атипичный гус что это
Гемолитико-уремический синдром
В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, которое представляло собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, развивающимися на фоне инфекционной диареи (E. coli, Sh. dysenteriae, S. pneumoniae), и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС).
Эпидемиология
С данным синдромом должен быть знаком каждый педиатр, ведь ГУС является основной причиной развития ОПН у детей до 3-х лет. Частота возникновения ГУС у детей данного возраста составляет 2–3 случая на 10 тысяч детей. Причем в разных регионах заболеваемость типичным ГУС (тГУС) значительно варьирует (в зависимости от численности сельского населения, особенностей водоснабжения — в Аргентине и Уругвае эшерихиоз эндемичен, поэтому частота достигает 10 случаев на 100 тыс. населения в год; в более холодных регионах заболеваемость также выше — в Шотландии, по сравнению с Англией, в 2 раза выше — 3,4 vs 1,54 на 100 тыс. населения в год). Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи (более характерно для атипичного ГУС). Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (E. coli O157 длительно выделяют в стуле Shiga like toxin (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении сырой телятины, непастеризованного молока, загрязненных фруктов и овощей, контаминированной воды из колодца и водоемов, а также при неисправностях водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются не менее важными механизмами передачи этой инфекции.
Классификация
Официальной классификации ГУС нет. По причинам возникновения выделяют инфекционные и неинфекционные формы (рис. 1). К инфекционным формам ГУС относят:
К неинфекционным формам относят идиопатический ГУС, наследственный ГУС (связанный с аномалиями ADAMTS-13), лекарственно-индуцированный ГУС (прием ингибиторов mTOR или ингибиторов VEGF) и другие формы.
Рисунок 1 | Классификация ГУС
Помимо вышеописанной классификации, ГУС можно отнести к первичным тромботическим микроангиопатиям (ТМА), этиология и патогенез которых установлены:
Патогенез
Типичный ГУС
Основным фактором, инициирующим развитие тГУС, который обусловливает до 80 % от общего числа случаев заболевания, является энтерогеморрагическая кишечная палочка (E. coli, EHEC, серотип О157:Н7), синтезирующая шигаподобный токсин (веротоксин 1 и/или 2 типа). Данный штамм обладает высокой патогенностью для человека (для заражения достаточно 10 3 микроорганизмов), однако диарея развивается только в каждом 10-м случае (рис. 2).
Рисунок 2 | Патогенез тГУС, ассоциированного с EHEC
После попадания E. coli в кишечник она связывается с ворсинками подвздошной кишки и эпителиальными клетками пейеровых бляшек при помощи специального белка, вызывая в конечном итоге гибель клеток с развитием диареи, переходящей в гемоколит (его возникновение связано с веротоксином, который способен повреждать сосуды слизистой оболочки кишечника). Шигаподобный токсин (SLT, Stx), высвобождающийся из кишечника, попадает в печень, где часть его метаболизируется, а другая часть попадает в системный кровоток, вызывая повреждение эндотелия органов-мишеней (легкие, почки, головной мозг).
SLT транспортируется в крови в основном нейтрофилами, но может перемещаться по системному кровотоку и при помощи моноцитов, тромбоцитов и/или их комплексов (липополисахарид кишечной палочки связывается с тромбоцитами, вызывая их активацию и агрегацию). За счет субъединицы В Stx имеет высокое сродство к мембраносвязанным гликосфинголипидам — Gb3/Gb4-рецепторам (в 100 раз выше, чем таковое с нейтрофилами).
В связи с этим повреждение эндотелия ярко выражено в мелких сосудах почек, но не в крупных сосудах других «возможных» органов-мишеней (экспрессия рецепторов Gb на мембранах эндотелиальных клеток почечных клубочков в 50 раз выше, чем в других тканях и органах). Помимо клеток эндотелия почечных клубочков, мезангиальных клеток, подоцитов, Gb-рецепторы в большом количестве синтезируются на мембранах нейронов и глиальных клеток. После проникновения Stx (за счет А субъединицы) внутрь клетки происходит блокирование синтеза белков путем инактивации рибосомальных субъединиц (60S) с последующим апоптозом этих клеток.
Помимо этого, ЛПС, концентрация которого в крови прямо коррелирует с таковой у шига-токсина, обусловливает повышенную продукцию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 6, 8, а также фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α). Те, в свою очередь, повышают экспрессию рецепторов на мембранах связывающих их моноцитов, приводя тем самым к более выраженному токсическому эффекту Stx.
Патогенез ГУС, вызванного Shigella dysenteriae 1 типа, схож с таковым у E. coli (рис. 3, 4, 5). Однако этот тип ГУС протекает тяжелее, чем ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином E. coli. Связано это, скорее всего, с липополисахаридным эндотоксином шигелл, который путем сложного взаимодействия с рецепторами TLR4 (на мембранах клеток) и NLR 1, 2 (Nod like receptors, расположены внутриклеточно) вызывает активацию сигнального пути NF-kB, что, в свою очередь, приводит к массивному выделению интерлейкина 8, являющегося мощным хемокином для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Активированные нейтрофилы путем массивного выброса воспалительных цитокинов, помимо повышения секреции специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов, вызывают активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов, а также активацию лизосомальных ферментов, например, эластазы или α1-антитрипсина, которые также усугубляют эндотелиальное повреждение.
Рисунок 3 | Патогенез тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae
Рисунок 4 | Рецепторы TLR4 и NOD 1-2, через которые Shigella dysenteriae активирует сигнальный путь NF-kB
Рисунок 5 | Молекулярная основа патогенеза тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae
ГУС, ассоциированный со Streptococcus pneumoniae, имеет несколько другой патогенез (рис. 6). Нейраминидаза S. pneumoniae атакует ацетилнейраминовую кислоту поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков, эритроцитов и тромбоцитов, обнажая при этом T-антиген (антиген Томсена-Фриденрайха). После «открытия» этих антигенов происходит усиление продукции Ig класса M, что, в свою очередь, приводит к агглютинации тромбоцитов и эритроцитов. По сути, эндотелий почечных клубочков повреждается как напрямую, так и иммуноопосредованно.
Рисунок 6 | Патогенез тГУС, ассоциированного со Streptococcus pneumoniae
В связи с этим происходит локальное изменение реологических свойств крови. Так называемый «shear stress» (связан с различной скоростью движения слоев крови), возрастающий при повреждении эндотелиальных клеток, помимо увеличения продукции NO (связано с раздражением механорецепторов), активирующего оксидативный стресс и инициирующего апоптоз эндотелиоцитов, также приводит и к агглютинации тромбоцитов. Основным звеном этой агглютинации является фактор Виллебранда (ФВ), который обычно накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиальных клеток. Как говорилось выше, раздражение сосудистой стенки почечных клубочков путем воздействия на их стенку оксида азота, а также возрастающего касательного напряжения («shear stress») приводит к высвобождению ФВ, который способен поддерживать активацию и агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в почечных клубочках.
Атипичный ГУС
Патогенез атипичного ГУС (аГУС) разительно отличается от тГУС. В его основе лежат мутации регуляторных белков системы комплемента (чаще всего аГУС ассоциирован с мутацией комплементарного фактора Н (CFH), на втором месте располагается мембранный кофакторный протеин (MCP), тройку замыкает комплементарный фактор I (CFI)).
При активации комплемента образуется C3-конвертаза, расщепляющая C3 на малый (С3а) и большой (C3b) фрагменты, который и опсонизируется на поверхности микробной клетки и формирует мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из C5b, C6, C7, C8 и C9, что приводит к осмотическому лизису этой клетки. Для того, чтобы активированная система комплемента не уничтожила собственные клетки, на их поверхности расположены белки-регуляторы (DAF и CR1); помимо этого, часть таких белков синтезируется в печени и циркулирует в плазме крови в неактивном состоянии. К таким белкам относят комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и мембранный кофакторный протеин, закрепленный на поверхности клеток (CD46). Фактор I, главный из вышеперечисленных факторов, расщепляет C3b и C4b. Фактор Н и CD46 являются кофакторами фактора комплемента I (рис. 7). Первый из них связывается с гликозаминогликанами собственных клеток организма, отсутствующими на мембранах бактериальных клеток, а также ингибирует активность C3-конвертазы. При мутации данных регуляторных белков происходит утрата защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента (рис. 8).
Рисунок 7 | Нормальная регуляция системы комплемента
Рисунок 8 | Патогенез аГУС
Клиническая картина
В течении тГУС условно можно выделить 2 периода. Продромальный период характеризуется диареей, в ⅔ случаях диарею может сопровождать рвота. Гемоколит, характерный для тГУС, ассоциированного с шига-токсином, обычно развивается у каждого третьего больного через 2–3 дня после появления диареи.
Развернутая клиническая картина тГУС манифестирует в среднем на 5–6 день от начала диареи. Клиника крайне неспецифична. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, кожный геморрагический синдром в виде петехиальной сыпи или пурпуры, изменение цвета и уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении тГУС (чаще всего диагностируется олигоанурическая стадия ОПН, требующая немедленного диализа).
Ввиду частой гиподиагностики адекватный контроль регидратации может отсутствовать, поэтому дополнительным признаком тГУС у детей можно считать артериальную гипертензию, которая отличается упорным течением и плохо поддается терапии. После восстановления нормального диуреза может отмечаться второй подъем АД, связанный с избыточной выработкой ренина.
Поражение ЦНС в виде генерализованных судорог, нарушения сознания вплоть до комы развивается в каждом четвертом случае и характеризует тяжесть течения тГУС.
Клиника аГУС имеет ряд особенностей!
Для аГУС характерно очень раннее начало (начиная с 2 месяцев при мутации CFI, c 6 месяцев при мутации CFH). Чаще всего аГУС манифестирует неспецифическими симптомами в виде общей слабости, недомогания без предшествующей этим симптомам диареи (при ее наличии затрудняется дифференциальный диагноз с тГУС). Возможно развитие гриппоподобного синдрома. У взрослых клиника может развиваться стерто, при этом классическая триада ГУС имеет слабую выраженность. Возможно развитие неполной триады без тромбоцитопении. Также для аГУС характерен семейный характер заболевания (в 25 % случаев имеется отягощенный наследственный анамнез). Большинство пациентов имеют выраженный отечный синдром вплоть до анасарки даже при отсутствии нефротического синдрома и ОПН. Также для больных с аГУС характерна АГ, связанная с перегрузкой объемом при манифестирующей ОПН или возникающая вследствие активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани, обусловленной тромботической микроангиопатией. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита вплоть до панкреонекроза. В общем и целом клиника аГУС отличается яркой вариабельностью симптомов, что затрудняет ее своевременную диагностику (характерно рецидивирование).
Диагностика
Лабораторная диагностика как типичного, так и атипичного ГУС основана на выявлении признаков тромботической микроангиопатии:
Помимо этого, к неспецифическим признакам гемолиза эритроцитов можно отнести повышенный уровень ЛДГ, уменьшение уровня свободного гаптоглобина, гипербилирубинемию (за счет непрямой фракции). При проведении прямой пробы Кумбса результат будет отрицательным как у тГУС, так и аГУС.
Система диагностики ОПН, согласно критериям AKIN, основана на исследовании концентрации креатинина в сыворотке крови, СКФ, рассчитанной по формуле MDRD или CKD-EPI, а также на объеме мочи в течение суток. Для достоверной диагностики анурической стадии ОПН при подозрении на ГУС возможно выявление ранних признаков почечного повреждения (повышение уровня цистатина С, NGAL), а также повышения уровня калия крови выше 6 ммоль/л.
С целью подтверждения ГУС, связанного с шига-токсином, при наличии симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести:
Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем больным с характерной для ГУС клинической картиной необходимо определение активности ADAMTS-13 (менее 5 %). Для пациентов с аГУС типично снижение данного показателя, однако он в любом случае будет выше 10 % (в норме составляет 80–110 %).
Если при госпитализации больного в его анамнезе были выявлены предшествующие тромботические микроангиопатии, необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента, а также на аутоантитела к фактору Н (анти-FH-антитела). Помимо этого, необходимо проведение дифференциальной диагностики со системными заболеваниями соединительной ткани (рис. 9). Развитие характерного симптомокомплекса во время беременности требует исключения специфической акушерской патологии.
Рисунок 9 | Дифференциальная диагностика ГУС
Лечение
Клинические испытания показали, что в профилактике и лечении аГУС экулизумаб оказался более эффективен, чем плазмаферез. Однако наилучшей схемой лечения считается введение препарата на фоне проведения плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции, тем самым предотвращая развитие побочных реакций.
Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не предотвращает развитие терминальных стадий ХБП у больных с аГУС. Ее использование оправдано ввиду того, что СЗП является источником нормальных комплементарных факторов CFH и CFI. Как и в ситуации с экулизумабом, введение СЗП лучше сочетать с плазмаферезом (удаляются мутантные комплементарные факторы и анти-CFH антитела; удаление части плазмы предотвращает гиперволемию и следующую за этим острую сердечную недостаточность). Ввиду генетической детерминированности аГУС высок риск развития рецидива. Это, в свою очередь, требует проведение адекватной профилактической терапии, включающей в себя санацию очагов хронической инфекции, а также проведение своевременной вакцинопрофилактики. Трансплантация почки как метод лечения аГУС не имеет на данный момент широкой доказательной базы (описано всего 3 случая пересадки). Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок, особенно у пациентов с мутацией комплементарного фактора Н.
Консервативное лечение тГУС заключается в проведении корректной регидратационной терапии. Как говорилось выше, неспецифичность клинической картины обусловливает высокий процент гиподиагностики, в связи с чем следующая за этим попытка коррекции водно-электролитного баланса оказывает отрицательный эффект (например, перегрузка объемом приводит в итоге к развитию острой сердечной недостаточности и активации РААС (гиперренинемии) — формируется резистентная к проводимой терапии артериальная гипертензия. Использование петлевых диуретиков, например, фуросемида, не оправдано; предпочтение стоит отдавать гемодиализу (на фоне гиперкалиемии или метаболического ацидоза) ввиду того, что диализ чаще всего начинается в олигоанурической стадии ОПН. При развитии анемии тяжелой степени (Hb ниже 70 г/л) показано переливание эритроцитарной массы. Антибиотики не являются основным компонентом терапии тГУС. Однако раннее назначение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов снижает риск развития тГУС, ассоциированного с S. dysenteriae типа 1.
Источники:
Норильская межрайонная детская больница
Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения
Современные представления об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
А.В. Попа, В.И. Лифшиц, ХМ. Эмирова, Т.Ю. Абасеева, Д.В. Зверев, Т.Е. Панкратенко
В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. Несмотря на то, что с момента описания ГУС Гассером прошло более 50 лет, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются до настоящего времени недостаточно изученными и практически важными для клинической педиатрии. Исследования последнего десятилетия доказывают, что в основе механизма повреждения клеток эндотелия сосудов лежит чаще всего генетически обусловленная разбалан-сировка системы комплемента, что приводит к ее резкой активизации. Лечение атипичного ГУС остается малоэффективным. Прогноз, по-прежнему, неблагоприятен.
В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. До настоящего времени вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются недостаточно изученными и важными для клинической педиатрии.
Выделяют типичный или постдиарейный ГУС (Stx-HUS) и атипичный ГУС (аГУС; Non-Stx-HUS). Если результаты лечения типичного ГУС успешны, то последствия атипичного ГУС остаются весьма неблагоприятными [1].
Non-Stx-HUS (аГУС) относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА), при которой почки являются основной мишенью в результате массивного повреждения эндотелия сосудов. Заболевание характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) с тромбоцитопенией и почечной недостаточностью и отличается от Stx-HUS возрастом пациентов ( 5 лет). Дебют аГУС может напоминать классическую тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) — заболевание, при котором комбинация ТМА с тромбоцитопенией нередко сочетается с неврологическими симптомами, но обычно менее тяжелым поражением почек.
Развитие ТТП связывают с дефицитом протеазы фактора фон Виллебранда (ADAMTS 13), чаще в результате наличия антител, реже врожденной недостаточности энзима. Атипичный ГУС встречается в 5-10% от всех случаев ГУС, относится к тяжелым состояниям, склонным к рецидивам, с высокой летальностью и реальным риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) [2, 3].
Несмотря на многообразие классификаций ГУС, в последнее время широко используется вариант, учитывающий отношение к шига-токсину (табл. 1) [1].
Симптомокомплекс аГУС имеет мультифакториальную природу, включая различные возбудители, не продуцирующие шигатоксин, а также вирусы, лекарственные препараты, злокачественные новообразования, трансплантацию, беременность, склеродермию, волчанку, антифосфолипидный синдром. Диарея у этих пациентов встречается редко. Результаты лечения этих форм неудовлетворительны. По разным данным, аГУС в 25% случаев заканчивается летально, в 50% — развивается тХПН или необратимое поражение ЦНС 6.
Спорадическая форма аГУС, развившаяся на фоне инфекции Streptococcus pneumonia, составляет около 40% случаев non-Stx-HUS и 4,7% всех случаев ГУС у детей в США [6]. Фермент нейраминидаза, продуцируемый S. pneumonia, удаляет сиаловые кислоты с клеточных мембран и обнажает антиген Thomsen-Friedenreich, тем самым, обеспечивая воздействие на него циркулирующих IgM, что приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия [8, 9]. Это тяжелое заболевание, сопровождающееся респираторным дистресс-синдромом, тяжелыми неврологическими расстройствами, при котором летальность достигает 50% [9].
Описано развитие non-Stx-HUS, вызванное противоопухолевыми (митомицин, цисплатин, блеомицин, гемцитабин), иммуносупрессивными (циклоспорин А, такролимус, ОКТЗ, хинидин) и антитромбоцитарными (тиклопидин, клопидогель) препаратами [10].
В литературе имеются сообщения о двух видах посттрансплантационного ГУС [2, 11]. Один из них возникает у пациентов впервые (de novo), другой — с тХПН, развившейся в результате перенесенного ГУС. Причинами развития посттрансплантационного ГУС, возникшего de novo, может служить применение ингибиторов кальцинейрина или отторжение по гуморальному типу (С4Ь-поло-жительное). Эта форма ГУС после трансплантации почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и у 1% пациентов, получающих такролимус [12].
На фоне беременности при преэклапсии как осложнение могут развиться ГУС и поражение печени (HELLP-синдром), что служит показанием к экстренному родоразрешению, после которого наступает полная ремиссия [13]. Послеродовый ГУС, как правило, развивается в первые 3 месяца после родов. Летальность при этой форме составляет 50-60% [14].
Исследованиями последнего времени документально подтверждено, что аГУС связан с генетическими нарушениями системы комплемента [5] (табл. 2).
Первые сообщения в мировой литературе о роли в патогенезе аГУС третьего компонента комплемента (СЗ) при семейной и спорадической формах появились еще в 1974 г. [16, 17]. Низкий уровень СЗ отражает его повышенное потребление в микроциркуляторном русле, что подтверждается обнаружением гранулярных отложений СЗ в клубочках и артериолах [18, 19]. Четвертая фракция комплемента (С4) находится в пределах нормы [16]. Описано снижение СЗ у здоровых родственников пациентов, страдающих семейным аГУС, что свидетельствует о наличии врожденного дефекта, приводящего к повышенной активации комплемента [16].
Выделяют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный (см. рисунок) [20, 21].
Поверхностные молекулы микроорганизмов активируют эти механизмы с образованием комплексов протеаз и СЗ конвертаз, расщепляющих СЗ до СЗЬ. Классическая и лектиновая конвертазы образуются из фрагментов С2 и С4, а конвертаза альтернативного пути требует СЗ. В случаях с низким уровнем СЗ и нормальным уровнем С4, которые чаще всего встречаются у пациентов с аГУС, можно сделать вывод об альтернативном пути активации комплемента у этих больных [16].
Альтернативный путь требует непрерывного контроля активности, так как находится в состоянии постоянной аутоактивации. Последовательность протеолитических шагов, вовлекающих СЗ, факторы В и D, усиливает активацию комплемента. Активация С5 приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису клетки. Активация контролируется ингибиторными белками, фактором Н и мембрано-связанным кофакторным протеином (МСР, известного как CD46). Фактор I является сериновой протеазой, которая инактивирует СЗЬ и С4Ь с кофакторами фактором Н и С4Ь-связывающим протеином. Нарушения были описаны в генах для большинства компонентов (фактор Н — у 30% больных, CD46 — у 10-15%, фактор I — в 10% случаев, фактор В, СЗ, фактор Н-связанные белки 1-5, тромбомодулин).
В 1998 г. P.Warwicker и соавт. [22] опубликовали результаты развития аГУС в трех семьях из-за связи с кластером генов на хромосоме Iq32, кодирующих ряд регуляторных белков комплемента. Первым изученным геном этого участка хромосомы стал фактор Н (HFI) [23, 24]. Фактор Н является мультифункциональным одноцепочечным гликопротеином плазмы крови с молекулярной массой 150 кДа, играет важную роль в регуляции альтернативного пути активации комплемента. HFI служит кофактором для фактора I (FI), регулирующего деградацию вновь образованных молекул СЗЬ, и контролирует разрушение, образование и стабильность СЗЬ-конвертазы (СЗЬВЬ).
В результате вирусной или бактериальной инфекции повреждается эндотелий сосудов с активацией комплемента и образованием СЗЬ. В случае отсутствия мутации HFI превращает СЗЬ в неактивную форму iC3b. В субэндотелиальном матриксе отсутствуют регуляторы комплемента, поэтому контроль за активацией комплемента в этой структуре полностью зависит от HFI. В инактивации СЗЬ участвует и МСР, расщепляя его до iC3b под действием FI [25, 26].
Мутантный HFI обладает нормальной кофакторной активностью в жидкой фазе. Однако мутация затрагивает участок взаимодействия с полианионами на С-конце HFI, что приводит к снижению способности данного фактора к связыванию с протеогликанами на поверхности эндотелиальных клеток и в субэндотелиальном матриксе. Тем самым увеличивается количество СЗЬ, получающего доступ к поверхности эндотелиальных клеток, так что концентрация МСР становится недостаточной для адекватного контроля активности комплемента на клеточной мембране. Кроме того, СЗЬ, откладываемый на обнаженном внеклеточном матриксе, не разрушается и образует СЗ-конвертазу альтернативного пути активации комплемента, усиливающую расщепление СЗ с образованием СЗЬ [25, 26].
Тогда как большинство мутаций приводят к дефектной функции регуляторных белков, мутации с усилением функции приводят к сверхактивации этого пути (суперфактор В). Мутантный фактор В приобретает способность связываться с инактивированным СЗЬ, что дает совершенно новый функциональный iC3Bb (СЗ конвертаза). Таким образом, даже если клеткам хозяина удалось заполучить фактор I для инактивации по¬верхностных отложений СЗЬ, мутантный фактор В будет использовать инактивированный СЗЬ для дальнейшей активации комплемента, приводя к клеточному повреждению [26].
В детском возрасте встречается и так называемый DEAP-HUS (Дефицит фактор Н-связанных плазменных белков и аутоантитело позитивная форма гемолитико-уремического синдрома), ключевыми признаками которого является наличие аутоантител к фактору Н и отсутствие фактор Н-связанных белков 1 и 3, обусловленное делецией 84-kbp фрагмента хромосомы 1. Лечение этого вида ГУС основывается на снижении титра антител с использованием плазматерапии, стероидов и иммуносупрессии.
Дефицит МСР также предрасполагает к развитию аГУС. Мутации МСР приводят к снижению поверхностной экспрессии или способности связывать СЗЬ. В обоих случаях мембраносвязанный СЗЬ инактивируется малоэффективно, что вызывает недостаточное усиление образования СЗЬ и отложение его на поврежденные эндотелиальные клетки посредством образования СЗ-конвертазы [25, 26].
В последнее время описывают еще один механизм регуляции активации комплемента — это мутации гена МСР, кодирующего мембранный кофакторный белок — связанный с клеткой регулятор комплемента [27, 28]. МСР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, выполняющим функцию кофактора для FI, расщепляющего СЗЬ и С4Ь на поверхности клеток хозяина 30. В почках отмечается высокий уровень МСР, который обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков 35. По-видимому, МСР играет основную роль в защите гломерулярного эндотелия от активации СЗ. В настоящее время при аГУС изучается роль тромбомодулина-эндотелиального гликопротеина, обладающего антикоагулянтной, противовоспалительной и цитопротективной активностью.
In vitro тромбомодулин связывает СЗЬ и HFI, ингибируя активность комплемента и усиливая FI-обусловленную инактивацию СЗЬ в присутствии кофакторов — HFI и С4Ь-связывающего белка. Способствуя активации плазменной прокарбокси-пептидазы В, тромбомодулин усиливает инактивацию анафилатоксинов СЗЬ и С5а. Мутантный тромбомодулин обладает сниженной активностью к инактивации СЗЬ и в меньшей степени защищает от безудержной активации комплемента. По полученным данным, нарушение функции тромбомодулина встречается у 5% больных с аГУС [36].
ГУС клинически проявляется неиммунной МАГА, тромбоцитопенией и ОПН. Stx-HUS, как правило, развивается на исходе инфекционного гастроэнтероколита [2]. Средний промежуток времени между проникновением в организм инфекционного агента и развитием инфекционного процесса составляет от 1 до 8 суток [1, 37]. Кишечная инфекция манифестирует болями в животе, жидким водянистым стулом, часто со слизью и зеленью, в 70% случаев через 1-2 суток развивается гемоколит, более чем в 50% — повторная рвота [1, 37]. Фебрильная лихорадка встречается в 30-80% случаев.
Начало Stx-ГУС чаще всего наблюдается на фоне уменьшения степени выраженности диареи и проявляется резкой бледностью кожного покрова, петехиями, наличием пастозности, снижением объема мочи или ее полным отсутствием. Ребенок становится вялым, сонливым, резко снижается аппетит. В 25% случаев энцефалопатия проявляется клонико-тоническими судорогами, сопором, комой [1, 38, 39]. В патогенезе энцефалопатии играют важную роль одновременно несколько факторов: отек мозга, гипоксия, геморрагии.
Массивное внутрисосудистое потребление тромбоцитов может спровоцировать развитие коагулопа-тии потребления и развернутого ДВС-синдрома: гипер- или гипокоагуляция, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, повышение уровня продуктов деградации фибрина, Д-димера, замедленный фибринолиз, нарушение агрегации тромбоцитов.
В лабораторных показателях практически всегда обнаруживается анемия (Нв 40-90 г/л), тром-боцитопения ( 8 ммоль/л, креатинин >110 мкмоль/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы; в мазке периферической крови: лейкоцитоз, фрагменти-рованные эритроциты (шизоциты), анизоцитоз, пойкилоцитоз, умеренно выраженный ретикулоцитоз. Для подтверждения неиммунного характе¬ра анемии выполняется реакция Кумбса, являющаяся отрицательной при ГУС [1, 40].
Учитывая, что патоморфологической основой ГУС является ТМА, в клинической картине могут присутствовать симптомы полиорганной недостаточности: поражение поджелудочной
железы, желудочно-кишечного тракта, легких, миокарда.
Атипичный ГУС манифестирует в раннем возрасте: при мутации FI — в возрасте 2 месяцев, HFI — 6 месяцев, МСР — старше года. Провоцирующим фактором к дебюту аГУС являются инфекционные агенты, в дальнейшем рецидивы возникают у 2/з больных независимо от генетического варианта. Причем промежуток между рецидивами может колебаться от нескольких недель до нескольких лет. Экстраренальные проявления при аГУС — чаще поражение ЦНС — выявляются в 20% случаев. Клинические проявления аналогичны таковым при Stx-HUS, но исход и прогноз значительно хуже и зависят от варианта мутации.
Диагностика
Установление диагноза аГУС обычно вызывает определенные затруднения в связи с тем, что не существует достоверных клинических отличий его от типичного ГУС и ТТП. Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики пациенты с ГУС при поступлении в лечебное учреждение нуждаются в определении концентрации СЗ и фактора ADAMTS 13. В случае обнаружения дефицита фактора ADAMTS 13 в первую очередь нужно думать о ТТП. Однако нормальный уровень СЗ не исключает дисфункцию комплемента. Более чувствительным тестом является определение повышенного показателя отношения C3d/C3 в плазме крови и наличие отложения СЗ в биоптате почек [18, 19].
Для достоверной диагностики аГУС необходимо определение уровней факторов Н, I, В, D. Измерение уровня HFI в сыворотке крови позволяет выявить тех немногочисленных пациентов с мутациями HFI, вызывающими снижение уровня HFI. Снижение показателя СН50 и концентрации фактора В можно найти у некоторых, но не у всех пациентов с мутациями HFI или МСР. Второй этап состоит в поиске мутаций по генам HFI и МСР. Поиск мутаций фактора I следует проводить у пациентов с пониженным уровнем его в сыворотке крови [25, 26].
Лечение
Специфической терапии ГУС не существует. Лечение пациентов с Stx-HUS заключается в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) в тех случаях, когда она показана с целью поддержания гомеостаза и обеспечения жизненно важных функций. Параллельно проводится посиндромная терапия, включающая регуляцию водно-электролитного баланса, коррекцию коагулопатии (трансфузии свежезамороженной плазмы — СЗП, антикоагулянты), коррекцию анемии (трансфузии эритроцитов). Причем применение СЗП также не является доказанно необходимым [21].
Зато применение тромбоцитной массы с заместительной целью во всех публикациях считается
неоправданным. Доказано, что трансфузии тромбоцитов способствуют и без того высокой склонности к образованию микротромбов и усилению ишемии тканей. Особенно значительно сказывается мик-ротромбообразование на состоянии ЦНС, усиливая неврологическую симптоматику. Трансфузии тромбоцитной массы считаются оправданными только в случае сочетания выраженной тромбоци-топении с профузным кровотечением.
По поводу антибактериальной терапии в литературе существует определенная дискуссия. Одни авторы [41] сообщают об увеличении риска развития ГУС в случае применения антибиотиков для лечения инфекции, вызванной Stx-E. coli, другие [42] публикуют результаты исследований, которые подобные факты не подтверждают. Представляется рациональным внутривенное введение антибактериальных препаратов широкого спектра действия для профилактики бактериальной инфекции при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах, а также при наличии явного очага инфекции.
Неэффективным также признано внутривенное введение фибринолитиков, иммуноглобулинов, кортикостероидов, антиоксидантов и антитромбоцитарных препаратов [39] в острой фазе заболевания.
Были попытки использовать пероральный препарат SYNSORB, механизм действия которого основан на связывании шига-токсина [43]. Но проведенные клинические исследования не подтвердили достоверную эффективность этого препарата. В то же время многие авторы [44, 45] сообщают о снижении частоты развития тХПН после ГУС у детей, получавших малобелковую диету и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У этих детей отмечены уменьшение протеинурии, нормализация артериального давления и оптимизация скорости клубочковой фильтрации. В случае развития тХПН выполняется трансплантация почки. Риск развития повторного ГУС в этом случае составляет не более 10% [46].
Лечение пациентов с non-Stx-HUS отличается от лечения пациентов с типичным ГУС. Практически все источники сообщают об эффективности использования СЗП [47, 48]. Ежедневная доза СЗП колеблется от 20 до 40 мл/кг, трансфузии производятся до достижения ремиссии [2, 49]. В последнее время все большее распространение получает точка зрения об эффективности заменного плазмафереза. Многие авторы доказывают необходимость ежедневного плазмафереза длительное время [50].
В случае развития non-Stx-HUS, вызванного Streptococcus pneumonia, трансфузии СЗП противопоказаны из-за наличия в плазме взрослого человека антител против антигена Tromsen-
Friedenreich, которые утяжеляют течение процесса[1]. Если ГУС развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса необходимо отменить препарат.
Трансплантация почки в случае non-Stx-HUS малоэффективна. У 50% пациентов после трансплантации развивается ГУС в трансплантате [46]. В случае развития рецидива ГУС в трансплантате повторная трансплантация не производится.
Перспективные направления терапии
В настоящее время есть несколько направлений борьбы с ГУС. Одно из направлений — это создание препаратов, предупреждающих воздействие шига-токсина на организм. Есть сообщения об использовании в эксперименте на животных (мыши) рекомбинантных бактерий, на поверхности которых расположен рецептор к шига-токсину, связывающий токсин в кишечнике [51].
Другим перспективным направлением борьбы с ГУС является путь воздействия на систему комплемента, играющую важную роль в патогенезе ТМА. В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела против фактора С5.
Пекселизумаб и Экулизумаб блокируют активацию компонентов комплемента. Проводятся клинические испытания растворимых форм ингибитора СЗ/С5-конвертазы, рецептора комплемента I (CRI) [52].
Для варианта с дефицитом HFI разрабатывается рекомбинантный HFI, а также возможность использования донорской плазмы, богатой HFI [25].Некоторые молодые больные (около 10%) имеют аутоантитела против фактора Н, особенно при наличии предрасполагающих мутаций в других компонентах комплемента. Некоторые больные с аГУС имеют дефицит ADAMTS 13. Эти результаты привели к разработке новых рекомендаций для диагностики и лечения с использованием ингибиторов альтернативного пути активации комплемента.
В настоящее время открыты новые горизонты терапии. Моноклональные антитела против С5, экулизумаб, показали свою эффективность в некоторых случаях ГУС (Gruppo RA). Другие терапевтические стратегии, которые исследуются в настоящее время, включают концентрат фактора Н, синтетический регулятор комплемента.
Действительно, одной из важных клинических проблем является определение критериев прогноза заболевания. Так как около 50% выживших после острого периода в дальнейшем нуждаются в ЗПТ и трансплантации почки, то и прогноз в значительной степени определяется риском возврата аГУС после трансплантации. Такой риск чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (-80%), CFI и СЗ (>50%). Описаны результаты 3 трансплантаций у пациентов с мутацией CFB — у всех отмечена гибель трансплантата в результате возвратного аГУС [53]. В случае мутации МСР подобного осложнения не происходит из-за отсутствия мутированного белка в трансплантате. Поскольку CFH, CFI, CFB и СЗ синтезируются в печени, рекомендуют осуществлять комбинированную трансплантацию печени и почки или изолированную трансплантацию печени в случае отсутствия почечной недостаточности.
Атипичный ГУС — тяжелое состояние с очень высокой смертностью и большим риском развития ХПН. Наиболее эффективным методом терапии признано проведение заменного плазмафереза в начале острого периода. Некоторое улучшение результатов лечения пациентов с аГУС обусловлено активным изучением патогенеза этого тяжелого заболевания в последние годы.