдромом (ОКС).

На конгрессе были представлены результаты AUGUSTUS – проводившегося в 33 странах мира крупного исследования, в котором участвовали пациенты с сочетанием неклапанной фибрилляции предсердий и острым коронарным синдромом и/или чрескожным коронарным вмешательством, которым показаны антикоагулянты. Оценивалась безопасность применения апиксабана (Эликвис®) по сравнению с антагонистами витамина К (АВК) и плацебо. Исследование было спланировано с 2х2-факториальным дизайном: пациенты рандомизировались в группы приема апиксабана (стандартная доза для пациентов с ФП – 5 мг 2 раза в день) или варфарина, а также рандомизировались к приему аспирина 81 мг/сут или плацебо.

4614 пациентов (в том числе 762 из России) наблюдались в течение 6 месяцев. Первичная конечная точка исследования – частота больших и небольших клинически значимых кровотечений – была зарегистрирована у 10,5% пациентов, получавших апиксабан, и 14,7% пациентов, принимавших варфарин. Частота ишемических осложнений оказалась сопоставима в группах апиксабана и варфарина, однако, у получающих апиксабан частота инсультов была вдвое ниже, чем у принимавших варфарин. Результаты AUGUSTUS дополняют данные предыдущих исследований, демонстрирующих превосходный профиль безопасности препарата Эликвис® по сравнению с антагонистами витамина К у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Симпозиум, посвящённый антикоагулянтной терапии у пожилых коморбидных пациентов, открыл Президент Российского кардиологического общества, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» Евгений Шляхто. По окончании выступления наш корреспондент задал ему несколько вопросов

— Евгений Владимирович, как вы оцениваете текущую ситуацию в России с выявляемостью фибрилляции предсердий и дальнейшей профилактикой инсультов и эмболических осложнений?

— Я оцениваю её как позитивную. Мы понимаем, что сегодня фибрилляция предсердий относится к числу состояний, которые определяют как высокую смертность, вследствие инсульта, так и экономические расходы на лечение пациентов. Поэтому ФП должна быть в числе заболеваний, относящихся к группам высокого риска. Мы обсуждаем вопрос создания центров управления рисками, которые будут не только выявлять, но и вести регистр этих больных, сопровождать их лечение. Сейчас мы находимся в фазе реализации принятых решений.

— А как обстоят дела с обеспечением препаратами для лечения ФП?

— Этот вопрос, если вы помните, тоже многократно ставился мной – в результате в ряде регионов было принято решение о продлённом лекарственном обеспечении (12 месяцев вместо 6-ти), не только больных с ОКС, но и больных с инсультами и ФП. Сейчас пероральные антикоагулянты вошли в льготное обеспечение: с 2020 года пациенты, которые перенесли упомянутые события, будут получать бесплатную лекарственную терапию, включая инновационные антикоагулянты, на протяжении последующих двух лет. Уверен, что это послужит снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

— Сейчас одна из приоритетных задач здравоохранения во всём мире – снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По вашему мнению, насколько с этой задачей справляется Россия?

— За последнее время сделано достаточно многое: национальный проект «Здравоохранение», большая сердечно-сосудистая программа. Мы много занимаемся вопросами и первичной, и вторичной профилактики. Есть вещи, где мы еще далеки от идеала – и обеспечение современными лекарственными препаратами (как я уже говорил, ситуация изменится со следующего года), и использование всяких девайсов для сложных процедур и лечения ФП. Например, в ближайшее время мы должны в 15-20 раз увеличить количество мест, оборудованных кардиовертер-дефибриляторами. Это спасающая процедура для пациентов, перенесших инфаркт миокарда – она даёт абсолютное снижение риска смерти на 11%. Это очень высокий показатель. И расходы на это полностью оправданы.

У нас есть понимание, что вторичная профилактика в группах высокого риска – это тоже механизм снижения смертности, и перспективы тут позитивные.

— Если говорить не только об увеличении продолжительности жизни, но и об улучшении её качества – что делается в России в этой области сейчас?

— Главное для нас – доступность медицинской помощи. Всё, чем мы занимаемся сейчас в рамках нацпроекта: внедрение информатизации, искусственного интеллекта, экономичных технологий – должно в конечном счёте повысить доступность и качество первичной медицинской помощи. Потому что всё начинается всегда с первого визита в поликлинику. Позитивные изменения сейчас заметны невооружённым глазом уже многим пациентам.

— А как вы оцениваете квалификацию врачей в поликлиниках?

— Кадры – это общая проблема. Нужно успевать за современными тенденциями, внедрением новых инновационных препаратов и технологий. Не всегда выпускники готовы к практической жизни, поэтому очень важно внедрять институт наставничества, тьюторства.

Доктор медицинских наук, профессор Михаил Андреев из Екатеринбурга рассказал о случаях из повседневной врачебной практики, показывающих, что от грамотного подбора антикоагулянтных препаратов часто зависит не только здоровье пациента, но и его жизнь. Выступление завкафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики медицинского факультета РУДН, д.м.н., профессора Жанны Кобалавы было посвящено вопросу активного долголетия пациентов с ФП.

Прямые пероральные антикоагулянты не требуют контроля МНО, как в случае с варфарином, что сильно облегчает терапию пожилым пациентам, отмечали выступавшие на симпозиуме. Именно вопросам грамотного подбора препаратов для людей старшего возраста, страдающих одновременно несколькими хроническими заболеваниями, посвятил множество своих исследований профессор клинической фармакологии Хайдельбергского университета Мартин Веллинг. Более 10 лет назад он совместно с коллегами разработал систему FORTA (Fit fOR The Aged), предложив четкие критерии лекарственной терапии с учетом возраста.

Пожилые пациенты часто принимают препараты для лечения множества хронических и острых заболеваний. Коморбидность приводит к полипрагмазии, так что довольно часто специалисты не учитывают возможные взаимодействия различных комбинаций препаратов друг с другом и их совокупное влияние на эффективность лечения. Согласно исследованиям, пациенты старше 65 лет принимают в среднем 5 или более препаратов в 44% (мужчины) и 57% (женщины) случаев, а в 12% случаев – от 10 лекарственных средств. Полипрагмазия вызывает изменения фармакокинетики и фармакодинамики, а кроме того, у пожилых людей часто возникают проблемы с дозировкой лекарств.

В основе FORTA лежат принципы доказательной медицины и анализ big data из врачебной практики. Система призвана помочь увеличить эффективность лечения пожилого пациента с учётом его клинической характеристики и обезопасить его от последствий ошибок при использовании, нерегулярном приёме и неверных подборах сочетаний наиболее часто назначаемых лекарств. Все препараты разделены на несколько классов (класс FORTA) в зависимости от того, насколько они подходят пожилым пациентам:

Класс A (A-bsolutely) — рекомендуемый препарат с доказанным явным преимуществом при определении соотношения эффективность/безопасность у пожилых пациентов при данном заболевании.

Класс B (B-eneficial) — препараты с доказанной эффективностью у пожилых пациентов, но имеющие некоторые ограничения при оценке эффективности или безопасности.

Класс C (C-areful) — препараты с неоднозначным профилем эффективности/безопасности. При наличии большого числа предписанных пациенту лекарств их следует назначать с осторожностью из-за возможных побочных эффектов, либо искать альтернативу.

Класс D (D-on’t) — препараты, которые следует исключать из листа назначений пожилым людям в первую очередь; рекомендуется искать альтернативу.

В 2016 году вышел обновленный документ FORTA. Это обновление содержит список наиболее часто применяемых антикоагулянтов с оценкой риска применения у пожилых пациентов (OAC-FORTA 2016). Для пероральных антикоагулянтов, назначаемых пациентам с фибрилляцией предсердий, сейчас действует следующая классификация:

По окончании симпозиума мы поговорили с профессором Веллингом о его работе

— Каковы ваши первые впечатления от Конгресса и России в целом?

— Пока у меня было не так много времени на сбор впечатлений, но сразу могу отметить серьёзную подготовку ваших специалистов и их неподдельный интерес к нашей системе. В целом Конгресс показался мне похожим на аналогичные европейские мероприятия. С российской системой здравоохранения я не слишком знаком, но в курсе, что у вас в качестве базового антикоагулянта принято назначать варфарин, который хотя бы изучен, в то время как у нас в Германии часто выписывают препараты с клинически не доказанной эффективностью. Так что, по крайней мере, здесь вы лучше немцев!

— Давайте поговорим про FORTA. Почему вы считаете этот документ действительно важным для лечащих врачей?

— Потому что это достаточно простое, понятное для врача любой квалификации руководство к действию. Перечень препаратов, основанный на постоянном анализе огромного массива данных. И он сравнительно небольшой, в нём – только самые популярные препараты, нет необходимости включать сюда тысячи наименований.

— Как вам пришла в голову идея создания такого списка?

— Однажды я долго не мог заснуть, решая практическую задачу: как проранжировать множество препаратов по силе побочных эффектов, какую шкалу использовать? Не мог надолго удержать в голове ни один из вариантов. И тут я понял: любому врачу должно быть под силу запомнить всего 4 класса, особенно если предложить понятную мнемонику.

— На симпозиуме вы показали список препаратов, отнесённых вами к категории D. Довольно категоричная штука…

— Смотрите, этот список в первую очередь предназначен для медиков и фармацевтов, которые не имеют регулярного доступа к данным клинических исследований – ведь не во всех странах такой доступ есть. К ним приходят пациенты с самыми разными запросами, и нужно выстроить приоритеты: какое назначение будет оптимальным? Ведь никто не спрашивает врача: «Какое лекарство мне не нужно принимать?», все хотят знать, что им поможет лучше. Мы предлагаем короткий перечень препаратов, которым можно и нужно искать альтернативу в случае, если пациент пожилой и страдает несколькими хроническими заболеваниями. Это не плохие препараты, они просто не оптимальны в этом случае и можно без проблем подобрать им замену.

— Почему вы считаете, что для пожилых пациентов не применимы общие рекомендации?

— Пожилые люди – особенные во многих отношениях. Во-первых, они могут посещать по различным проблемам нескольких врачей-специалистов. Первый назначит один препарат, второй – пару других… Не задумываясь о совокупном действии. Во-вторых, с возрастом ваш организм уже не работает на полную мощность, и это нельзя не учитывать, когда вы оцениваете серьёзность возможных побочных эффектов. Поэтому нужно относиться к нему бережней.

— Есть ли способы максимально долго сохранять здоровье пожилых пациентов?

— Грамотный подбор лекарств, конечно, поможет. Но, пожалуй, это мой второй совет. А первый – по возможности поддерживать физическую активность. Конечно, это гораздо сложнее, чем просто прийти к врачу, получить рецепт и принимать таблетки, а ведь все мы хотим простых решений…

— OAC-FORTA появилась в 2016 году и учитывала данные наблюдений, собранные на тот период. За прошедшие три года появилось множество новых исследований и проведено множество испытаний препаратов. В связи с этим ваши рекомендации будут претерпевать какие-то изменения?

— Безусловно, мы будем учитывать все поступающие к нам данные и стараемся делать это как можно быстрее. Я не могу пока сказать вам, будут ли какие-то изменения в нынешнем списке – до официального его обнародования в декабре. Больших сюрпризов не ждите, но изменения – да, определённо будут.

— Что бы вы, в заключение, хотели сказать вашим российским коллегам?

— Последний раз я был в России довольно давно, и за это время очень многое здесь изменилось к лучшему. Но по продолжительности жизни Россия всё ещё уступает странам Западной Европы, куда сильнее, чем по уровню жизни. Возможно, причина во вредных привычках: не столько даже в курении, тут показатели сопоставимы с Германией, сколько в употреблении алкоголя. Если вы решите эту проблему, то продолжительность жизни в вашей стране увеличится – и тогда в России появится ещё больше пожилых людей, о которых необходимо заботиться соответственно. Скажу так: если современные лекарства помогают вам справляться с болезнями – то всё не так уж и плохо. В пожилом возрасте у вас остаётся масса возможностей, нужно использовать их по максимуму!

Источник

Аспирин или варфарин что лучше

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из основных причин высокой заболеваемости и смертности. Сердечная недостаточность (СН) сопровождается повышенной свертываемостью крови, образованием тромбов в левом желудочке (ЛЖ) и эмболиями в сосуды головного мозга [1, 2]. Кроме того, ХСН характеризуется высоким риском как внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования СН, которая может быть обусловлена нераспознанными осложнениями, связанными с атеросклерозом и тромбозом [3]. В связи с этим может представляться обоснованным прием антикоагулянтов для лечения больных с ХСН, у которых сохраняется синусовый ритм. Однако роль приема антикоагулянтов по сравнению с аспирином не была уточнена у больных с ХСН [4—6]. Результаты ранних исследований свидетельствовали о том, что применение антикоагулянтов приводит к снижению частоты развития эмболий и смертности, но у многих больных, включенных в эти исследования, имелась фибрилляция предсердий (ФП) или клинически значимый порок сердца, что затрудняет интерпретацию полученных результатов [7—9]. В ходе выполнения ретроспективного анализа данных об участниках крупных исследований, включавших больных со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, были получены противоречивые данные [10—13]. К сожалению они имеют ограниченное значение, поскольку применение антикоагулянтов в этих исследованиях не было рандомизированным или контролируемым, а данные анализировались ретроспективно в отсутствие заранее определенных или стандартизованных критериев оценки; кроме того, в эти исследования допускалось включение больных с ФП.

Несколько проспективных исследований по сравнительной оценке эффективности приема антикоагулянтов с аспирином были слишком небольшими для того, чтобы предоставить надежные данные о преимуществах применения того или иного препарата [14—16]. В ходе выполнения исследования HELAS (Heart Failure Long-Term Antithrombotic) 197 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо; при этом не отмечали статистически значимых различий между группами по частоте развития эмболий [14]. В исследовании WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) 279 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо и также не отметили статистически значимых различий между группами по комбинированному показателю общей смертности, частоты развития инсульта или инфаркта миокарда (ИМ), но частота госпитализаций была наиболее высокой при использовании аспирина [15]. Наиболее современное и крупное исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), включавшего 1587 больных, которых рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или клопидогрела и наблюдали в среднем в течение 1,9 года, было прекращено досрочно из-за трудностей набора больных [16]. Результаты этого исследования позволяли предположить снижение риска развития ишемического инсульта при использовании варфарина по сравнению с аспирином, но увеличение риска госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе аспирина по сравнению с группой варфарина. РКИ WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction) было запланировано для сравнения эффективности и безопасности приема варфарина по сравнению с аспирином у существенно большего числа больных с использованием двойного слепого метода [17].

Цель исследования

Сравнить эффективность и безопасность приема варфарина по сравнению с аспирином у больных с ХСН на фоне сниженной ФВ ЛЖ (менее 35%) и нормальным синусовым ритмом.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированно двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; средняя продолжительность наблюдения 3,5±1,8 года.

Больные

В исследование включали больных 18 лет или старше с нормальным синусовым ритмом в отсутствие противопоказаний к применению варфарина, у которых ФВ ЛЖ составляла 35% или менее по данным количественной эхокардиографии — ЭхоКГ (или при индексе нарушения локальной сократимости — ИНЛС 1,2 и менее) или по данным радиоизотопной), или контрастной вентрикулографии, выполненных в течение 3 мес до рандомизации. В исследование не включали больных, у которых были четкие показания к приему варфарина или аспирина. Допускалось включение в исследование больных, у которых СН соответствовала любому функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), но больные с ХСН, соответствующей I ФК, могли составлять не более 20% от общего числа прошедших рандомизацию. К дополнительным критериям включения относилась оценка по модифицированной шкале Ранкина 4 балла или менее (диапазон оценок по этой шкале от 0 до 6 баллов; причем более высокой оценке соответствует более выраженная инвалидность), а также предполагаемая терапия b-блокатором, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (или при неприемлемых побочных эффектах ингибиторов АПФ — прием блокаторов рецепторов ангиотензина II) или гидралазином в сочетании с нитратами.

Больных не включали в исследование, если у них был высокий риск развития эмболий из полостей сердца, например, обусловленный ФП, наличием имплантированных механических клапанных протезов, эндокардитом или внутрисердечными тромбами как свободно перемещающихся, так и прикрепленных на ножке. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Вмешательство

В соответствии с протоколом двойного слепого двойного плацебо-контролируемого исследования больных распределяли в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к аспирину (группа варфарина), а также в группу приема аспирина в сочетании с плацебо к варфарину (группа аспирина). В центре статистического анализа имитировали правдоподобные результаты международного нормализованного отношения (МНО) для больных группы аспирина; эти результаты предоставлялись в исследовательские центры вместе с реальными результатами МНО для больных группы варфарина, благодаря чему всех больных обследовали так, как если бы все они получали варфарин.

С целью оценки степени соблюдения предписанного режима терапии и достижения оптимального МНО с больными ежемесячно связывались по телефону или контактировали непосредственно при любом посещении ими исследовательского центра для определения уровня МНО. Кроме того, больных обследовали 1 раз в 3 мес с использованием только клинических методов и 1 раз в год более подробно. Все результаты обследования вводили в электронную базу данных, располагавшуюся на соответствующем сайте в Интернете, которая была разработана в центре статистического анализа.

Критерии оценки/Клинические исходы

Тяжелое кровотечение диагностировали при кровоизлиянии в головной или спинной мозг, эпидурального, субдурального, субарахноидального кровотечения, или при кровоизлиянии в сетчатку; в случае развития любых других кровотечений, которые обусловливали снижение концентрации гемоглобина в крови более чем на 2 г/л в течение 48 ч или необходимость переливания 2 доз цельной крови или более, а также госпитализации или хирургического вмешательства. Незначительные кровотечения диагностировали во всех случаях развития кровотечений, которые не соответствовали критериям тяжелого кровотечения.

Методы статистического анализа

Исходная предполагаемая выборка включала 2860 больных, что обеспечивало 89% статистическую мощность исследования для проверки основной нулевой гипотезы, которую должны были оценивать исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение, с использованием лог-рангового критерия и при двусторонней вероятности ошибки I типа, равной 5, при допущении о возможном снижении отношения риска на 17,82% в каждой группе по сравнению с другой, а также с учетом применения или неприменения β-блокаторов и возможного прекращения приема исследуемых препаратов, прекращения участия в исследовании или перехода на прием другого исследуемого препарата (например, при развитии ФП). В 2009 г. в связи с медленным темпом включения больных в исследование было принято решение о прекращении включения в 2010 г. и увеличении продолжительности периода наблюдения с 5 до 6 лет, что приводило к уменьшению предполагаемой выборки до 2303 больных и снижению статистической мощности исследования до 65%. Окончательная выборка, достигающая 2305 больных, обеспечивала развитие достаточного числа развивающихся в ходе выполнения исследования неблагоприятных клинических исходов для обеспечения 69% статистической мощности в целях проверки основной нулевой гипотезы и 83% статистической мощности в целях проверки главной дополнительной нулевой гипотезы. Обе такие гипотезы были заранее определены и проверялись исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, с использованием двустороннего уровня α=0,05. При проверке основной нулевой гипотезы для сравнения кумулятивных кривых частоты развития неблагоприятных исходов предполагалось проводить статистический анализ с помощью лог-рангового критерия, если кривые выживаемости не нарушали допущения о пропорциональности рисков, и с помощью модели Кокса с использованием изменяющихся со временем отношений рисков, если такое допущение нарушалось. Поскольку кривые выживаемости пересекались, были представлены результаты анализа основного показателя, которые выполняли с помощью лог-рангового критерия, а не результаты анализа главного дополнительного показателя, который выполнялся с помощью модели Кокса, что отражало отношения рисков как линейную функцию продолжительности наблюдения за больными. Запланированный промежуточный анализ проводили в соответствии с методом Haybittle и Peto с использованием консервативных границ для прекращения исследования для z-шкал промежуточного анализа, выполненного с помощью лог-рангового критерия, которые должны были превышать значение ±3,2905 (сто соответствовало номинальному значению двустороннего p=0,001). Учитывая, что в ходе такого анализа, ошибка I типа была очень небольшой, сообщалось только о нестандартизованных значениях p. Отношения рисков отдельных компонентов изучаемых комбинированных показателей рассчитывали с помощью моделей пропорциональных рисков развития определенных исходов как с использованием зависимых от времени коэффициентов, так и без использования их, в зависимости от их статистической значимости при уровне α=0,05. С целью облегчения сопоставления в целом рисков и пользы, связанных с применением исследуемых препаратов, выполняли ретроспективный анализ безопасности путем добавления частоты развития внутричерепного кровоизлияния к основному показателю.

Результаты

В период с октября 2002 г. по январь 2010 г. в целом в исследование были включены 2305 больных (в том числе, в центрах, расположенных в США и Канаде, было включено 1119 больных, а в центрах, расположенных в Европе и Аргентине — 1186 больных). Средняя продолжительность периода наблюдения за больными достигала 3,5±1,8 года, а общий объем наблюдения — 8225 человеко-лет. Клинические и демографические характеристики больных представлены в таблице. У 97,0 больных были получены данные о том, живы ли они. В целом 34 (1,5%) больных отказались от продолжения участия в исследовании, а с 35 (1,5%) больными был потерян контакт.

В целом средняя ФВ ЛЖ у включенных в исследование больных составляла 24,7±7,5% в отсутствие статистически значимых различи между группами по этому показателю. Записи ЭхоКГ 84% больных анализировали в центральной лаборатории; у 94,2% из них ФВ ЛЖ была 35% и менее или ИНЛС 1,2 и менее. Исходные результаты контрастной ангиографии, радиоизотопного сканирования или МРТ использовались для включения больных в исследование у 10,4% больных, а остальные 9,2% больных были включены в исследование на основании результатов оценки ФВ ЛЖ или ИНЛС, полученных с помощью ЭхоКГ, которая выполнялась в исследовательском центре в отсутствие подтверждения результатов в центральной лаборатории.

После 6-недельного периода подбора доз в группе варфарина продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 62,6% от общей продолжительности наблюдения (такой показатель рассчитывали с помощью модифицированного метода Rosendaal) [18], а продолжительность периода в течение которого уровень МНО был менее 2,0 или более 3,5, составляла 27,1 и 10,3% от общей продолжительности наблюдения. В группе варфарина в ходе выполнения исследования средний уровень МНО достигал 2,5±0,95.

В целом неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, развились у 622 из 2305 больных, т.е. у 27% больных: 531 больной умер, у 84 развился ишемический инсульт и у 7 — внутримозговое кровоизлияние, что составило 85,4, 13,5 и 1,1% от всех случав смерти соответственно. В группе варфарина и группе аспирина частота развития исходов, включенных в основной показатель, достигала 7,47 и 7,93 случая на 100 человеко-лет в отсутствие статистически значимых различий между группами (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,79 до 1,10; p=0,40). Результаты анализа в зависимости от времени с использованием модели Кокса свидетельствовали о том, что со временем отмечалось небольшое преимущество применения варфарина по сравнению с аспирином. Отношение риска снижалось в 0,89 раза в год (при 95% ДИ от 0,80 до 0,998; p=0,046) и достигало погранично статистической значимости к 4-му году наблюдения (отношение риска 0,76; p=0,04).

Частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина была статистически значимо выше, чем в группе аспирина — 1,78 и 0,87 случая на 100 человеко-лет (стандартизованное отношение риска 2,05 при 95% ДИ от 1,36 до 3,12; p

Источник