ацидурия что это такое

Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей

Общая информация

Краткое описание

Союз педиатров России

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Диагностика

Метаболические кризы при пропионовой ацидурии проявляются в виде остро возникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог, прекоматозных состояний, представляющих собой угрозу жизни. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных.

Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, часто отмечается гипераммониемия, гипогликемия, обезвоживание, иногда гипергликемия.

Методами ТМС, а также газовой хроматографии масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот. При этом не наблюдается повышенного уровня метилмалоновой кислоты.

Комментарии: лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Дифференциальный диагноз

Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, биотина (в случаях, когда подтверждается чувствительность к биотину). Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В (тиамин ж (Код АТХ: А11DA), пиридоксин ж (Код АТХ: А11НA) для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.

— терапии в период метаболического криза.

Комментарии: в Приложение Г4 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия в период метаболического криза направлена на активацию связывания накапливающихся органических кислот, предотвращение острой гипераммониемии, кетоацидоза, коррекцию гипогликемии (в редких случаях гипергликемии) [1,5,6].

Источник

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия)

Статья обновлена: 2021-08-13

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) – генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное блокированием обмена пропионатов на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина. КОД МКБ-10 Е71.1

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ЭТИОЛОГИЯ, ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной кислот и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют В12-резистентную (около 1/2 случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. В12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым приступообразным течением. По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В12-зависимая форма болезни обычно имеет более позднюю манифестацию – после неонатального периода. При всех формах в период метаболического криза у детей отмечаются следующие обменные расстройства: тяжелый метаболический ацидоз, кетоз, гиперглицинемия, гипераммониемия, нейтро- и тромбоцитопения, гиперурикемия, у части больных – гипогликемия. Иногда наблюдается гипергликемия.

В крови повышается уровень пропионилкарнитина (С3), в некоторых случаях метилмалонилкарнитина C4DC и снижается содержание свободного карнитина (С0). В моче значительно повышается концентрация метилмалоновой кислоты, а также 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-nвалериановой, метиллимонной.

ДИАГНОСТИКА

Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования проводится молекулярно-генетическое исследование.

Обследованию на метилмалоновую ацидурию подлежат следующие группы детей:

— дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры больного);

— дети первых недель и месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение нескольких суток) удовлетворительного состояния появились рвота, отказ от еды, летаргия, гипотония, судороги, кома, метаболический ацидоз, кетонурия;

— дети любого возраста с повторными приступами рвоты, вялости, сонливости, гипотонии, кетоацидоза;

— дети, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепсий, нарушением мышечного тонуса

Для установления диагноза метилмалоновой ацидурии у пациентов с клиническими симптомами заболевания специфическими диагностическими тестами следует считать (сила А по Оксфордской шкале):

— количественное определение пропионилкарнитина (С3), свободного карнитина (С0), глицина в крови;

-количественное определение метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной кислот в моче;

— выявление мутаций в генах MUT, MMAA, MMAB, MCEE.Биохимические методы диагностики Методом тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) в плазме крови, в пятнах высушенной крови выявляют концентрацию аминокислот и ацилкарнитинов. При метилмалоновой ацидурии наблюдается повышение концентрации С3 (пропионилкарнитина) и С4DC (метилмалонилкарнитина).

Необходимо с большой осторожностью относится к интерпретации данных показателей, которые являются возраст-зависимыми. В ряде случаев, концентрация С3 может быть в пределах нормы, а повышается соотношение С3/С2.

Аминокислотный анализ Уровень изолейцина, валина, метионина и треонина в крови у многих пациентов может быть в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов с метилмалоновой ацидурией в крови и моче может наблюдаться повышение уровня глицина. Однако, это не является специфичным и может наблюдаться при других наследственных нарушениях обмена веществ. Наиболее важным для дифференциальной диагностики служит определение уровня гомоцистеина в крови, концентрации гомоцистина в моче.

Методом газовой хроматографии масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации метилмалоновой кислоты, а также ряда ее производных (табл. 1). По уровню метилмалоновой кислоты в моче невозможно точно установить форму заболевания, однако наиболее высокие концентрации обычно встречаются при метилмалоновой ацидурии, обусловленной мутациями в генах MUT и MMAB.

Таблица 1. Концентрация метаболитов в моче при метилмалоновой ацидурии

Также в разной степени могут повышаться другие органические кислоты и их производные: 2-метилглутаконовая, 3-кето-2-метилмасляная, метиллимонная, 3-гидроксибутират, лактат, пируват. На основании анализа органических кислот мочи возможно проведение дифференциальной диагностики с другими формами органических ацидурий. Наиболее близкой по клиническим проявлениям и по изменениям спектра ацилкарнитинов является пропионовая ацидурия, при которой не наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты в моче, а присутствуют только метаболиты пропионовой кислоты.

Можно рекомендовать после получения результатов тандемной массспектрометрии проведение простого качественного теста на присутствие метилмалоновой кислоты в моче.

На культуре кожных фибробластов возможно осуществление нагрузочных тестов, которые позволяют более точно установить форму метилмалоновой ацидурии. Поскольку эти исследования сопряжены с применением инвазивной технологии (забор культуры фибробластов), связаны с техническими трудностями (исследования проводятся лишь в единичных лабораториях мира) и работой с мечеными изотопами, с целью установления формы заболевания предпочтительным являются молекулярногенетические исследования.

Молекулярно-генетические методы диагностики

С помощью стандартных молекулярно-генетических методов проводят исследование генов, ответственных за развитие метилмалоновой ацидурии. Проведение ДНК-диагностики строго показано для пренатальной или преимплантационной диагностики. В ряде случаев, установление первичного молекулярно-генетического дефекта позволяет скорректировать тактику ведения пациента. Лечение пациентов с метилмалоновой ацидурией должно начинаться незамедлительно после подтверждения диагноза биохимическими методами.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальная диагностика проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины.

ЛЕЧЕНИЕ

Основными компонентами комплекса лечения больных служат малобелковая диетотерапия, препараты левокарнитина и витамин В12 при В12- зависимой форме. Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В, по показаниям антиконвульсантов, симптоматических средств.

Лечение детей вне периода метаболического криза

Таблица 2. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Таблица 3. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*

Таблица 4. Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидурией в зависимости от возраста

Таблица 5. Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина.

В таблице 6 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией

Таблица 6. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией

Кофакторная терапия.

Терапия левокарнитином.

С целью усиления связывания пропионового радикала и ликвидации карнитиновой недостаточности больным назначают большие дозы карнитина. Рекомендуется использовать только L-формы карнитина (элькар 30%, карнитен). Дети раннего возраста получают карнитин из расчета 100-150 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема, дети более старшего возраста – 60-80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится непрерывно.

Антибактериальная терапия.

Учитывая, что около 1/4 количества пропионатов образуются в кишечнике под влиянием функционирования местной бактериальной флоры, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия. С целью подавления активности кишечной флоры больным показаны курсы антибактериальных препаратов. Назначают ампициллин в возрастной дозе в течение 8-10 дней или метронидазол в дозе 10-15 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс повторяют.

Другие используемые лекарственные средства.

Дополнительно в комплексе лечения детей применяют глицин, который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать производные органических кислот. Суточная доза составляет 0,3-0,6 г/сут в течение 4-6 мес. Назначают витамины группы В в возрастных дозах. По показаниям используют антиконвульсанты; ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

Лечение детей в период метаболического криза

Ранними признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, могут иметь место гипогликемия (в некоторых случаях гипергликемия), гипераммониемия, обезвоживание. Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии.

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путем увеличения дозы левокарнитина, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

Таблица 8. Диетические рекомендации в период метаболического криза

Активация связывания накапливающихся органических кислот. Суточную дозу карнитина резко увеличивают до 300-400 мг/кг. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата. Цель терапии – поддержание содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений для усиления связывания накапливающихся пропионил-радикалов и их выведения из организма в виде пропионилкарнитина.

Коррекция водно-электролитных нарушений, гипераммониемии и энергетической недостаточности. Для устранения гипогидратации назначают внутривенное введение физиологического раствора, используя следующий расчет в зависимости от массы ребенка: 100 мл/кг/сут (масса 20 кг). В случае тяжелой интоксикации для лучшей элиминации накапливающихся пропионатов и метилмалоновой кислоты рекомендуется использовать метод форсированного диуреза с дополнительным введением жидкости и назначением фуросемида (лазикса) в дозе 1-3 мг/кг 1-2 раза в сутки (с интервалом не менее 6-8 час.).

С целью устранения энергетического дефицита и снижения уровня аммиака в крови проводят внутривенное введение 10%-20% раствора глюкозы из расчета 20 мл/кг с инсулином (1 Ед./8 г глюкозы). После двухчасового введения рекомендуется контроль содержания лактата и глюкозы в крови; допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорожденных и 5,5 ммоль/л – у старших детей. При уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л дополнительно для стимуляции синтеза мочевины показано введение аргинина (250-300 мг/кг) или цитруллина (350 мг/кг). Назначают фолиевую кислоту 0,1 мг/кг/сут, пиридоксин 5 мг/сут. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови. Пациентам в состоянии острого метаболического криза, при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии, для более эффективного выведения токсичных метаболитов проводят перитонеальный диализ или гемодиализ.

Контроль терапии

Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям (табл. 9). Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50-100 мг/сут в зависимости от степени дефицита.

Таблица 9. Референсные значения изолейцина, метионина, треонина и валина в плазме крови детей

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В ряде случаев (при тяжелом поражении почек, плохо корректируемых метаболических нарушениях) возникает необходимость решать вопрос о трансплантации печени и почек.

ПРОГНОЗ

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от тяжести заболевания (В12-резистентная форма mut0 отличается более ранней манифестацией, большей степенью тяжести болезни и нестабильностью течения), вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностики возможна с помощью молекулярногенетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена.

Источник: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ, Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению метилмалоновой ацидемии, Москва 2013

КOММЕНТАРИИ 0

Источник

Метилмалоновая ацидурия у детей

Общая информация

Краткое описание

Ассоциация медицинских генетиков

Клинические рекомендации: Метилмалоновая ацидурия у детей

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Диагностика

• физическая или психоэмоциональная нагрузка.

Ранними клиническими признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, могут иметь место гипогликемия (в некоторых случаях гипергликемия), гипераммониемия, обезвоживание. Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии [1,6,10,11].

Методом газовой хроматографии масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации метилмалоновой кислоты, а также ряда ее производных. Часто их высокие концентрации встречаются при метилмалоновой ацидурии, обусловленной мутациями в генах MUT и MMAB (таблица 1).

Комментарий: На культуре кожных фибробластов возможно осуществление нагрузочных тестов, которые позволяют более точно установить форму метилмалоновой ацидурии. Поскольку эти исследования сопряжены с применением инвазивной технологии (взятие культуры фибробластов), связаны с техническими трудностями (исследования проводятся лишь в единичных лабораториях мира) и работой с мечеными изотопами, с целью установления формы заболевания предпочтительным являются молекулярно-генетические исследования.

Комментарии: лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции метилмалоновой кислоты и кетоновых тел.

Комментарии: необходима всем детям с ММА для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

Комментарии: показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больным детей и их семьям.

Лечение

Консервативное лечение

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

— усиление терапии в период метаболического криза.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Более эффективно применение активных форм витамина – гидроксикобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин (кобамамид). Как правило, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов (например, до 1,2 г/кг массы). В таблице 7 приведен пример динамики экскреции метилмалоновой кислоты у больного с В₁₂-зависимой и больного с В₁₂-резистентной формами ММА после в/м введения 1 мг цианокобаламина в течение 8 дней

Комментарий: Суточная доза в среднем составляет 300-600 мг/сут в течение длительного времени (4-6 мес.), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100-10 мкмоль/л. По показаниям используют антиконвульсанты, возрастные дозы витаминов и витаминноминеральных комплексов. Ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путем увеличения дозы левокарнитина и глицина, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

Комментарий: обеспечение высококалорийного питания (таблица 8) за счет использования 5-10% декстрозыж, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5%-10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки;

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

*- адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014.

Комментарий: натрия гидрокарбонат применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) Х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Можно использовать введение соды в виде ректальных свечей. Регулярно (каждые 6-12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови. Коррекция водно-электролитных нарушений, гипераммониемии и энергетической недостаточности.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Медицинская реабилитация

Прогноз

Профилактика

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

Источник