биосимиляры что это такое
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Использование биосимиляров в дерматологии
Использование биосимиляров в дерматологии
ВВЕДЕНИЕ
За последнее десятилетие произошел прорыв в доступности биологических препаратов для лечения псориаза, псориатического артрита и многих других воспалительных заболеваний. Однако, высокая стоимость препаратов снижает их доступность и ограничивает их применение до узкой группы наиболее тяжелобольных пациентов. Именно поэтому существует интерес к аналогам биологических препаратов, внедрение которых в практику станет альтернативным дешевым методом лечения для большинства больных. Наибольшим интересом для дерматологии являются биосимиляры на основе ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО – α), которые используются для лечения псориаза и псориатического артрита (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб). Зарегистрированные биологические препараты для лечения псориатического артрата: в 2002 году – этанерцепт, в 2005 году – инфликсимаб, адалимумаб. Для лечения псориаза были зарегистрированы: в 2004 году – этанерцепт, 2006 году – инфликсимаб, 2008 году – адалимумаб. Последним зарегистрированным препаратом для лечения псориаза (в 2009 году) является устекинумаб, действие которого основано на блокировании ИЛ – 12/23. Эпидемиологические исследования показали, что препараты анти – ФНО – α влияют на массу тела у пациентов с псориазом. Устекинумаб уменьшает продукцию цитокинов, которые играют важное значение в регуляции метаболизма и массы тела [1]. Этанерцепт снят с продажи в Китае и Колумбии, в Азии некоторые фармацевтические компании находятся на фазе создания новых аналогов биологических препаратов на основе ФНО – α.
ЧТО ТАКОЕ БИОСИМИЛЯРЫ?
Определение «биосимиляры» происходит от английского термина, и обозначают биоподобные препараты, используемые в Европейском Союзе, и которые являются биологически подобными и ранее зарегистрированным и авторизованные для маркетинга в Европейском Союзе. Оригинальные препараты входят в «Справочники лекарственных препаратов» [4]. Биосимиляры обычно производятся на основе патентных прав на оригинальные препараты, но другими производителями и по истечению срока действия патента, а следовательно, и потери права собственности на препарат [4]. Согласно Европейскому Обществу по лекарственным средствам (ЕМА) биосимиляры должны иметь профиль безопасности и эффективности, а также, те же показания, что и оригинальные препараты. Для этого они должны пройти тщательное сравнительное исследование, в том числе по безопасности и эффективности препарата. Наконец, продукт может быть одобренным для применения по другим показаниям в качестве эталонного препарата.
Таким образом, требования к производству препаратов, предъявляемые ЕМА и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), достаточно конкретны. Регистрация биосимиляров требует много доказательств эффективности и безопасности этих веществ, а именно необходимы рабочие документы производственного процесса, данные о стабильности препарата, доклинические испытания, сравнивающие с оригинальным препаратом, оценка физических, химических и биологических свойств активного вещества, данные, по крайней мере, одного токсилогического доклинического исследования с использованием больших доз на животных, оценка фармакокинетики и фармакодинамики, клинические испытания с применением однократной дозы, в фазе III клинических испытаний оценка эффективности и безопасности препарата по сравнению с первоначальной формулировкой, данные по иммуногенности препарата, а также предоставление долгосрочного плана фармаконадзора, который требует строгого контроля. Такие строгие критерии должны быть выполнены для одобрения их применения в качестве биосимиляров [8]. Кроме того, лекарственная форма, кратность использования и пути введения биосимиляров должны быть идентичными эталонным препаратам. Биосимиляры, которые разрешены для лечения, но имеют нечеткие показания, должны пройти через строгие нормативные стандарты при регистрации.
В Европе нормативные стандарты разработаны на основе руководящих принципов, которые используются для разрешения применения биосимиляров в США и Канаде. Однако, данные требования к нормативным стандартам снижены в развивающихся странах, таких как, Индия, что является «камнем преткновения» использования биосимиляров во всем мире [9].
ИММУНОГЕННОСТЬ
Наиболее важным элементом безопасности биологических препаратов является их иммуногенность. Поэтому, при производстве необходимо обращать внимание на страх активации иммунной системы. Это происходит в связи с тем, что любой белок может приводить к образованию антител. Иммунные реакции при использовании препаратов могут быть различными, и включать как собственные реакции (например, анафилаксия), так и реакции позднего ответа, например, сывороточная болезнь, а также образование нейтрализующих антител [10, 11]. Некоторые иммунные реакции могут возникать через много лет после начала использования препарата, поэтому сегодня невозможно предсказать отдаленные побочные эффекты применения биологической терапии, в том числе и при использовании оригинальных препаратов. Биологические препараты и биосимиляры обычно вводятся парентерально и обладают особой чувствительностью к условиям хранения, это должно оцениваться при создании препаратов [10]. Исследование на иммуногенность препаратов должно быть проведено перед их запуском на рынок, а должна быть эквивалентна оригинальным препаратам.
БИОСИМИЛЯРЫ И ДЖЕНЕРИКИ
Учитывая тот факт, что биологические препараты содержат активные вещества со структурой биологических полимеров и агрегатов, синтезируемые живыми организмами или культурами живых веществ, они не должны быть сравнимы с синтетическими дженериками [4]. Дженерики создаются на основе известной химической структуры исходного препарата, которая определяет свойства препаратов. Следовательно, до момента регистрации препарата необходимо проведение клинических испытаний [4]. Основное отличие дженериков и биосимиляров заключается в том, что для биосимиляров используется совершенно иной подход к регистрации препаратов. Для сравнения, в качестве одного из биологических препаратов используется интерферон – β, масса которого 19000 Дальтон, в то время как масса ацетилсалициловой кислоты всего 180 Дальтон [10, 12]. Известно, что каждый врач в своей практике использует генерические препараты, как наружно, так и системно, которые не имеют проблем при терепии и обладают относительно хорошим терапевтическим эффектом, и зачастую их использовании диктуется экономическими соображениями. Однако, когда дело касается биосимиляров, только пройдя множество испытаний и оценок, может быть одобрен для терапии у пациентов в качестве эквивалента эталонного препарата.
По мнению исследователей из Коннектикута, Strober и партнеров, с одной стороны, необходимо осознавать все аспекты безопасности использования биосимиляров для того, чтобы использовать данные препараты у широкого круга больных псориазом, которые не имеют возможности получать оригинальные биологические препараты, с другой стороны, необходимо содействовать дальнейшему развитию биосимиляров, которые будут допущены для использования в практике после прохождения всех ступеней регистрации [13]. Кажется, что препараты, которые проходят строгую регистрацию, можно смело использовать по показаниям эталонного препарата. Следует отметить, что несколько биосимиляров одобрены для применения на европейском рынке, и в будущем ожидается поступление новых биосимиляров. Первым кандидатом, предоставленным для регистрации в Европе в качестве биосимиляра моноклональных антител, является биосимиляр инфликсимаба производства компании Celltrion. Вероятно, что запуск новых биосимиляров в будущем, будет связан с завершением патентного права оригинальных лекарственных препаратов.
Патентное право, как известно, длится 20 лет, и поэтому компании будут стремиться к внедрению препаратов на основе их оригинальных предшественников [4]. Это касается, прежде всего, биосимиляров моноклональных антител. Самый большой страх при производстве биосимиляров связан с их возможной иммуногенностью, так как даже самое незначительное изменение в составе препарата может приводить к колебаниям многих параметров. В качестве примера можно назвать производство препарата интерферона – β1 (Биоген, США) на основе оригинального препарата Биоферон (GmbH&Co, Германия).
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОСИМИЛЯРОВ В ДЕРМАТОЛОГИИ
Биосимиляры моноклональных антител были зарегистрированы в Индии и Южной Кореи [15]. ЕМА одобрело первые заявки двух биоаналогов моноклональных антител, которые заменяют инфликсимаб. Патент на инфликсимаб должен истечь в Европе в период между 2013 и 2015 годами. Первая заявка была подана компанией Celltrion. Этот препарат, Infectra, больше не продается в Южной Корее (CT – P13, Remsima) [16]. Перед применением препарат прошел множество испытаний, требуемых EMA, в том числе I фазу клинических испытаний (люкс тур) – рандомизированноое, многоцентровое, двойное слепое, параллельное исследование, проведенное в группе пациентов с анкилозирующим спондилитом, и показавшее эквивалентность по безопасности и эффективности в сравнении с инфликсимабом [17]. III фаза клинических испытаний – рандомизированное, многоцентровое, параллельное, двойное слепое исследование, было проведено в груаае пациентов с ревматоидным артритом [18].
В ходе терапии с использованием тестируемого препарата и метотрексата оценивались безопасность и эффективность по сравнению к референтному препарату. При подведении результатов, в случае выполнения всех рекомендаций (предварительный скрининг, лабораторные тесты на беременность, используемые дозировки, пути введения и использование фолиевой кислоты), метотрексат окажется безопасным, эффективным и относительно дешевым вариантом лечения всех форм псориаза при умеренном и тяжелом течениям дерматоза, в том числе и псориатического артрита [19].
ВЫВОДЫ
Этиопатогенез псориаза до конца неясен. В настоящее время, псориаз воспринимается как многофакторное генетически детерминированное заболевание, со сложными иммунологическим нарушениями, включающие специфические и неспецифические защитные механизмы [20, 21]. Современные возможности лечения псориаза с использованием биологических препаратов дают пациентам шанс на длительную ремиссию при тяжелом течении псориаза. Как новые препараты, они перед началом использования испытывали трудности по безопасности и эффективности препарата. Аналогичная ситуация происходит и для биосимиляров. В случае неопровержимых результатов клинических испытаний по безопасности и эффективности препараты будут допущены для использования. А также, эти препараты должны получить одобрение со стороны ЕМА и ВОЗ. Только в этом случае, у пациентов имеется возможность пройти терапию биосимилярами.
Известно, что развитие фармакологии и медицины крайне напряженное, рынок биологических препаратов развивается быстрее по сравнению с другими препаратами, что подчеркивает их важную роль в современной медицине. В настоящее время, вопрос биосимиляров является актуальным и обсуждаемым во всем мире, включая фармаконадзор, нормативные, правовые и экономические стандарты. Кажется неизбежным, что биосимиляры будут использоваться по тем же показаниям, что и оригинальные препараты. В то же время, препараты должны получить государственную регистрацию, которая обеспечивает необходимые стандарты безопасности. Таким образом, для лечения используются только испытанные препараты в соответствии с рекомендациями ЕМА и ВОЗ.
Ожидаемое снижение затрат по использованию биосимиляров в Европе оценивается в 15 – 30% по сравнению с оригинальными препаратами. В настоящее время, часть биосимиляров находятся на III фазе клинических испытаний по всему миру, включая Польшу. И только время и опыт использования биосимиляров покажут безопасность и эффективность их применения.
Биосимиляры аналогов инсулина: что мы должны о них знать
Особенности синтеза биотехнологических препаратов
Технический прогресс в области биологии и медицины, ускоряющийся с каждым десятилетием, радикально изменил прогноз многих тяжелых заболеваний. Так, в начале прошлого столетия совершенно новые возможности в лечении сахарного диабета (СД) дало открытие инсулина. В 1974 г. был осуществлен полный химический синтез человеческого инсулина [1], а чуть позже появился генно-инженерный человеческий инсулин, который стал первым патентованным препаратом, синтезированным с помощью технологии рекомбинантной ДНК. В 1982 г. он был одобрен для клинического использования [2].
Все современные препараты инсулина относятся к классу лекарственных средств, производимых с помощью биотехнологий. Медицинской биотехнологией называют методы получения лекарств из живых клеток – бактерий, вирусов, дрожжевых грибов, культур клеток различных тканей. В отличие от химического синтеза препаратов процесс создания биоинженерных препаратов гораздо более чувствителен к деталям технологии: требуются тщательный выбор и очистка субстрата, точнейшее соблюдение температурного режима, использование строго определенных концентраций растворов и т.д.
Препараты, синтезируемые химическим путем, имеют сравнительно простую химическую структуру и способ производства. Воспроизведенная копия такого препарата (дженерик) должна содержать активное вещество с той же молекулярной структурой и физико-химическими, фармакокинетическими свойствами, иметь такую же активность, лекарственную форму и путь введения, что и оригинальный препарат. Из-за хорошей воспроизводимости технологии получения химических лекарств доказательства биоэквивалентности достаточно, чтобы считать дженерик идентичным оригинальному препарату, дополнительных клинических испытаний не требуется [3]. Поэтому для дженериков предусмотрена сокращенная процедура регистрации, что приводит к снижению их себестоимости.
Иначе обстоит дело с биотехнологическими препаратами. Воспроизвести точную копию молекулы такого препарата практически невозможно, так как биоинженерные препараты представляют собой белки. Белки имеют высокую молекулярную массу (в 100–1000 раз больше, чем у обычных химических препаратов) и крайне сложную структуру молекулы, включающую первичный, вторичный, третичный и иногда четвертичный уровни. В процессе формирования пространственной структуры, отвечающей за биологические свойства, молекула белка значительно модифицируется за счет внутримолекулярных сшивок, вырезаний частей молекулы, присоединения различных химических групп. Именно поэтому даже очищенный оригинальный препарат неоднороден и представлен целым рядом белковых молекул, незначительно различающихся между собой [4], а малейшие изменения технологии синтеза могут существенно изменить биологические свойства конечного продукта [5].
Кроме того, культуры клеток, в которых происходит биосинтез, высоко изменчивы. Внедрение в клетку нужного фрагмента ДНК каждый раз приводит к получению несколько отличной рекомбинантной ДНК. Однажды созданная линия рекомбинантных клеток уникальна. Эта линия дает начало оригинальному банку клеток, к характеристикам которого приспосабливается весь дальнейший процесс производства препарата [5, 6]. Следовательно, получить точную копию биопрепарата, используя другой банк клеток, принципиально невозможно.
Истечение срока патентной защиты оригинального биопрепарата открывает возможность для создания его версии, или биосимиляра (англ. biological drug – биологический препарат и similar – похожий). Биосимиляр – это воспроизведенное при помощи биотехнологий лекарственное средство, схожее с оригинальным биотехнологическим лекарственным средством и представленное на регистрацию по истечении срока действия патента оригинального лекарственного средства.
Это различие важно понимать, назначая неоригинальные синтетические и биотехнологические препараты.
Биосимиляры – это не дженерики. Та степень сходства, которая существует между оригинальным химическим препаратом и его дженериком, недостижима в области биотехнологических продуктов. Введение отдельного термина для версий биопрепаратов жестко разграничивает группы воспроизводимых препаратов.
Последствия, к которым может привести отличие структуры биосимиляра от структуры соответствующего оригинального препарата, непредсказуемы. Имеются данные о развитии смертельно опасного осложнения после небольшого изменения технологии производства рекомбинантного эритропоэтина [7]. Именно поэтому европейские специалисты отмечают, что сокращенная процедура регистрации, принятая для дженериков, неприемлема для биосимиляров [8, 9].
Впервые термин «биосимиляр» и его определение появились в 2003 г. в директиве Европейского союза, где подчеркивалась важность отличий биосимиляров от дженериков [10]. Впоследствии Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) разработало ряд руководств, касающихся биопрепаратов и биосимиляров, которые регулярно пересматриваются и обновляются [11–13]. Данные руководства содержат требования к проведению доклинических и клинических исследований биосимиляров [12], оценке иммуногенности [13] и др. Согласно требованиям EMA биосимиляр прежде всего должен обладать высокой степенью сходства с оригинальным препаратом как по физико-химическим, так и по биологическим свойствам. Рекомендуется ступенчатый подход к сравнению оригинальных препаратов и биосимиляров, включающий доклинические и клинические этапы. При этом объем исследований на каждом следующем этапе зависит от результатов предыдущего [12]. Принципы, заложенные в этих документах, отразились в законодательстве некоторых стран.
Российская законодательная база по биосимилярам в настоящее время находится на стадии разработки. В 2013 г. была опубликована позиция Российской ассоциации эндокринологов в отношении биологических препаратов [14]. Проект федерального закона «О внесении изменений в Федеральный закон № 61 “Об обращении лекарственных средств”», касающийся создания нормативно-правовой базы по регистрации лекарственных препаратов, сначала обсуждался в рамках экспертной сессии, посвященной проблеме биосимиляров (2014) [15], а затем публично. После этого в Федеральном законе № 61 были сделаны соответствующие поправки и изменения. Так, в ст. 4 появились термины «биологический лекарственный препарат», «биоаналоговый лекарственный препарат (биоаналог)», «препарат сравнения», «взаимозаменяемые лекарственные препараты». В ноябре 2014 г. законопроект был принят Госдумой во втором чтении, в декабре подписан Президентом РФ. Предполагается, что большинство норм закона вступят в силу с 2016 г. [16, 17].
Биосимиляры человеческого инсулина и его аналогов: подтверждение соответствия
В настоящее время проблемы создания и оценки эффективности биосимиляров особенно актуальны для аналогов человеческого инсулина.
С начала 2000-х гг. целый ряд компаний начал производство неоригинальных препаратов рекомбинантного человеческого инсулина в странах, где регулирующие правовые нормы в отношении биопрепаратов не были развиты или отсутствовали. Так, в Польше был выведен на рынок Генсулин, в Индии – Инсуген, Восулин, Биосулин N, Биосулин R и Биосулин 30/70 [2].
В России также используются препараты рекомбинантного инсулина человека различных производителей. Сравнительный анализ их фармакокинетических характеристик показал, что разные препараты инсулина с одинаковым международным непатентованным наименованием имеют колоссальные различия по времени начала действия, пику и продолжительности действия, а также составу дополнительных ингредиентов [18], что, несомненно, влияет на эффективность инсулинотерапии.
Именно поэтому для биосимиляров инсулина EMA рекомендует проведение следующего минимума клинических исследований [19]:
В настоящее время биосимиляры аналогов инсулина, в том числе инсулина гларгина, получили доступ на рынок в таких странах, как Китай, Индия, Пакистан, Перу, Таиланд, Мексика и Кения [2, 6]. В большинстве из них версии инсулина зарегистрированы без соблюдения требований к демонстрации идентичности оригинальному препарату Лантус (компания «Санофи») [6].
Так, в Китае эффективность Базалина (препарата, позиционируемого как «отечественный» гларгин) и его биоэквивалентность Лантусу были установлены только на основании результатов эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев. В другом исследовании биоэквивалентность воспроизведенного в Китае препарата и оригинального гларгина была установлена на основании показателей тощаковой и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа при применении инсулина в комбинации с пероральными сахароснижащими препаратами. В 2006 г. производство Базалина начато китайско-корейской корпорацией. В 2009 г. в Колумбии заявка местного производителя на регистрацию Базалина была отклонена в связи с отсутствием иммуногенетических исследований [2].
Гларитус, один из первых биосимиляров гларгина, был зарегистрирован в Индии (компания «Вокхард») в 2009 г. [20]. В настоящее время его иммуногенность и безопасность по сравнению с Лантусом еще оцениваются в рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием пациентов с СД 1 типа (NCT01352663). Завершение работы планируется не раньше января 2016 г. [21]. Для демонстрации биоэквивалентности Гларитуса Лантусу проводилось сравнительное исследование фазы I с использованием клэмп-методов (NCT01357603). Исследование завершено в августе 2012 г., однако его результаты пока не опубликованы [22].
Еще одна неоригинальная версия гларгина, которая производится в Индии с 2009 г. компанией «Биокон», – препарат Базалог. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием 215 пациентов с СД 1 типа было показано, что применение Базалога и Лантуса позволяет достичь сравнимого гликемического контроля. Такое заключение сделано на основании уровня HbA1c, частоты эпизодов гипогликемии, тощаковой и постпрандиальной гликемии. Однако в протоколе исследования не предусматривалось проведения эугликемического клэмпа [23].
Из аналогов инсулина длительного действия потенциальным образцом для создания биосимиляров являются гларгин и детемир. Однако данные о разработке версий последнего пока отсутствуют. При этом имеются сведения о попытках создать версии аналогов инсулина ультракороткого действия, таких как лизпро и аспарт [6].
Вариабельность действия аналогов инсулина и биосимиляров
Известно, что метаболические эффекты, индуцированные одной и той же дозой инсулина, существенно различаются у разных людей (межиндивидуальная вариабельность действия) и даже у одного человека (интраиндивидуальная вариабельность действия). Данные различия могут быть связаны с особенностями скорости абсорбции и метаболизма инсулина (фармакокинетический аспект вариабельности), а также действия инсулина на чувствительные клетки (фармакодинамический аспект). Для оценки фармакокинетической вариабельности определяют концентрацию инсулина в плазме крови, для оценки фармакодинамической вариабельности применяют клэмп-методы.
Высокая вариабельность кинетики и действия инсулина затрудняет подбор дозы и повышает риск развития гипогликемий [24]. Именно поэтому EMA требует при сравнении биосимиляра с оригинальным инсулином приводить результаты эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, в том числе временной профиль введения раствора глюкозы [19].
В исследованиях с использованием клэмп-методов у гларгина по сравнению с НПХ-инсулинами было показано более раннее начало и более равномерный профиль действия c достижением стабильного плато [25]. У больных СД 1 типа межиндивидуальная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность гларгина в дозе 0,3 ЕД/кг была достоверно ниже таковой НПХ-инсулина (р low blood glucose index – LBGI ), у пациентов с СД 2 типа, получавших гларгин (n = 27) и НПХ-инсулин (n = 22), продемонстрировал значительное снижение LBGI на фоне применения гларгина по сравнению с НПХ-инсулином (p = 0,04) (рисунок) [29].
Таким образом, снижение вариабельности гликемии, достигаемое за счет снижения вариабельности действия препарата, – одно из главных преимуществ гларгина перед пролонгированными человеческими инсулинами. Это служит основанием для перевода на гларгин тех пациентов, у которых отмечаются резкие колебания гликемии.
Однако можно ли утверждать, что описанный эффект будет выражен в той же степени у биосимиляров гларгина?
Феномен вариабельности действия разных препаратов одного и того же инсулина обусловлен рядом факторов. Первый – особенности производства и хранения инсулина.
Производство инсулина – сложный многостадийный процесс, включающий [6, 18]:
1) подготовку отрезка ДНК, кодирующей молекулу инсулина (вектора);
3) трансфекцию, то есть перенос векторной ДНК в генетический аппарат «хозяина»;
4) отбор клеток и выделение клеточной линии, содержащих рекомбинантную ДНК;
5) культивирование клеток в питательной среде, в которой нарабатываются продукты их жизнедеятельности, в том числе белок, закодированный векторной ДНК;
6) извлечение и очистку продукта от С-пептида (при использовании E. coli );
8) очистку и концентрацию с использованием кристаллизации и хроматографии, лиофилизацию, изготовление лекарственной формы.
Известно, что другие различия в используемых материалах и методах биосинтеза и хранения продукта (условия культивации, состав питательной среды, дизайн оборудования) также вносят вклад в вариабельность свойств конечного продукта [6].
Еще одна важная задача – сохранить неизменность препарата. Данные кристаллографии свидетельствуют, что позиция А21 в молекуле инсулина аргинин-B31-аргинин-B32 вовлекается в несколько межгексамерных контактов. Замена аспарагина в позиции А21 на глицин (глицин A21) привела к уменьшению количества межгексамерных связей, то есть меньшей кристаллизации, что обеспечило стабильность при длительном хранении [1].
Проводилось сравнение уровня белков с высокой молекулярной массой ( high molecular weight proteins – HMWP ) до и после хранения при температуре +25 °C в оригинальном и неоригинальных препаратах гларгина. Оказалось, что уровень HMWP исходно находился в пределах допустимых значений во всех образцах, через 28 дней хранения он значительно превышал норму в образцах Гларитуса и Базалина, оставаясь практически неизменным в образце Лантуса [6].
Второй фактор вариабельности действия – техника инъекции инсулина. Биосимиляры аналогов инсулина, как правило, поставляются на рынок с собственными устройствами для введения (инъекторами, или шприц-ручками). Согласно руководству EMA устройства для введения инсулина также подлежат жесткому контролю качества [30].
Не так давно проведены испытания инъекторов Pen Royale и DispoPen, предназначенных для введения Гларитуса, инъектора GanLee Pen для Базалина, инъекторов ClikSTAR и SoloSTAR для Лантуса. Показано, что неоригинальные устройства имеют более высокий коэффициент вариации при введении определенных доз инсулина. Сила, необходимая для инъекции инсулина, оказалась выше у инъекторов, предназначенных для введения биосимиляров [31].
Иммуногенная и митогенная активность аналогов инсулина и биосимиляров
Инсулин, как и любой биопрепарат, может вызывать реакцию иммунной системы. Среди возможных причин выделяют измененную структуру белка действующего вещества и наличие примесей (например, фрагментов клеток-продуцентов или продуктов реакции с вспомогательными веществами). Иммунная реакция может проявляться по-разному – от выработки антител, не снижающих эффективность терапии, до полной нейтрализации и инактивации инсулина антителами.
Есть предположение, что основная причина выработки антител на рекомбинантный человеческий инсулин – его способность к агрегации в мультимеры. Возможной причиной агрегации считается взаимодействие инсулина с покрытиями, встречающимися в процессе производства, хранения и введения. Агрегаты усиливают иммуногенность экзогенного инсулина, изменяя толерантность В-лимфоцитов, так как представляют повторяющиеся эпитопы, «напоминающие» бактериальные антигены и вызывающие образование специфических антител [6, 32].
ΕΜΑ предписывает тщательно изучать иммуногенность биопрепаратов [13]. При этом первичной конечной точкой является формирование антител к биопрепарату. В настоящее время иммуногенные свойства большинства биосимиляров изучены недостаточно.
Как и человеческий инсулин, гларгин оказывает метаболический и рост-стимулирующий (митогенный) эффекты в клетках-мишенях. Митогенный эффект реализуется главным образом через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Известно, что в условиях in vitro способность гларгина вызывать активацию (аутофосфорилирование) рецептора ИФР-1 в пять – восемь раз выше, чем у нативного инсулина. Однако в условиях in vivo избыточной стимуляции рецептора ИФР-1 не происходит. Дело в том, что в организме гларгин трансформируется с образованием двух основных метаболитов – M1 и M2, а также промежуточного продукта IM. Сначала с карбоксильного конца В-цепи удаляется остаток аспарагина (образуется промежуточный метаболит IM), далее – еще один аспарагиновый остаток с того же конца, при этом В-цепь становится идентичной таковой в молекуле инсулина человека (метаболит М1). Биотрансформация начинается уже в месте инъекции и значительно ускоряется в плазме [24]. В итоге основным метаболитом гларгина является M1: он быстро попадает в кровоток и его концентрация в течение 24 часов преобладает над концентрацией интактного гларгина и всех других метаболитов [33, 34]. Отщепление дополнительных аргининовых остатков в процессе биотрансформации нивелирует повышенную способность гларгина к стимуляции рецептора ИФР-1 [33, 35].
Последние эксперименты на двух линиях клеток рака молочной железы человека (MCF-7), в различной степени экспрессирующих рецептор ИФР-1 и инсулиновый рецептор, показали, что пролиферативный эффект гларгина не отличается от эффекта человеческого инсулина и других инсулиновых аналогов. Митогенные свойства, связанные с активацией сигнального пути ИРФ-1, не сопровождались усилением пролиферативного ответа из-за быстрого превращения гларгина в метаболиты М1 и М2 [36]. Анализ результатов экспериментальных исследований, посвященных митогенным свойствам инсулиновых аналогов, продемонстрировал, что пролиферативный и онкогенный потенциал гларгина не отличается от потенциала инсулина человека [37].
Данные последних клинических исследований свидетельствуют о сходном риске развития онкологических заболеваний при лечении гларгином и другими инсулинами. Метаанализ 29 рандомизированных клинических исследований фаз II–IV, включавших в общей сложности 10 880 больных СД 1 и 2 типа, из которых 5657 получали гларгин, показал, что терапия данным аналогом не ассоциирована с увеличением частоты злокачественных новообразований [39]. Исследование ORIGIN, наиболее масштабное по количеству участников (12 537 человек) и длительности наблюдения (6,2 года), также не выявило каких-либо изменений в частоте развития рака и смертей от онкологических заболеваний у лиц с дисгликемией, получавших гларгин (по сравнению со стандартным лечением) [40]. Онкогенный потенциал биосимиляров гларгина еще необходимо изучать.
Анализ приведенных данных свидетельствует о возможности существенных различий фармакокинетических и фармакодинамических свойств пролонгированных аналогов инсулина и их биосимиляров. Биосимиляр аналога инсулина может безопасно заменить оригинальный препарат только в том случае, если он имеет сопоставимую вариабельность действия, а его онкогенные и иммуногенные свойства изучены в клинических исследованиях.
Между тем в системах здравоохранения ряда стран, включая Россию, практикуется автоматическая замена оригинальных препаратов инсулина на биосимиляры, априори считающиеся эквивалентами. Подобная практика, по выражению L. Heinemann, напоминает огромный эксперимент, в котором участники не давали согласия на участие и не были информированы о возможных последствиях [8].
Гларгин – первый и наиболее изученный длительно действующий аналог инсулина, способный удовлетворять потребность в базальном инсулине на протяжении 24 часов. Эффективность и безопасность оригинального препарата гларгина (Лантуса) доказана многочисленными клиническими исследованиями. Однако вариабельность эффекта, иммуногенные и митогенные свойства биосимиляров гларгина изучены недостаточно.
В настоящее время очевидна необходимость введения специального регулирования обращения биосимиляров в Российской Федерации, установления комплексных требований к определению их эффективности и безопасности по каждому показанию, осуществления специальных мер по фармаконадзору, особенно в отношении отслеживания иммуногенности в долгосрочном периоде, формирования базы данных по безопасности уже обращающихся и вновь регистрируемых препаратов. Такой подход, зафиксированный в позиции экспертов Российской ассоциации эндокринологов [14], может служить основой для принятия решения о возможности применения и взаимозаменяемости тех или иных биосимиляров аналогов инсулина.