антителозависимое усиление что это такое простыми словами
Шпаковская районная больница
Шпаковская РБ
Единый контактный номер: 8 (86553) 3-37-01
Детский телефон доверия: 8 (800) 200-01-22
Результат обследования на COVID-19: 8 (86553) 3-37-03
Петр Чумаков: «В высоких уровнях антител нет необходимости»
Нужна ли вакцинация от COVID-19? Какую вакцину предпочесть? Чем отличаются антитела, которые вырабатываются в результате болезни от тех, которые должны появиться после вакцинации? Надолго ли они вас защитят и защитят ли? Об этом – наш разговор с Петром Михайловичем Чумаковым, главным научным сотрудником Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, членом-корреспондентом РАН.
– Петр Михайлович, сегодня в нашей стране зарегистрировано уже три вакцины от новой коронавирусной инфекции. Какую из них выбрать?
– Действительно, формально у нас сейчас зарегистрированы три вакцины. Хотя «Спутник V», конечно, идет значительно впереди. Во-первых, потому что это была первая зарегистрированная вакцина, и, кроме того, за разработкой «Спутника» стоит многолетняя работа коллектива, который создает такие векторные вакцины на основе аденовируса. Вполне понятен выбор поставить на неё в качестве вакцины первого выбора. Ее можно было создать в максимально экстренном режиме, что и получилось.
В отношении двух других вакцин можно сказать следующее. ЭпиВакКорона – разработка новосибирского «Вектора», пептидная вакцина. Это новый тип вакцин, и опыт их применения пока очень мал. Эффективность их малоизвестна. Я бы сказал, что этот проект экспериментальный. Самое большое ожидание было связано с тем, что она не должна давать больших побочных эффектов. Поэтому, если она окажется эффективной, то это будет вакцина выбора для ослабленных пожилых пациентов. Но сейчас я ничего не могу сказать про эту вакцину, потому что отсутствуют какие бы то ни было данные об ее эффективности. Хочу только сказать, что общедоступные тесты на антитела, на S-белок после вакцинации в экспериментальной группе показывают отсутствие антител. При этом у «Вектора» есть собственная тест-система, которая позволяет смотреть образование антител против этих пептидов, и эта система показывает, что антитела появляются. Мне непонятно, как такое может быть, и этот вопрос требует прояснения. Поэтому я думаю, что эта вакцина еще не готова для массового применения, и на нее не стоит рассчитывать, как на спасительную вакцину, которая может оградить от заболевания.
– А что вы можете сказать о вакцине, совсем недавно зарегистрированной, которая была изготовлена в научном центре иммунобиологических препаратов, носящем имя вашего отца?
– Эта вакцина традиционного плана, включающая в себя наработку большого количества болезнетворного вируса, который после этого инактивирует определенным способом. Это так называемая «убитая» вакцина.
Такого рода вакцины наиболее часто используются, поэтому очень много надежд именно на эту неё, Ведь в отличие от «Спутника V», который вызывает образование антител только на один S-белок, хоть и самый главный, но, тем не менее, только один, Такие «убитые» вакцины вырабатывают антитела на все белки вируса. И поэтому возможно, что иммунитет после вакцинации КовиВаком будет более стойким и разносторонним. Хотя, опять же, на сегодня отсутствуют доступные данные про эту вакцину. Поэтому пока я бы рекомендовал её только как вакцину второго выбора. Я бы подождал массового применения до тех пор, пока мы не ознакомимся с ее параметрами.
– Многие думают, что импортные вакцины априори лучше отечественных. Действительно ли это так или наши вакцины ничем не уступают?
– В данном случае это клише совершенно неправомочно. Должен сказать, что вакцинология и вирусология в нашей стране всегда были на высоте. Первый вирус был открыт в России Д.И. Ивановским. Мы были впереди многих стран. Конечно, количество средств, вкладываемых в нашу науку, никак не может сравниться с тем, что происходило и происходит, например, в Америке и Европе. Тем не менее, наши ученые высоко мотивированы и прекрасно подготовлены. И мы умеем побеждать. Та же вакцина «Спутник», разработанная в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, – это плод усилий протяженностью в многие десятки лет. Такая работа началась в СССР еще в начале 70-х годов, когда изучали аденовирусы, потом из них стали делать различного рода векторы. Была разработана вакцина против лихорадки Эбола на этой платформе. Поэтому я считаю, что тут нет сомнений, все здесь сделано качественно. Результаты, опубликованные в двух статьях «Ланцета», говорят о том, что вакцина получилась.
Что касается зарубежных аналогов. Действительно, мы часто относимся с пиететом ко всему, что выходит с Запада. Но там есть тоже очень много проблем – и организационных, и медицинских.
Вот, например, вакцина «АстраЗенека» – тоже векторная, сделанная на основе обезьяньего аденовируса. Это хорошо, потому что человек с обезьяньим вирусом не сталкивается. Но, тем не менее, сейчас выясняется, что вакцина «АстраЗенека» плохо реагирует и плохо защищает от южноафриканского варианта короновируса, в то время как «Спутник» защищает хорошо. И это один из аргументов, почему «АстраЗенека» вместе с институтом им. Н.Ф. Гамалеи сейчас делают гибридную вакцину, которая будет применяться в некоторых странах.
Что касается вакцин на мРНК платформе, на которые возлагаются большие надежды – это тоже новый класс вакцин. У меня поначалу был большой скепсис по поводу данного выбора для разработки вакцины, которая должна в кратчайшие сроки остановить пандемию. РНК, которая входит в состав этой вакцины, очень легко деградирует под действием различных факторов, и тут очень трудно всё предусмотреть. Вот, например, если температурный режим не очень хорошо выдержан, непонятно, окажется ли она эффективной в «полевых» условиях? Одно дело, когда это испытание и все его участники с трепетом относятся к следованию протокола. А что будет, когда начнется массовая вакцинация? Тут должна быть очень мощная логистика, и холодильники, которые обеспечат очень низкую температуру.
Что касается самой вакцины, в принципе, она при испытаниях показала хороший результат. Но сейчас встречаются очень противоречивые отзывы об этой вакцине в отношении возможных побочных эффектов. Есть сообщения о случаях тяжелых побочных эффектах и даже о смертельных случаях. Стоит разобраться, действительно ли эти случаи связаны с использованием вакцины. Этот вопрос, безусловно, надо тщательно изучать.
Высказывается еще одно сомнение: в качестве носителя, стабилизирующего агента в этой вакцине используется формула на основе полиэтиленгликоля. Были сообщения, что сама по себе эта формулировка может вызывать образование антител, которые будут препятствовать использованию вакцин на такой же платформе против других заболеваний в будущем. Есть еще опасения, что полиэтиленгликоль у некоторых людей может вызывать дополнительные нежелательные реакции.
– Петр Михайлович, в Москве сейчас проходит массовая вакцинация «Спутником» в торговых центрах и других местах массового скопления людей. Разумеется, о тестировании на антитела там IgM и IgG речь не идет. Люди просто приходят с улицы и без проверки вакцинируются. Хотя мы знаем, что кто-то мог переболеть бессимптомно, и у них могут быть высокие титры антител. Как вы считаете, не опасно ли вакцинироваться без такого тестирования?
– В принципе, ничего страшного в этом нет. Если учесть экономический аспект, надо понимать, что эти тесты довольно дорогие. Если их проводить всем поголовно, процедура значительно подорожает. Есть ли в этом смысл с точки зрения медицинской? Здесь тоже нет однозначного ответа. Во-первых, любой тест дает ошибки. Может быть, человек и не переболел, но у него проявился ложнопозитивный результат или, наоборот, человека переболел, но тест ничего не показывает. Поэтому я думаю, что в любом случае следует прививаться, даже если человек переболел, особенно в легкой форме.
– Если он переболел в тяжелой форме, наверное, надо подождать. Сейчас пока нет надежных данных о том, что можно серьезно заболеть после перенесенного заболевания повторно. Думаю, что тем, кто действительно переболел, не стоит сейчас вакцинироваться. Всем остальным, которые сомневаются, даже если они не тестировались, надо прививаться.
– Но ведь прививка может быть бесполезной, если у человека, например, высокие иммуноглобулины класса G. Зачем же подвергать свой организм лишней нагрузке? Все-таки вакцинация – это не витамин выпить.
– Если у вас был какой-то уровень антител, а вы сделаете прививку, это в иммунологии называется буст – мощное добавление антигена уже на фоне того, что был первичный ответ. При этом очень сильно поднимется уровень антител. Ничего плохого в этом нет. Никакой опасности это не представляет, но возможно защита будет более длительной.
— Многие боятся такого тяжелого осложнения вакцинации, как антителозависимое усиление инфекции (ADE). Что это за состояние и как себя от него застраховать?
– Действительно, поначалу возможность проявления ADE при коронавирусной инфекции вызывала опасения. Природа этого явления заключается в отрицательном действии антител, которые вырабатываются против вирусных компонентов, но не вызывая инактивации вируса с ним связываются. Такой комплекс вируса и антитела поглощается клетками, например макрофагами, которые в норме удаляют из организма чужеродные продукты, но в данном случае они приводят к распространению вируса по организму, вызывают усиление инфекции. Такой сценарий возможен также при плохом качестве вирусного антигена в вакцине, когда образуются антитела, недостаточно прочно связывающиеся с вирусом. К счастью, пока мы не наблюдаем подтвержденных случаев такого рода. Но, хотя этот вопрос полностью не закрыт, это не должно быть веским аргументом против вакцинации, особенно против вакцинации «Спутником», который вызывает антитела в ответ на неповрежденный S-белок, нарабатываемый вирусным вектором.
– Следующий важный для многих вопрос. Люди записываются на тестирование антител в обычной районной поликлинике и видят следующую информацию: вы можете таким образом проверить, болели вы, в том числе бессимптомно, или болеете сейчас. Но вы не можете выяснить уровень антител в результате вакцинации. Возникает вопрос: почему? Это что, какие-то разные антитела?
– Конечно, это разные антитела. Дело в том, что тест на перенесенное заболевание, – это тест на N-белок, который находится внутри вируса, не на его поверхности, и к нему возникают антитела, когда человек столкнулся с этим вирусом и переболел. Но если вы таким тестом проверите образование антител после вакцинации «Спутником V», то он вам ничего не покажет.
– То есть этот класс антител не вырабатывается в результате вакцинации?
– Да, не вырабатывается. В результате вакцинации вырабатываются антитела только на S-белок, поверхностный шип, который, собственно, и обеспечивает нейтрализацию вируса и связывание этих антител с шипом. Для того чтобы проверить, как у вас выработались антитела именно на вакцинацию, надо пойти в компании, которые делают такой тест. Такие компании есть. Например, «Хеликс», которая предлагает количественный тест, с помощью которого можно определить количество антител, то есть увидеть, насколько успешной была реакция на вакцинацию.
– Мы знаем, что антитела вырабатываются не всегда и не у всех как в результате болезни, так и в результате вакцинации. Есть люди невосприимчивые как к вакцинации, так и вообще к определенным вирусам. И вот, допустим, человек прошел вакцинацию, антитела у него не выработались. Какой ему из этого делать вывод – что он по-прежнему не защищен перед болезнью и ему надо принимать какие-то меры или, наоборот, он защищен и этот вирус ему не грозит?
– В большинстве случаев всё зависит от того, сколько прошло времени после вакцинации. Если, например, после вакцинации прошло полтора месяца, то, наверное, достаточный уровень антител будет почти у всех. Хотя в публикации в «Ланцете», которую выпустили авторы «Спутника», показано, что после второй вакцинации есть люди, у которых повышение уровня антител не столь выраженное, тем ни менее, выработка антител наблюдается. Я согласен с авторами, что и такого уровня достаточно, чтобы человек не заболел тяжело. Если уровень антител всё же остается низким, думаю, стоит рассмотреть возможность повторной прививки другой вакциной.
– Той же самой вакциной не стоит прививаться, потому что уже есть антитела к аденовирусу, и, возможно, эта прививка не будет эффективной. Ведь титр антител к аденовирусному вектору вскоре после прививки будет очень большим, и это может помешать вакцинации. Но все люди разные, и иммунная система реагирует на всё по-разному. У некоторых во время вакцинации могли быть сопутствующие заболевания, на которые не обратили внимания, но которые помешали образованию антител. Конечно, об этом нельзя забывать. Это еще касается часто болеющих, ослабленных людей, людей пожилого возраста, у которых и иммунная система также не на высоте. Наверное, в этом случае имеет смысл узнать, насколько хорошо образовались антитела.
Второй аспект – если прошло достаточно много времени после вакцинации, и антитела упали и даже не обнаруживаются. Это тоже мало о чем говорит. Обычно после вакцинации, даже после перенесенного заболевания уровень антител вначале подымается, но затем падает, но в высоких уровнях и нет необходимости. Если бы не было такого снижения, у нас в крови были бы сплошные антитела от всех перенесенных столкновений с антигенами.
Низкие уровни антител спустя время не означают, что человек не защищен, потому что у него остаются клетки памяти, которые хранят информацию об этих антителах. И как только человек сталкивается с вирусом повторно, они начинают очень быстро размножаться и продуцировать эти антитела. Инкубационный период, который всегда бывает при заражении, обычно достаточен для того, чтобы за это время наработалось нужное количество антител.
Хотя многое еще неизвестно. Например, непонятно, что будет, если человек столкнулся с огромной дозой вируса? Поможет ли вакцинация преодолеть имеющийся антительный барьер? Может быть, и нет. Но я думаю, в любом случае человек перенесет заболевание в более легкой форме.
– В каком случае человеку нужно принимать решение, что, пожалуй, стоит попробовать вакцинироваться другой вакциной, поскольку антитела низкие?
– Если через 45-60 дней после вакцинации антитела все равно низкие или их нет, наверно, надо прививаться другой вакциной. Из тех, что я бы сейчас рекомендовал, это вакцина центра им. М.П. Чумакова.
– А для себя вы какую выбрали вакцину или пока что обходитесь теми неспецифическими средствами профилактики, которые вслед за своими замечательными родителями продолжаете разрабатывать?
– Я так защищался на протяжении всей пандемии, но сейчас все-таки решил вакцинироваться, потому что верю в «Спутник». Я хорошо знаю людей, которые над ней работали. Публикации на эту тему вполне убедительные. Поэтому я вакцинировался. Я не проверял уровень антител, хотя, видимо, стоит это сделать. Сейчас прошло как раз около трех недель после второй вакцинации. Я чувствую себя защищенным. Хотя это не означает, что надо во все тяжкие бросаться, общаться с больными. В отношении маски у меня всегда был определенный скепсис, но, тем не менее, раз существует такой порядок, надо ему следовать. Эффективно это или нет, не знаю, однако думаю, что в какой-то мере эффективно, потому что в этом году, например, не было эпидемии гриппа.
– Вы думаете, гриппа не было потому, что маски носили, а не потому что грипп и ковид – конкурирующие вирусы?
– Ну, какая тут конкуренция! Если бы, предположим, этот вирус широко циркулировал и у большинства людей не вызывал болезненных симптомов, то да, наверное, это была бы конкуренция. А в данном случае человек, сталкиваясь с вирусом, в большинстве случаев болеет. Поэтому я не думаю, что это конкуренция. Скорее всего, решающую роль тут сыграли меры предосторожности – и дистанционность, и отсутствие близких контактов, и маски. Всё это привело к тому, что гриппа в этом году практически нет.
Записаться на прием к врачу без очередей
На портале GOOGLE PLAY appstore
Запишитесь на прием к врачу через интернет
Воспользуйтесь сервисом для записи на прием к врачу с помощью интернет-портала. Не тратьте время на посещение регистратуры и очереди. Также Вы можете записаться на прием при помощи мобильных приложений
Что такое антитело-зависимое усиление инфекций
Колесниченко Ю.Ю., врач УЗД, www.uzgraph.ru
Основные моменты:
— На сегодняшний день известны пять механизмов антитело-зависимого усиления (АЗУ), причем наиболее частый эффект связан с FcγR;
— АЗУ было обнаружено как при коронавирусе тяжелого острого респираторного синдрома, так и при коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома, но механизм не совсем ясен, разные исследования привели к разным мнениям;
— В самых последних исследованиях передачи инфекции в плазме крови выздоравливающих и применения инактивированной вакцины не сообщалось ни о каких случаях АЗУ.
Кратко
АЗУ существует у нескольких видов вирусов. Это отрицательно влияет на терапию антителами при вирусной инфекции. Этот эффект был впервые обнаружен у вируса денге и с тех пор описан также для коронавируса. На сегодняшний день быстрое распространение недавно возникшего коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), затронуло более 3,8 миллиона человек по всему миру. Новый коронавирус представляет собой серьезную проблему и вызвал волну паники. В этом обзоре суммированы АЗУ вируса денге и двух видов коронавируса. Сообщается о возможных решениях проблемы. Авторы публикации также предполагают, что АЗУ может существовать при SARS-CoV-2.
Вступление
Механизмы антитело-зависимого усиления
До сих пор исследования предполагали, что существует пять механизмов, лежащих в основе АЗУ, и что различные вирусы работают по разным механизмам и не обязательно поддерживаются одним механизмом.
Первый механизм АЗУ зависит от FcR. FcR в основном распределяются на иммунных клетках и представляют собой рецепторы, нацеленные на участки Fc на антителах (Dustin, 2016). В этом FcR-опосредованном АЗУ вирусный поверхностный белок объединяется с антителом с образованием комплекса вирус-антитело. Комплекс усиливает вирусную адгезию за счет взаимодействия части Fc на антителе и его рецептора на поверхности определенных клеток. Этот механизм был обнаружен у вируса Западного Нила, вируса денге и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Среди них денге является заболеванием, на которое чаще всего влияет АЗУ (de Alwis et al., 2020). Это одно из заболеваний, у которых наблюдаются самые ранние АЗУ (Dustin, 2016), а также самая быстрорастущая глобальная эпидемия.
Денге, как правило, является самоизлечивающимся заболеванием; однако повторная инфекция вирусом денге может протекать как более тяжелое заболевание. Существует четыре серотипа вируса денге: DENV1, DENV2, DENV3 и DENV4. Между четырьмя серотипами отсутствует перекрестная иммунная защита, что означает, что антитела, индуцированные одним серотипом, не действуют на другие. Когда дело доходит до повторной инфекции, если человек инфицирован вирусом того же серотипа, полученные ранее антитела могут быстро нейтрализовать вирус. Однако, если человек инфицирован вирусом другого серотипа, эти антитела не только не смогут нейтрализовать вирус, но даже могут способствовать проникновению вируса через участки Fc антитела и увеличивать виремию in vivo. Это было подтверждено исследованиями с использованием DENV-4 и DENV-2 для последовательного заражения Macaca mulatta (макак-резус). При АЗУ вируса денге после присоединения поверхностных белков вируса к антителам участки Fc на антителах связываются с клетками, несущими FcγR. Затем комплексы вирус-антитело собираются на поверхности клетки с помощью FcγRIIA, тем самым способствуя проникновению вируса и повышая инфекционность. Во время этого процесса также происходит подавление антивирусных генов. Взаимодействие между клеткой-хозяином и вирусом во время репликации вируса помогает вирусу избежать противовирусного и иммунного ответа хозяина (Morrone and Lok, 2019). Моноциты и Т-лимфоциты чрезмерно активированы и секретируют больше цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и запускает геморрагическую лихорадку денге и синдром шока денге. Тем не менее, не все вторичные инфекции, вызванные вирусом денге, подвержены риску АЗУ (Wilder-Smith et al., 2019); соотношение антител к вирусу определяет, происходит ли это.
Только при титре, при котором ингибируется опосредованное FcγR проникновение вируса, изогенный серотип вируса денге может быть нейтрализован антителами. Кроме того, модификация связывающей области FcγR на участке Fc антитела устраняет его способность связываться с FcγR на клетках без изменения периода его полужизни, и это может эффективно снизить вирусную нагрузку и улучшить выживаемость. Также было показано, что перекрестное связывание FcγRIIB ингибирует АЗУ при инфицировании вирусом денге (Chan et al., 2011).
Второй механизм АЗУ зависит от C3. Комплемент C3 активируется классическим путем посредством связывания антитела с вирусным поверхностным белком, после чего взаимодействие между комплементом C3 и соответствующим рецептором усиливает вирусную адгезию в форме комплекса вирус-антитело-комплемент. Рецептор комплемента имеет более широкое распространение, чем FcR, включая иммунные клетки, фолликулярные дендритные клетки и гладкомышечные клетки (Dustin, 2016). В этом типе АЗУ молекулы C1q как часть комплемента C1 работают вместе с проферментом сериновой протеазы, C1r и C1s. Это зависит от ионов кальция. Затем, когда C1q связывается с антителом или комплексом антител, C1r и C1s отходят от C1q в результате индукции ингибитора C1 в плазме крови. Затем C1s расщепляет комплемент C2 и C4, позволяя C1q активировать комбинацию между удаленным эффекторным комплементом C3 и его рецепторами на клетках. Таким образом вирусы связываются с рецепторами комплемента. Этот механизм лежит в основе АЗУ как у вируса Западного Нила, так и у ВИЧ.
Третий механизм АЗУ зависит от C1q. Комплексы вирус-антитело объединяются с помощью C1q, способствуя слиянию между вирусной капсулой и клеточной мембраной посредством отложения комбинации C1q и его рецептора (von Kietzell et al., 2014). Тесное связывание двух или более мономерных антител IgG и специфических эпитопов позволяет C1q связываться с участками Fc антитела, что вызывает образование комплекса вирус-антитело-C1q. Комплекс связывается с рецептором C1q на клетках, инициирует внутриклеточный сигнальный путь, а затем способствует связыванию вируса и его специфического рецептора, а также эндоцитозу клеток-мишеней. В некоторых случаях C1q напрямую связывается с gp41, одним из гликопротеинов на внешней мембране вируса во время ВИЧ-инфекции. Рецепторы C1q обнаружены не только на воспалительных моноцитах / макрофагах, но также распределены на многих различных типах клеток, включая нейтрофилы, В-клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Следовательно, этот опосредованный C1q АЗУ объясняет, почему противовирусная сыворотка на ранних стадиях может усиливать инфекцию в немоноцитах. Этот механизм также используется вирусом Эбола.
АЗУ при коронавирусе
АЗУ и его механизмы при коронавирусной инфекции
Согласно предыдущим исследованиям человеческих коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, механизмы АЗУ отличаются от таковых у вируса денге, который более тесно связан с существованием различных подтипов штамма вируса. Оба вида коронавируса человека проникают в клетки с помощью FcR. SARS-CoV вызывает усиленное повреждение легких, вызывая гипериммунитет за счет взаимодействия антител и FcR, что изменяет функции макрофагов (Liu et al., 2019). Что касается MERS-CoV, это способствует проникновению вируса за счет индукции связывания между антителами и FcR, что аналогично традиционному пути проникновения вируса (Wan et al., 2020). В противном случае эти процессы в двух коронавирусах связаны с титрами и составом антител.
АЗУ при тяжелом остром респираторном синдроме
SARS-CoV проникает в клетки-хозяева, узнавая и связываясь со своим вирусным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) классическим путем, в то время как антитела нейтрализуют вирусы, блокируя взаимодействие вирусных шиповых белков и АПФ2. Этот блок был подтвержден в типе человеческих антител, извлеченных из библиотеки антител неиммунных людей в начале 2004 г. (Sui et al., 2004). Затем в 2007 году Yiu Wing Kam et al. исследовали, могут ли антитела против вирусного спайкового белка SARS-CoV индуцировать проникновение вируса в FcR-несущие клетки и вызывать АЗУ (Kam et al., 2007). Результаты показали, что эти антитела увеличивают аффинность SARS-CoV к клеткам, несущим FcγRII. Это увеличение опосредуется Fc-частью антитела против спайков и FcγRII на клетках, в то время как АПФ2 не требуется в этом процессе. Более позднее исследование Jaume et al. в 2014 году показало, что антитело против вирусного шипового белка SARS-CoV усиливает инфекцию в отношении моноцитов и лимфоцитов, оба из которых не экспрессируют вирусные рецепторы (Yip et al., 2014). Это соответствовало результатам команды Yiu Wing Kam. В том же году исследования, проведенные командой Chen and Huang, показали, что АЗУ в основном вызывается разбавленными антителами против белков-шипов, а не нуклеокапсидных белков (Wang et al., 2014). Эти исследования также продемонстрировали, что антитела против спайков вызывают АЗУ во время инфекции SARS-CoV, и этот эффект в основном работает в иммунных клетках. В 2018 году макака-резус использовалась в качестве модели на животных для изучения взаимосвязи между АЗУ и титром антител, индуцированным вакциной. Результаты показали, что вакцины, которые вызывают низкие титры антител, могут не вызывать АЗУ после заражения SARS-CoV (Luo et al., 2018), тогда как сильно разбавленная сыворотка может, в свою очередь, способствовать инфекционности вируса.
Вплоть до 2019 года механизм АЗУ при SARS-CoV оставался неясным. Затем Chen et al. подробно изучили механизм действия, вызванного вирусным спайком SARS-CoV, используя китайскую обезьяну-резус в качестве модели на животных. Эта команда разработала первую вакцину против SARS в 2005 году, которая кодирует полный вирусный спайк SARS-CoV в модифицированном аттенуированном векторе поксвируса. В 2019 году было проведено исследование для изучения вакцины. Было обнаружено, что он индуцирует выработку большого количества нейтрализующих антител (S-IgG) вскоре после инъекции. Хотя эти антитела могут эффективно снижать вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, они также усиливают повреждение легких. Обнаружена положительная корреляция между количеством нейтрализующих антител в сыворотке и степенью патологического повреждения легких. Дальнейшие исследования показали, что вирус проникает в макрофаги с помощью FcR во время АЗУ (Liu et al., 2019).
Применение блокатора FcR эффективно подавляет секрецию провоспалительных факторов. Сравнение патологического повреждения и концентрации нейтрализующих антител в сыворотке между умершими и выздоровевшими пациентами привело к выводам, согласующимся с выводами, полученными на животных моделях (Liu et al., 2019). Однако результаты Jaume et al. в 2016 году отличаются; они предположили, что воспалительный ответ в макрофагах слегка изменяется во время АЗУ SARS-CoV (Yip et al., 2016). Эти исследования подтвердили наличие эффекта у вируса и предоставили идеи для устранения негативных последствий АЗУ во время лечения вирусной инфекции.
АЗУ при ближневосточном респираторном синдроме
Белок-шип, закрепленный на цитомембране, вызывает проникновение коронавируса в клетки-хозяева. Эктообласть спайкового белка состоит из рецепторсвязывающей субъединицы S1, места расщепления S1 / S2 и слитой с мембраной субъединицы S2. Рецептор-связывающие области на каждой субъединице S1 индуцируют распознавание рецептора, в то время как субъединица S2 обладает местом расщепления S2′, который позволяет ее гидрофобной аминокислоте вставляться в клетки и опосредует слияние вирусной оболочки и клеточной мембраны. Вирусным рецептором MERS-CoV на клетках является дипептидилпептидаза 4 (DPP4). Во время упаковки вируса MERS-CoV спайковый белок расщепляется. Субъединица S1 в белке-шипе связывается с DPP4 и стабилизирует место связывания рецептора, что способствует конформационному изменению белка-шипа. Последовательное расщепление мест ферментативного расщепления S1 / S2 и S2′ протеазой хозяина приведет к удалению субъединицы S1 и изменению конформации субъединицы S2, что постепенно вызывает слияние мембран вируса и клеток-хозяев. Нейтрализующее моноклональное антитело, которое специфически действует против места связывания рецептора на белке вирусного шипа MERS-CoV (Mersmab1), может блокировать классическую вирусную инвазию, оспаривая место связывания вирусного шипа против DPP4 (Du et al., 2014).
MERS-CoV был впервые обнаружен в 2012 году, поэтому до сих пор не проводилось много исследований АЗУ MERS-CoV. Макака-резус была первой животной моделью, принятой для разработки вакцины MERS-CoV. Исследования Tseng et al. в 2016 году впервые сообщили, что инактивированная вакцина MERS может привести к гиперчувствительной патологии легких, аналогичной таковой при SARS. Хотя вакцина вызвала выработку нейтрализующих антител, а также уменьшила количество вирусов в легких, она вызвала усиление мононуклеарной инфильтрации. Увеличение количества эозинофильных гранулоцитов способствует секреции интерлейкинов IL-5 и IL-13. Это произошло только при посредничестве инактивированной вакцины. Таким образом, причиной АЗУ во время лечения вакциной могут быть вирусные компоненты или контаминанты. Еще одним важным подтверждением АЗУ при MERS-CoV является обнаружение того, что воспалительная реакция, вызванная вирусом, усугубляет симптомы (Prescott et al., 2018). Только в 2020 году исследователи впервые всесторонне раскрыли механизм АЗУ MERS-CoV in vitro. Только Mersmab1 с полной структурой может индуцировать непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR на клетках. Это помогает вирусу проникать в клетки, несущие FcR, в то же время ингибируя его проникновение в клетки, экспрессирующие DPP4, тогда как остаточная часть Fc антитела индуцирует проникновение вируса в клетки, экспрессирующие DPP4. Поступление вируса при АЗУ, аналогичное таковому при классическом пути, также было продемонстрировано в MERS-CoV. Оба пути проникновения вируса индуцируются посредством воздействия на сайт S2′ после конформационного изменения вирусного шипового белка (Wan et al., 2020).
Более того, доза антитела по-разному влияет на два типа проникновения вируса MERS-CoV, упомянутые выше. С увеличением дозы Mersmab1 меньшее количество вирусных частиц проникает в клетки, экспрессирующие DPP4, в то время как количество вируса, проникающего в клетки, несущие FcR, сначала увеличивается, а затем уменьшается. Исследователи дали разумное объяснение этому результату. Хотя антитело индуцирует непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR в низкой дозе, после достижения определенной концентрации оно блокирует FcR перед связыванием с вирусными спайковыми белками, тем самым блокируя непрямое взаимодействие (Wan et al., 2020). Следовательно, высокие дозы антител могут помочь снизить риск, связанный с АЗУ во время использования антител. Другие факторы, определяющие используемую дозу антитела, включают уровень экспрессии DPP4 и FcR в конкретных тканях. Также важно сродство между антителами и FcR.
Слияние мембран во время вторжения коронавируса требует активации протеазы хозяина, особенно лизосомальных протеаз. Было обнаружено, что несколько типов ингибиторов протеазы влияют на проникновение как DPP4, так и Mersmab1-зависимого вируса MERS в ходе исследования влияния ингибиторов пропротеинвертазы. Эти ингибиторы способствуют проникновению вируса в клетки, несущие DPP4, в отсутствие Mersmab1, тогда как они способствуют проникновению вируса в клетки, несущие FcR (Wan et al., 2020). Все эти исследования дали хорошие рекомендации по предотвращению АЗУ во время лечения инфекции MERS-CoV.
АЗУ может существовать в SARS-CoV-2
В этом году появился новый коронавирус SARS-CoV-2 2019 года, который стал причиной большого числа смертей. Самые последние результаты секвенирования показали, что SARS-CoV-2 имеет сходную последовательность генома на 79,5% с SARS-CoV, и вирусным рецептором для обоих является АПФ2. Команда из Техасского университета обнаружила, что SARS-CoV-2 имеет сродство к рецептору АПФ2 в 10–20 раз больше, чем SARS-CoV (Wrapp et al., 2020), что объясняет, почему у него более высокое базовое репродуктивное число. Эти результаты также указывают на патогенное сходство между двумя вирусами.
Исследования SARS-CoV подчеркнули сложность роли антител в патогенезе высокопатогенных коронавирусов (Fleming and Raabe, 2020). Вскоре после объявления вспышки COVID-19 была отмечена неоднородность тяжелых случаев в провинции Хубэй, Китай и в других регионах, и это было связано с АЗУ. Прежде чем вакцина или специфическая терапия станут доступны, плазмотерапия выздоравливающих считается полезным инструментом для исследований. Золотые сирийские хомяки считаются хорошей моделью для изучения SARS-CoV-2, поскольку они могут постоянно заражаться этим вирусом (Chan et al., 2020). Zhiwei Chen et al. использовали эту модель для исследований, и в недавнем интервью они сообщили, что в своем последнем исследовании плазмы выздоравливающих и передачи SARS-CoV-2 антитела не играли роли в патологическом повреждении легких (Li, 2020). Однако хомяки и люди в конце концов принадлежат к разным видам, поэтому результаты могут сильно отличаться между ними.
Последняя публикация о передаче крови через выздоравливающий организм человека показала удовлетворительные результаты без какого-либо ухудшения симптомов; однако были вовлечены только 10 взрослых с тяжелым заболеванием (Duan et al., 2020). В последнем исследовании, опубликованном 6 мая 2020 года, была протестирована очищенная инактивированная вакцина от вируса SARS-CoV-2. Хотя считается, что вакцины с инактивированным вирусом имеют АЗУ, результаты этого новейшего исследования, проведенного на мышах, крысах и нечеловеческих приматах, показали хорошую нейтрализацию 10 репрезентативных штаммов без АЗУ (Gao et al., 2020). Тем не менее, об использовании вакцины у людей еще не сообщалось в исследовательской работе, поэтому вопрос о том, будет ли SARS-CoV-2 вызывать АЗУ у пациентов, все еще требует дополнительной проверки. Как заявил Jiang (который внес свой вклад в вакцины и лечение коронавирусов), тестирование безопасности имеет наибольшее значение во время контратаки против нового коронавируса (Jiang, 2020).
Чтобы лучше выявить механизм SARS-CoV-2 и предоставить новые диагностические инструменты, следует рассмотреть подход «Единое здоровье» (Tilocca et al., 2020a). Мы должны работать на местном, региональном, национальном и глобальном уровнях с целью достижения оптимальных результатов в отношении здоровья, признавая при этом взаимосвязь между людьми, животными, растениями и их общей окружающей средой. Иммуноинформатический подход будет играть большую роль. Сравнивая последовательность белка шипа или белка оболочки, двух белков с высокой иммуногенностью и многофункциональными свойствами, на уровне эпитопа среди различных коронавирусов с тропизмом к разным видам, можно открыть новые пути к биологическому механизму вирусной инфекции. В исследованиях Tilocca et al., Высокое сходство спайкового белка между SARS-CoV-2 и бычьим коронавирусом / собачьим вирусом частично подтвердило возможность возникновения АЗУ во время этого эпидемического события, что может объяснить разнообразие клинических случаев внутри и за пределами Ухани. Провинция (Tilocca et al., 2020a, Tilocca et al., 2020b).
Решения для АЗУ при коронавирусе
Выводы и перспективы на будущее
До сих пор наше понимание АЗУ было относительно полным. Однако подробный механизм АЗУ и способы решения этой проблемы при коронавирусных инфекциях еще не полностью ясны. Из предыдущих исследований АЗУ у других коронавирусов, в частности SARS-CoV и MERS-CoV, кажется, что наличие АЗУ вызовет более серьезные телесные повреждения, в то же время фактически снизив вирусную нагрузку. Это может повлиять на результаты вакцинации. Присутствие этого феномена у этих двух коронавирусов указывает на потенциальный риск вакцинационной терапии нового коронавируса SARS-CoV-2, поскольку он имеет тот же вирусный рецептор и аналогичную последовательность генома с SARS-CoV. SARS-CoV-2 может иметь аналогичный механизм проникновения вируса и, следовательно, может иметь аналогичные механизмы АЗУ. Об этом новом коронавирусе известно не так давно, поэтому исследования в этой области еще не привели к каким-либо выводам.
Предыдущие исследования показали, что разные команды иногда по-разному объясняли АЗУ в одном и том же вирусе. Возможным важным фактором может быть позднее появление коронавирусов человека, вызывающих тяжелые симптомы. Понимание АЗУ при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV заняло несколько лет и до этих двух лет было относительно ясным. Исходя из этого, авторы публикации предполагают, что исследования АЗУ при этом недавно появившемся коронавирусе займут некоторое время, но выяснение этого эффекта имеет большое значение.