аланин аминокислота для чего женщинам
Для чего нужен бета-аланин? Как его принимать и на что обращать внимание?
Бета-аланин – это аминокислота, которая синтезируется в печени и вместе с гистидином (еще одной аминокислотой) участвует в образовании карнозина – вещества, играющего важную роль в обеспечении работоспособности мышц. Помимо собственного синтеза организм способен усваивать бета-аланин из пищи (мяса и птицы), а также из спортивного питания.
Карнозин увеличивает мышечную выносливость, снижает утомляемость, а также уменьшает болевые ощущения после занятий. По этой причине аминокислота бета-аланин – достаточно популярная биологически активная добавка у атлетов, занимающихся силовыми и скоростными видами спорта.
Польза для организма
Фактически бета-аланин выступает лимитирующей аминокислотой в синтезе карнозина, а это означает, что его присутствие в кровотоке напрямую связано с уровнем карнозина в мышцах.
Среди положительных моментов дополнительного приема бета-аланина выделяют:
Как действует на организм
Исследования подтверждают способность карнозина влиять на некоторые механизмы, связанные со здоровьем, включая антиоксидантные свойства, замедление старения, повышение иммунитета и действия нейротрансмиттеров (химических веществ, осуществляющих передачу импульсов в нервных клетках).
По этой причине бета-аланин, как аминокислота, определяющая синтез карнозина в организме, выступает важным компонентом, обеспечивающим целостность структуры и функций белков в теле человека.
Антиоксидантные свойства бета-аланина выражаются в способности снижать окисление липидов (жиров и жироподобных веществ) и уменьшать накопление свободных радикалов, особенно у мужчин и женщин, занимающихся аэробными видами спорта. Таким образом, снижается закисление в мышцах, что особенно критично в беге, велоспорте, лыжах, плавании.
Симптомы дефицита
Обычно симптомы дефицита бета-аланина относительно незаметны и проявляются только при общем дефиците белка в организме.
Среди возможных симптомов выделяют:
Как выбрать бета-аланин
Спортивное питание должно быть качественным, тогда оно поможет в достижении результатов, поэтому при выборе пищевой добавки обращайте внимание на то, чтобы продукт был сертифицирован.
Выбирайте из брендов, которые вкладывают время и ресурсы в научные исследования с опубликованными результатами. Если вы соревнующийся спортсмен, также обращайте внимание на чистоту продукта – в его состав не должны входить примеси и чужеродные вещества.
Издание Barband выделяет следующие добавки с бета-аланином:
Инструкция по применению и противопоказания
Многие тренеры рекомендуют принимать бета-аланин вместе с креатином, поскольку их взаимный эффект усиливается.
Не рекомендуется беременным и кормящим женщинам. Также обязательно проконсультируйтесь с врачом, если принимаете препараты для сердца и сосудов.
Побочные эффекты
При приеме умеренных доз в рекомендуемых временных диапазонах бета-аланин не должен вызывать побочных эффектов. Единственное проявление, которое часто отмечают спортсмены – это местное покалывание в области рук и лица (парестезия). Но обычно оно быстро проходит само. Если вас это беспокоит, то вы можете просто разделить суточную дозу на части и принимать по чуть-чуть.
Чем полезен бета-аланин при климаксе?
Чем полезен бета-аланин при климаксе?
Бета-аланин можно смело отнести к «лучшим друзьям» женщины во время климакса. Например, по результатам слепого исследования (когда пациентки не знали, получают они активное вещество или плацебо) у 70 % женщин, принимавших бета-аланин, снижалась частота и выраженность приливов.
Но до сих пор у многих бета-аланин вызывает недоверие из-за своего названия. Женщины, которые тяжело переносят гормональную перестройку, не хотят нагружать организм «дополнительной химией». Так что же собой представляет бета-аланин и зачем он нужен при климаксе?
Что такое бета-аланин?
Бета-аланин – это одна из разновидностей аланина, естественной для человека незаменимой аминокислоты. У бета-аланина своя собственная роль в организме, которая отличается от других видов аланина.
Бета-аланин участвует в работе мозга и регулировке различных процессов, например, в терморегуляции, а также используется как «сырье» для синтеза многих активных соединений небелковой природы, в частности, антиоксидантов.
Как видим, бета-аланин – совершенно безопасен, потому что организм обычно сам его вырабатывает. Это вещество легко усваивается и начинает использоваться вскоре после приема, так как не нуждается ни в активации, ни в дополнительных превращениях.
В чем польза бета-аланина при климаксе?
Бета-аланин эффективно влияет на несколько самых тяжелых проявлений климакса.
Бета-аланин из-за его роли в организме может воздействовать на приливы жара с разных сторон.
Ощущение жара и повышенной температуры возникает из-за быстрого расширения сосудов. А бета-аланин тормозит выброс веществ, которые отвечают за расширение сосудов – гистамина и брадикинина. Это так называемый «быстрый эффект», который проявляется уже через 20-30 минут после приема бета-аланина. Именно поэтому бета-аланин имеет смысл принимать непосредственно перед событиями, которые могут спровоцировать приступ жара: важная встреча или разговор, интенсивные занятия спортом или физическая нагрузка, и даже семейное застолье, которое предполагает алкогольные напитки, десерты с шоколадом и т.д.
Также бета-аланин связывается с рецепторами в терморегуляторной зоне гипоталамуса, стабилизируя ее границы. Это позволяет мозгу правильно распознавать сигналы от организма и окружающей среды и адекватно реагировать на них.
Таким образом, бета-аланин при климаксе помогает бороться с приливами и предупреждает их появление.
Бета-аланин участвует в снабжении мозга энергией, что очень важно для его полноценной работы и предотвращения возрастных изменений. Кроме того, бета-аланин действует подобно глицину, так как связывается с глициновыми рецепторами головного мозга. В результате этого повышается способность к концентрации, улучшается внимание и процессы запоминания.
Это свойство бета-аланина особенно важно для женщин, которые длительное время применяли гормональные препараты, так как длительный прием синтетических эстрогенов ухудшает когнитивные способности. Если курс гормонов при климаксе длится более трех лет, начните принимать бета-аланин, чтобы избежать нежелательных последствий.
На первый взгляд, не очень понятно, в чем польза от накопления этих веществ. Но дело в том, что они помогают организму легче адаптироваться к происходящим переменам, сглаживают некоторые проявления гормональной перестройки и уменьшают физиологический стресс от колебания уровня гормонов.
Пантотеновая кислота обеспечивает энергией центральную нервную систему, что помогает сохранять эмоциональную стабильность, избежать перепадов настроения и приступов тревожности, уныния, тоски. Но во время климакса расход пантотеновой кислоты резко возрастает, поэтому так важно поддерживать ее высокий уровень.
Карнозин улучшает работоспособность мышц и уменьшает утомляемость. Кроме того, карнозин останавливает рост амилоидных нитей, которые являются одной из причин возрастных изменений в мозгу. Основой для синтеза карнозина является именно бета-аланин. Дефицит бета-аланина влечет собой острую нехватку карнозина.
Как получить бета-аланин в нужном количестве?
Самое удивительное, что именно бета-аланин, столь необходимый человеческому организму, не содержится в продуктах питания. Он синтезируется в самом организме из других соединений. Но с возрастом обмен веществ замедляется. Прямым следствием этого является уменьшение «темпов производства» бета-аланина. В результате его не хватает для выполнения всех задач. По мнению многих ученых, именно дефицит бета-аланина является одной из ведущих причин сбоев терморегуляции во время климакса.
Но есть выход: принимать бета-аланин в качестве добавки – или самостоятельно, или в комплексе с другими веществами, которые помогают справиться с проявлениями климакса. Например, Менсе содержит как бета-аланин, так и фитоэстрогены, а также витамины, расход которых возрастает во время менопаузы, в том числе и упомянутую выше пантотеновую кислоту.
Источники:
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия β-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция // Гинекология. – 2013. – № 2(78). – С 28.
2. Торшин И. Ю., Громова О. А., Лиманова О. А. Быстрый эффект клималанина (β-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами // Гинекология. – 2012. – № 2. – С. 25–29.
3. Ших Е. В., Гребенщикова Л. Ю. Рациональная дотация микронутриентов, как способ повышения качества жизни у пациенток с климактерическим синдромом // Медицинский совет. – 2017. – № 13. – С. 104–109.
НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКЛАМОЙ. МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН ПРИ УЧАСТИИ ЭКСПЕРТОВ.
Аланин
Аланин – аминокислота используемая в качестве «стройматериала» для карнозина, который, согласно исследованиям, может повышать выносливость и предотвращать быстрое старение.
Запасы аминокислоты организм пополняет преимущественно из домашней птицы, говядины, свинины и рыбы. Но пища не единственный источник этого вещества, так как организм способен самостоятельно его синтезировать. Аптечный аналог аланина, как правило, считается безопасным для людей. Едва ли не единственный побочный эффект – покалывание кожи после приема больших доз препарата.
Аланин и карнозин
В составе белка аланин впервые обнаружил в 1888 году австрийский ученый Т. Вейл, при изучении продуктов гидролиза фиброина шелка.
В человеческом организме аланин синтезируется в мышечных тканях из молочной кислоты, которая считается наиболее важным веществом для метаболизма аминокислот. Аланин легко превращается в печени в глюкозу и наоборот. Этот процесс носит название глюкозоаланинового цикла и является одним из основных путей глюконеогенеза в печени. В результате он становится важным компонентом в процессе производства глюкозы и регулирования уровня сахаров в крови. Благодаря этому аланин часто используют как средство для предотвращения гипогликемии и стимулирования быстрого высвобождения глюкозы в кровоток. Аланин способен превращаться в глюкозу, но, если возникнет необходимость, возможна и реакция реверса.
Аланин известен также как структурный компонент карнозина, основные запасы которого концентрируются преимущественно в скелетных мышцах, частично – в клетках головного мозга и сердца. По своей структуре карнозин представляет собой дипептид – две аминокислоты (аланин и гистидин) связанные между собой. В разной концентрации он присутствует практически во всех клетках организма.
Одна из функций карнозина – поддержание кислотно-щелочного равновесия в организме. Но, помимо этого, он обладает нейропротекторными (важны для лечения аутизма), антивозрастными, антиоксидантными свойствами. Защищает от свободных радикалов и кислот, а также предотвращает избыточное накопление ионов металлов, которые могут повредить клетки. Также карнозин может повышать чувствительность мышц к кальцию и усиливать их устойчивость к тяжелым физическим нагрузкам. Кроме того, дипептид способен избавлять от раздражительности и нервозности, ослаблять головные боли.
С возрастом уровень вещества в организме уменьшается, причем у вегетарианцев этот процесс протекает более быстро. Дефицит карнозина легко устраняется богатым на белковую пищу рационом.
Роль в организме
В организме человека представлены две формы аланина. Альфа-аланин – это структурная составляющая протеинов, в то время как вещество бета-формы является частью пантотеновой кислоты и других биологических соединений.
Помимо этого, аланин является важной составной питательного рациона пожилых людей, так как позволяет им оставаться более активными, придает сил. Но и на этом послужной список аланина не заканчивается.
Иммунитет и почки
Другие важные задачи этой аминокислоты – поддержка иммунной системы и профилактика образования камней в почках, обеспечивает нейтрализацию нерастворимых соединений.
Предстательная железа
Исследования показали, что секреторная жидкость простаты содержит высокую концентрацию аланина, предотвращая развитие гиперплазии предстательной железы (симптомы: сильная боль и затрудненное мочеиспускание). Эта неприятность, как правило, возникает на фоне дефицита аминокислоты. Кроме этого, аланин уменьшает отеки предстательной железы, и даже является частью терапии при лечении рака простаты.
Влияние на женский организм
Предварительные исследования показали, что эта аминокислота является действенным средством для предотвращения приливов у женщин в период менопаузы. Однако данное свойство аланина требует дополнительных исследований.
Повышение работоспособности
Некоторые исследования показывают, что прием аланина повышает работоспособность и физическую выносливость организма, особенно во время активных силовых тренировок. Свойства этой аминокислоты помогают также «отсрочить» мышечную усталость у пожилых людей.
Спорт
С повышением концентрации карнозина в организме повышается и физическая выносливость мышц во время тренировок.
Но каким образом это вещество влияет на уровень стойкости? Оказывается, карнозин способен «притуплять» побочный эффекты от интенсивных физических нагрузок и поддерживать хорошее самочувствие. Благодаря аланину повышается толерантность организма к силовому напряжению. Это позволяет тренироваться дольше и выполнять более сложные упражнения, в частности с отягощением. Также есть свидетельства, что эта аминокислота способна повысить и аэробную выносливость, что помогает велосипедистам и бегунам улучшать свои показатели.
Аланин для мышц
Аланин является важным компонентом в процессе биосинтеза белка. Мышечный протеин примерно на 6 процентов состоит из аланина и именно в мышцах синтезируется почти 30 процентов от общего количества аминокислоты, содержащейся в организме.
С другой стороны, микс из аланина, креатина, аргинина, кетоизокапроата и лейцина может значительно увеличить объемы сухой мышечной массы у мужчин, которая также повышается пропорционально росту концентрации карнозина. Считается, что употребление 3,2-6,4 г аланина в день поможет быстрее нарастить сильную мускулатуру.
Для лечения некоторых болезней
Протеиногенная аминокислота аланин успешно используется для лечения некоторых заболеваний, в частности в ортомолекулярной медицине. Она способствует регуляции уровня сахара в крови, а также используется как профилактическое средство против рака простаты. Несколько исследований подтвердили, что аланин стимулирует иммунную систему, предотвращает воспаления, помогает сбалансировать и стабилизировать работу других систем, следовательно, может быть полезен в лечении вирусных заболеваний (в том числе герпеса) и иммунных нарушений (СПИД).
Также ученые подтвердили влияние аланина на способность поджелудочной железы вырабатывать инсулин. В результате аминокислоту внесли в перечень препаратов предотвращающих развитие вторичных состояний, вызванных диабетом, что позволяет улучшить качество жизни больных.
В другом исследовании показано, что аланин в сочетании с физическими упражнениями благотворно влияет на сердечно-сосудистую систему, защищает от ряда кардиологических болезней. В исследовании принимали участие свыше 400 людей. По завершении, в группе, которая ежедневно потребляла аланин, отмечали снижение липидов в кровотоке. Это открытие позволило «наделить» аланин еще одним положительным свойством – способностью снижать холестерин и предотвращать атеросклероз.
Для красоты
При сбалансированном содержании аланина поддерживается здоровое состояние волос, ногтей и кожи, так как от эта аминокислота принимает участие в функционировании практически всех органов и систем. А борющиеся с лишним весом должны знать, что это вещество, благодаря своей способности превращаться в глюкозу, способно притуплять чувство голода.
Суточная норма
Для улучшения физической работоспособности рекомендуют принимать от 3 до 4 г аланина ежедневно, стандартная суточная доза составляет 2,5-3 г вещества в сутки.
Кому больше
Как правило, спортсмены, желающие нарастить мышечную массу, употребляют значительно больше аланина. Их рацион обычно состоит из белковых продуктов, протеиновых смесей-добавок, а также из пищи с высокой концентрацией этой и других аминокислот.
Также более высокие дозы аланина необходимы людям с ослабленным иммунитетом, мочекаменной болезнью, нарушениями мозговой деятельности, диабетикам, в период депрессий и апатий, а также при возрастных изменениях, снижении либидо.
Признаки дефицита
Плохое питание, недостаточное потребление белковой пищи, а также стрессы и неблагоприятная экологическая ситуация могут привести к дефициту аланина. При недостаточности аланина развивается сонливость, недомогание, атрофия мышц, гипогликемии, нервозность, а также снижение либидо, потеря аппетита и частые вирусные болезни.
Передозировки
Частый прием высоких доз аланина может вызвать некоторые побочные эффекты. Среди наиболее распространенных – гиперемия, покраснение, легкое жжение или покалывание кожи (парестезия). Но это примечание касается только аптечного аналога аминокислоты. Вещество, полученное из продуктов питания, обычно не вызывает никаких неприятных ощущений. Побочных действий можно избежать, уменьшив суточную дозировку вещества. Аланин, как правило, считается безопасным препаратом. Однако людям с пищевыми аллергиями пополнять запасы аминокислоты надо с осторожностью.
Кроме того, о перенасыщении аланином организм сообщит синдромом хронической усталости, депрессиями, нарушениями сна, болями в мышцах и суставах, ухудшением памяти и внимательности.
Пищевые источники
Мясо является основным источником аланина.
Наиболее низкая концентрация вещества – в домашней птице, больше всего – в блюдах из говядины. Также обеспечить суточной нормой аминокислоты могут рыба, дрожжи, куропатки, конина, баранина, индейка. Неплохие источники этого питательного вещества – разные сорта сыров, яйца, кальмары. Вегетарианцы могут пополнять запасы из растительной белковой пищи. Например, из грибов, семян подсолнечника, сои или петрушки.
Аланин обладает повышенными гидрофильными свойствами, аминокислота при контакте с водой очень быстро высвобождается из продуктов. Поэтому длительное вымачивание или варка в большом количестве воды способствуют выходу аланина из продуктов.
| Название продукта (100 г) | Содержание аланина (г) |
|---|---|
| Говядина | 3,9 |
| Рыба | 2,6 |
| Дрожжи | 2,3 |
| Куропатка, цыпленок | 2,2 |
| Сушеные белые грибы | 1,9 |
| Семена подсолнечника | 1,8 |
| Соя | 1,7 |
| Петрушка | 1,5 |
Взаимодействие с другими веществами
Аланин хорошо сочетается с креатином, но не сочетается с таурином (могут конкурировать за поглощение). Взаимодействуя с другими биоактивными соединениями, участвует в синтезе карнозина, анзерина, коэнзима А, фенилаланина, пантотеновой и пировиноградной кислот.
Интересные факты
Карнозин, активный метаболит аланина, в наивысшей концентрации содержится в скелетных мышцах животных.
Но даже у представителей одного вида, его запасы могут значительно отличатся. Так, у глубоководных рыб концентрация карнозина значительно выше, чем у других видов, вероятно, обусловлено низким содержанием кислорода в глубоководье. А вот среди млекопитающих наивысшие концентрации карнозина обнаружены в скелетных мышцах лошадей, гончих собак и китов. Домашние животные содержат более низкую концентрацию карнозина, нежели их дикие сородичи.
Аланин играет существенную роль в метаболических процессах, а также в регулировании уровня сахара в кровотоке. Эта аминокислота может быть профилактическим средство развития рака поджелудочной и предстательной желез, является важной частью спортивного питания, повышает физическую выносливость и позволяет нарастить мышечную массу. Продолжаются исследования свойств аланина, возможно мы еще узнаем много интересного об этом веществе.
Больше свежей и актуальной информации о здоровье на нашем канале в Telegram. Подписывайтесь: https://t.me/foodandhealthru
«Быстрый эффект» клималанина (бета-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами
Опубликовано:
Гинекология, том 14, №2
Rapid effect of beta-alanine in the therapy of hot flashes: a comparative biophysical modeling of interactions beta-alanine, taurine and glycine with the glycine receptors
Введение
Cпецифические вегетативно-сосудистые пароксизмы – так называемые приливы – быстро развивающийся вазомоторный симптомокомплекс в перименопаузе. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и у многих пациенток подъемом артериального давления.
Препараты для «быстрого» купирования возникающих пароксизом практически неизвестны. Наиболее часто в терапии приливов используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Эффекты синтетических эстрогенов развиваются постепенно, в течение недель и месяцев [1, 2]. Кроме того, пероральная ЗГТ может приводить к головной боли и повышает риск рака молочной железы, яичников, матки, венозной тромбоэмболии [3–6], что простимулировало проведение многочисленных исследований альтернативных видов терапии приливов [7].
Накапливающиеся клинические данные позволяют утверждать, что бета-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Молекулярно-физиологический механизм развития столь «быстрого» эффекта бетааланина не вполне ясен. Фармакологическое действие бета-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода [8] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегуляторном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [9], гистаминовые [10], альфа-адренергические [11], допаминовые [12], простагландиновые [13, 14], глутаматные, холинергические [15] и глициновые рецепторы [16].
В настоящей работе рассматриваются молекулярно-биофизические механизмы глициновых рецепторов. Интерес к глициновым рецепторам обусловлен тем, что среди вышеперечисленных рецепторов взаимодействие бета-аланина было достоверно доказано только для глициновых рецепторов [8]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симптоматики приливов (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы терапевтического воздействия бетааланина при приливах.
Заметим, что «медленные» эффекты бета-аланина (днинедели), обусловленные воздействием на энергетический метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты бета-аланина (минуты), обусловленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов [16–19].
Прием бета-аланина постепенно увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [20]. В конечном итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
Взаимодействие бета-аланина с глициновыми рецепторами является одним из наиболее вероятных объяснений «быстрого» эффекта клималанина. Активированные глициновые рецепторы (глицинуправляемые хлоридные каналы) опосредуют процессы торможения в стволе головного мозга и в спинном мозге. Связываясь с рецептором, нейротрансмиттер глицин и бета-аланин открывают канал рецептора, который пропускает внутрь постсинаптических нейронов ионы хлора. Активация глициновых рецепторов оказывает нормализующее (в случае повышенного нервного возбуждения) действие[21]. В частности, глициновые рецепторы воздействуют на терморегуляторное ядро гипоталамуса [22], активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Как известно, у женщин с приливами имеет место сужение границ терморегуляторной зоны [23, 24].
В настоящей работе было проведено сравнительное биофизическое моделирование взаимодействия бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. На основе полученных моделей глициновых рецепторов оценивалось сродство (энергия связывания) глицина, бета-аланина и таурина с рецепторами.
Материалы и методы
Модели пространственной структуры глициновых рецепторов человека были приготовлены по методике, описанной в работе [25]. Затем были исследованы возможности размещения молекул лигандов в связывающих карманах рецепторов. Для этого проводилась минимизация энергии при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора [26]; для анализа данных расчетов использовался метод молекулярных энергетических профилей [25], позволяющий анализировать энергетический вклад (dGост) каждого аминокислотного остатка белка.
Результаты и обсуждение
В ходе настоящего исследования были получены различные пространственные структуры глицинового рецептора и рассчитаны значения энергий связывания (отражающих степень сродства к рецептору) рецепторов с глицином, бета-аланином, таурином. Полученные данные были сравнены с имеющимися литературными данными по структурефункции глициновых рецепторов.
Модель пространственной структуры глицинового рецептора
Рецептор глицина является трансмембранным белком, состоящим из пяти белковых субъединиц (рис. 2), образующих центральный канал для селективного проведения ионов хлора [27, 28]. Каждая субъединица состоит из трансмембранного домена (который, собственно, и образует хлоридный канал) и лигандсвязывающего домена (опосредует взаимодействия рецептора с агонистами: глицином, бета-аланином, таурином). К настоящему времени известны 5 типов субъединиц глициновых рецепторов – 4 субъединицы типа альфа (α1, α2, α3, α4) и одна β-субъединица, так что молекула глицинового рецептора может быть образована различными комбинациями этих 5 типов субъединиц.
Рис. 2. Пространственная структура глициновых рецепторов.
Показан ион хлорида в центре канала (зеленая сфера) и участки (участки) связывания молекул глицина (сферические модели): а – Вид сбоку; б – Вид сверху (снаружи нейрона, т.е. со стороны синапса). Штрихпунктирными линиями показано расположение контактов между пятью субъединицами рецептора.
Расчет энергий связывания бета-аланина с глициновыми рецепторами
Отметим, что вследствие существования пяти взаимозаменяемых субъединиц (α1, α2, α3, α4 и β), может существовать множество (тысячи) разновидностей глициновых каналов, различающихся как по количественному набору субъединиц (например, 3α1 и 2β и т.д.), так и по порядку включения субъединиц в состав канала (например, α1α2α3α4β, α1α1α2α3β, α1α2α1ββ и десятки других) [28]. Состав субъединиц весьма важен, так как участки связывания глицина и других агонистов расположены в контактах между субъединицами [29], что делает необходимым оценку энергий связывания для разных сочетаний субъединиц (α1α1, α1α2, α2α2 и др.). Так как субъединицы α1 и α2 обнаруживаются наиболее часто [30], в настоящей работе расчет энергий связывания агонистов с глициновыми рецепторами проводился для трех сочетаний субъединиц – α1α1, α1α2 и α2α2 (рис. 3).
Рис. 3. Энергии связывания глицина, бета-аланина и таурина с различными типами контактов субъединиц рецепторов.
ΔΔG (ккал/моль), энергия связывания лиганда, отражающая сродство лиганда к рецептору: чем более отрицательно значение ΔΔG, тем выше сродство.
Молекулярные детерминанты ионной селективности глициновых рецепторов
Аминокислоты-агонисты глициновых рецепторов образуют следующий порядок по степени активации каналов глициновых рецепторов: глицин>бета-аланин>таурин>ГАМК [31–33]. Следует отметить, что определяемая в биохимических экспериментах «степень активации каналов» не отражает «сродства» (т.е. степени связывания) агониста к каналам. Большая энергия связывания (большее сродство) агониста к каналам, даже при более низкой активации, обеспечивает более пролонгированное воздействие агониста на рецептор. Это имеет прямое отношение к результату, полученному в настоящей работе: рассчитанная энергия связывания бета-аланина с глициновым рецептором выше, чем энергия связывания самого глицина с рецептором (или, по крайней мере, сравнима с энергией связывания глицина).
Поэтому клималанин может характеризоваться более продолжительным эффектом воздействия на глициновые рецепторы, чем сам глицин. Подобно глицину бета-аланин в составе клималанина активирует глициновые рецепторы и в коре больших полушарий головного мозга, что в той или иной мере может положительно влиять на когнитивные функции (память и концентрацию внимания). Это открывает еще одну очень интересную перспективу изучения препарата клималанин на когнитивные возможности, как правило, подавленные при патологическом течении периклимактерического периода. Более пролонгированное воздействие бета-аланина на глициновый рецептор при приливах соответствует более продолжительному воздействию препаратов на основе бета-аланина на процессы нормализации работы терморегуляторного ядра. Этот вывод представляется важным для понимания фармакологических эффектов препарата клималанин. Иначе говоря, клималанин может способствовать продолжительной стабилизации функционирования терморегуляторного ядра гипоталамуса. Нами была уточнена структура участка связывания глицина и бета-аланина глициновым рецептором. По данным биохимических исследований, остатки N102, G160, L200, Y202 и T204 (нумерация по последовательности a1 субъединицы) образуют участок связывания агонистов и определяют чувствительность рецептора [34]; лейцин-200 (L200), тирозин-202 (Y202) и треонин-204 (T204) играют особую роль в чувствительности рецептора к глицину [35]. В соответствии с полученными данными, аминокислоты L200, Y202 и T204 поддерживают структуру всего глицинсвязывающего участка (рис. 4). В то же время остатки фенилаланина F159 и тирозина Y161, специфически влияющие на чувствительность к агонистам, расположены в непосредственной близости с молекулами глицина и бета-аланина. Замены аминокислот F159Y и Y161F приводили к увеличению чувствительности к глицину в 12 раз, а чувствительности к бета-аланину – в 120 раз (!) [35].
Рис. 4. Пространственные структуры комплексов 1-субъединицы с глицином и бета-аланином.
Следует отметить, что полученные модели комплексов позволяют подробно рассмотреть молекулярные механизмы воздействия ионов цинка и кислотности среды (рН) на активность глициновых рецепторов. Модуляция активности глициновых рецепторов посредством связывания ионов цинка весьма важна для активности рецептора. Как известно, ионы Zn2+ концентрируются в прозрачных пресинаптических пузырьках и секретируются в синаптическую щель одновременно с секрецией соответствующего нейротрансмиттера. Цинк повышает сродство глицина к рецептору, но повышенные концентрации цинка (более 10 мкмоль/л) способствуют снижению сродства [36].
Участок связывания цинка образован аминокислотными остатками H107 и H109, расположенными в лигандсвязывающем домене рецептора (рис. 5). Связывание данными остатками цинка стабилизирует структуру агонистсвязывающего участка, образованного F159 и другими остатками, что и способствует повышению сродства рецептора к агонистам. Избыточные уровни цинка соответствуют связыванию второго иона цинка непосредственно в участке связывания агониста, что и будет приводить к снижению сродства рецептора к глицину и бета-аланину.
Рис. 5. Участки связывания лигандов глицина и бета-аланина на границе между двумя субъединицами типа 1. Показаны молекулы лигандов (сферы темно-зеленого цвета) и аминокислоты, непосредственно участвующие в связывании молекул: а – глицин; б – бета-аланин.
Отметим, что у 80–90% женщин в климактерическом периоде развивается дефицит цинка, связанный со снижением кислотности желудка, сокращением микробиоты кишечника и диетарным дефицитом (в частности, вследствие углеводного типа питания). Дефицит цинка является диетарным фактором риска развития инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, метаболического синдрома и сахарного диабета [37]. Поэтому эффективность терапии приливов бета-аланином может повышаться при нормальной обеспеченности пациентки цинком. При этом не следует превышать физиологических суточных потребностей в цинке (10–15 мг/сут). Отметим, что в климактерическом периоде дефицит цинка встречается в сотни раз чаще, чем избыточное потребление цинка.
Эффекты кислотности (рН) внеклеточной среды на активность рецепторов обусловлены взаимодействиями протонов с регуляторным цинк связывающим участком рецептора, образованным остатками гистидина H107 и H109 (рис. 6). Чувствительность рецепторов к глицину значительно уменьшается по мере понижения рН спинномозговой жидкости [38].
Рис. 6. Расположения участка связывания цинка в пространственной структуре 1-субъединицы глицинового рецептора.
С клинической точки зрения, более низкие уровни рН соответствуют метаболическому ацидозу. Нарушения углеводного обмена способствуют формированию метаболического ацидоза и чаще сопровождаются симптоматикой приливов. Так как при снижении рН сродство лигандов к глициновым рецепторам снижается, для повышения эффективности терапии бета-аланином следует также принять комплекс мер по снижению метаболического ацидоза (снижение потребления углеводов, прием пищевых продуктов, способствующих ощелачиванию крови и др.).
Заключение
Требованием времени является поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Терапия приливов препаратом клималанин характеризуется «быстрым» эффектом. Одним из наиболее вероятных механизмов «быстрого» воздействия бета-аланина на купирование приливов является активация глициновых рецепторов.
Проведенное в настоящей работе сравнительное моделирование взаимодействий клималанина и глицина с пространственной структурой глициновых рецепторов показало, что энергия связывания рецептором бета-аланина превышает энергию связывания самого глицина. Последнее соответствует пролонгированному воздействию препаратов бета-аланина на глициновые рецепторы, что позволяет предположить, что при применении препарата клималанин возможно улучшение когнитивных функций. Анализ молекулярных детерминант селективности глициновых рецепторов показал, что при планировании терапии приливов бета-аланином целесообразно оценивать наличие у пациентки дефицита цинка и метаболического ацидоза.
Следует подчеркнуть, что способ приема препарата клималанин может оказывать существенное влияние на то, какой эффект будет более выражен – «быстрый» или «медленный». Так, рассасывание таблетки под языком будет способствовать быстрому поступлению бета-аланина в относительно высоких концентрациях непосредственно в кровь со слизистой подъязычного пространства, оказывая воздействие на головной мозг (терморегуляторная зона гипоталамуса) через связывание с глициновыми рецепторами и приводя к «быстрому эффекту» воздействия на терморегуляторное ядро гипоталамуса.
Литература